Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
„Chemobrain: Wie
reagiert das Gehirn
auf Chemotherapie?“
Dr. med. Petra Hühnchen
Klinik für NeurologieCharité Universitätsmedizin Berlin
Chemotherapie & Neurotoxizität – ein
ungelöstes medizinisches Problem
• Neurol. Nebenwirkungen = zweithäufigste UAW vieler Zytostatika
• Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIN): Schmerzen, Kribbeln, Taubheit, Feinmotorikstörung, Gangstörung/Schwindel
• Sehr häufig (0.5% der Gesamtbevölkerung ~410.000 Patienten)
• Ursachen nicht verstanden, keine ursächlich/präventive Therapie
• Hoher Beeinträchtigungsgrad → häufiger Grund für
Therapieumstellungen/-abbrüche!!!
Symptome der „Chemodemenz“
• Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen
• Wortfindungsstörungen
• Merkfähigkeitsstörungen: verbales Gedächtnis, räumlich-visuelles Gedächtnis
• Plan- und Handlungsfunktionen↓
• Orientierungsschwierigkeiten
Warum es die Diagnose nicht gibt,
• Als eigenständiges Krankheitsbild weiterhin umstritten (keine Diagnose)
• Onkologische Grunderkrankung:– unterschiedlich schwere
Krankheitsverläufe – viele Komplikationen
• subjektive Wahrnehmung ≠ messbares Defizit (Ausmaß, Symptome)
• Tumorpatienten mit bereits bestehenden Gedächtnisproblemen vor Chemotherapie (altersbedingt, Narkose)
• Heterogenität klinische Studien, je nach:– Kontrollgruppe– verwendeten neuropsychologischen Tests
Evidenz klinischer Studien
• Kognitive Defizite für fast alle Zytostatika beschrieben
• Größte Evidenz aus klinischen Studien:
– CMF – Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-FU (Brustkrebs)
– BEP – Bleomycin, Etoposid, Cis-Platin (Keimzelltumore)
– Platin- und Taxan-basierte Schemata (Brustkrebs, Lungenkrebs,C)
• Rolle der Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität
• häufig reversibel; Langzeitverläufe aber bislang nicht systematisch untersucht
Diagnose/OP 0 6 Monate Jahre
Ge
dä
chtn
is
?
Wissenschaftlich-klinischer Beleg
Lindner et al. (Neuropsychology 2014)
Jim et al. (J Clin Oncol 2012)
Radiologische Befunde
De Ruiter et al. (Hum Brain Mapp 2011)
Scherling & Smith (Sensors 2013)
Substanz-änderungDurchblutungHirnaktivität
Li et al. (Neurosci Biobehav Rev 2018)
Wie kommt es dazu?
Huehnchen et al. (Transl Psychiatry 2017)
• Experimente an Zellen• Experimente an Versuchstieren• Standardisierte Untersuchung – direkte Zusammenhänge• Pathologische Untersuchung
TEAM:
Prof. Dr. Matthias Endres Prof. Dr. Jalid SehouliPD Dr. Wolfgang Böhmerle Prof. Dr. Uwe BlohmerDr. Petra HühnchenDr. Samuel KnaussDr. Christian SchinkeJohannes Kern, Adam Dordevic
http://opa.charite.de
Referenzen
1. Lindner OC, Philips B, McCabe MG, Mayes A Wearden A, Varese F, Talmi D. A meta-analysis of cognitive impairmentfollowing adult cancer chemotherapy. Neuropsychology 2014;28(5):726-40.
2. Jim HS, Philips KM, Chait S, Faul LA, Popa MA, Lee YH, Hussin MG, Jacobson PB, Small BJ. Meta-analysis of cognitivefunctioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. J Clin Oncol2012;30(29):3578-87.
3. De Ruiter MB, RenemanL, Boogerd W, Veltman DJ, van Dam FS, Nederveen AJ, Boven E, Schagen SB. Cerebralhyporesponsiveness and cognitive impairment 10 years after chemotherapy for breast cancer. Hum Brain Mapp2011;32(8):1206-19.
4. Scherling CS, Smith A. Opening up the window into „chemobrain“: a neuroimaging review. Sensors 2013;13(3):3169-203.5. Boehmerle W, Splittgerber U, Lazarus MB, McKenzie KM, Johnston DG, Austin DJ, Ehrlich BE. Paclitaxel induces calcium
oscillations via an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and neuronal calcium sensor 1-dependent mechanism. Proc NatlAcad Sci USA 2006;103(48):18356-18361.
6. Mo M, Erdelyi I, Szigeti-Buck K, Benbow JH, Ehrlich BE. Prevention of paclitaxel-induced peripheral neuropathy by lithiumpretreatment. FASEB J 2012;26(11):4696-4709.
7. Schlecker C, Boehmerle W, Jeromin A, DeGray B, Varshney A, Sharma Y, Szigeti-Buck K, Ehrlich BE. Neuronal calciumsensor-1 enhancement of InsP3 receptor activity is inhibited by therapeutic levels of lithium. J Clin Invest2006;116(6):1668-74.
8. Boehmerle W, Zhang K, Sivula M, Heidrich FM, Lee Y, Jordt SE, Ehrlich BE. Chronic exposure to paclitaxel diminishesphosphoinositide signaling by calpain-mediated neuronal calcium sensor-1 degradation. Proc Natl Acad Sci USA2007;104(26):11103-8.
9. Boehmerle W, Huehnchen P, Endres M. Neurologische Nebenwirkungen von Zytostatika. Akt Neurol 2014;41(1):21-34.10.Baudino B, D‘agata F, Caroppo P, Castellano G, Cauda S, Manfredi M, Geda E, Castelli I, Mortara P, Orsi I, Cauda E,
Sacco K, Ardito RB, Pinessi L, Geminiani G, Torta R, Bisi G. The chemotherapy long-term effect on cognitive functionsand brain metabolism in lymphoma patients. Q J Nucl Med Mol Imaging 2012;56(6):559-68.
11.Bruno J, Hosseini SM, Kesler S. Altered resting state functional brain network topology in chemotherapy-treated breastcancer survivors. Neurobiol Dis 2012;48(3):329-38.
Zusammenfassung
• Objektivierbares Defizit (17-33%1) vs. subjektive Wahrnehmung (60%)
• verbales und räumlich-visuelles Gedächtnis, exekutive Funktionen ↓
• MRT/PET: frontale und (para-) hippocampale Atrophien und reduzierterGlukosemetabolismus2-3
• Keine Therapie
Offene Fragen:
• Ursache/ Wirkung konkurrierenderFaktoren Pathomechanismus?
• Rolle Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität
• Reversibilität/ Langzeitfolgen1Boehmerle, Huehnchen & Endres (Akt Neurologie 2014; review)
2Bruno, Hosseini & Kesler (Neurobiol Dis 2012)3Baudino (Q J Nucl Med Mol Imaging 2012)
Klinische Studien
• Systematische Längsschnittuntersuchung (Beobachtungsstudie): therapiebegleitende Untersuchung von kognitiven Leistungen – vor und nach Chemotherapie
• Brustkrebs- und Eierstockkrebspatientinnen mit Chemotherapie vs. ohne Chemotherapie (Kontrollen)
Primärer Endpunkt: Standardisierte neuropsychologische Untersuchung –Überprüfung verschiedener Gedächtnisdomänen
Sekundäre Endpunkte:
• Polyneuropathie (Fragebogen, neurologische Untersuchung, Neurographie)
• Riechfunktion
• Blutuntersuchung
• Lebensqualität, Depression, Schmerz
Translational Pipeline
Molecular mechanism
• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2006
• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2007
Li+ as therapeutic principle
• Schlecker, Boehmerle & Ehrlich JCI 2007
• Mo & Ehrlich FASEB J 2012
Chemobrain mechanism & prevention
• Huehnchen, Boehmerle & Endres (in preparation)
“Proof of principle” clinical study: CICARO
• PCCI after Paclitaxel
• Outcome parameters
• Effect sizes