Acetil-1 Carnitina y Memoria

Acetil-l-carnitina para la demencia

Hudson S, Tabet N

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8

TABLAS......................................................................................................................................................................11

Characteristics of included studies.....................................................................................................................11

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................15

CARÁTULA................................................................................................................................................................15

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................16

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................18

01 Acetil-l-carnitina vs placebo...........................................................................................................................18

01 Impresión clínica global (medida continua)............................................................................................18

02 Gravedad de la demencia.......................................................................................................................19

03 Cognición................................................................................................................................................20

04 Actividades de la Vida Diaria..................................................................................................................21

05 Abandonos antes del final del tratamiento..............................................................................................21

06 Impresión Clínica Global........................................................................................................................22

07 Abandonos debidos a eventos adversos................................................................................................22

08 Número que padeció, por lo menos, un evento adverso.........................................................................23

09 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de agitación........................23

10 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de náuseas.........................24

11 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de agresión.........................24

12 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de confusión o depresión ....25

13 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de molestias abdominales...25

14 Número de muertes................................................................................................................................26

Acetil-l-carnitina para la demencia i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Hudson S, Tabet N

Esta revisión debería citarse como:Hudson S, Tabet N. Acetil-l-carnitina para la demencia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de febrero de 2003

RESUMEN

AntecedentesLa demencia es un problema común de salud mental que afecta al 5% de las personas mayores de 65 años. Diversos procesospatológicos se vinculan al deterioro de la memoria en la demencia, en especial aquellos que afectan al sistema neurotransmisorcolinérgico. La acetil-l-carnitina (ALC) es un derivado de la carnitina y se la describe como poseedora de varias propiedades quepueden ser beneficiosas en la demencia. Éstas incluyen la actividad de las neuronas colinérgicas, la estabilización de la membranay la mejoría de la función mitocondrial. Desde la década de 1980 se han realizado estudios sobre los efectos de la ALC, perotodavía no se ha aclarado su eficacia en el deterioro cognitivo. Los primeros estudios sugerían un efecto beneficioso de la ALCen la cognición y en la conducta en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, posteriormente, estudios más grandes no han apoyadoestos hallazgos. Algunas de las dificultades se encuentran en que los primeros estudios difieren ampliamente de los posterioresen la metodología y en las herramientas de evaluación utilizadas y, por lo tanto, son difíciles de comparar. En la actualidad, laALC no se encuentra en uso clínico de rutina.

ObjetivosEl objetivo de esta revisión es establecer si la Acetil-l-carnitina es clínicamente efectiva en el tratamiento de las personas condemencia.

Estrategia de búsquedaLos ensayos se identificaron a partir de una búsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y TrastornosCognitivos (Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el 8 de enero de 2003, utilizandolos términos "acetyl-l-carnitine", "l-carnitine acetyl ester", "acetylcarnitine".

Criterios de selecciónTodos los ensayos aleatorios, doble ciego, que incluyeron a pacientes con demencia en los que el tratamiento con ALC se comparócon un grupo de placebo

Recopilación y análisis de datosLos datos fueron extraídos por un revisor (SH) y registrados en el software Revman 4.1. Cuando fue posible, se utilizaron datosdel tipo intención de tratar (intention-to-treat), pero la mayoría de los análisis fueron de pacientes que completaron el estudio.

Resultados principalesHay 11 ensayos incluidos, todos los cuales habían restringido a los participantes a pacientes con enfermedad de Alzheimer. Todoslos ensayos evaluaron los efectos cognitivos de la ALC y, además, seis consideraron la gravedad de la demencia, seis consideraronla capacidad funcional y seis consideraron la impresión clínica global.Existieron efectos del tratamiento estadísticamente significativos que apoyan a la ALC a las 12 y 24 semanas para los númerosque muestran una mejoría determinada por la Impresión Clínica Global, [OR 2,33, IC del 95%: 1,25 a 4,35, P < 0,01] y [OR 3,91,IC del 95%: 1,32 a 11,54, P = 0,01], pero no determinada por la CIGIC a las 52 semanas. No existieron pruebas de beneficiospara la ALC en las áreas de cognición, gravedad de la demencia, capacidad funcional o Impresión Clínica Global como medidacontinua.Se informaron diversos eventos adversos, pero, a partir de los metanálisis, no se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo.

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Conclusiones de los autoresExisten pruebas del beneficio de la ALC en la impresión clínica global, pero no existen pruebas, utilizando evaluaciones objetivas,en ninguna otra área de resultado. Dado el gran número de comparaciones realizadas, el resultado estadísticamente significativopude deberse al azar. En la actualidad, no existen pruebas para recomendar su uso de rutina en la práctica clínica. Aunque laintención de la revisión fue acceder a la ALC para el tratamiento de todas las demencias, los ensayos incluidos se han limitadoa los participantes con la enfermedad de Alzheimer. Los datos de pacientes individuales pueden contribuir a los hallazgos, asícomo los ensayos que incluyen otros tipos de demencia y otros resultados (p.ej. estado de ánimo y calidad de vida del personalencargado de la atención). Sin embargo, las pruebas no sugieren que la ALC pueda demostrar ser un agente terapéutico importante.También se requieren más estudios sobre farmacocinética de la ALC en seres humanos.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No existen pruebas del beneficio de la acetil-l-carnitina para la demencia

La acetil-l-carnitina (ALC) es un derivado de la carnitina y se la describe como poseedora de varias propiedades que pueden serbeneficiosas en la demencia. Los primeros estudios sugerían un efecto beneficioso de la ALC en la cognición y en la conductaen sujetos de edad avanzada. Sin embargo, posteriormente, estudios más grandes no han apoyado estos hallazgos. Los primerosestudios difieren ampliamente de los posteriores en la metodología y en las herramientas de evaluación utilizadas y, por lo tanto,son difíciles de comparar. No existen pruebas de beneficios para la ALC en las áreas de cognición, gravedad de la demencia,capacidad funcional o Impresión Clínica Global como medida categórica. Un efecto beneficioso aparente en la Impresión ClínicaGlobal evaluada como una variable continua puede deberse al azar. En la actualidad, la ALC no se encuentra en uso clínico derutina.

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ANTECEDENTES

La demencia es un problema común y grave de salud mentalque afecta al 5% de los sujetos mayores de 65 años y al 20%de aquellos mayores de 80 (Jorm 1987). Las característicasclínicas de la demencia incluyen un deterioro global adquiridodel intelecto, la memoria y cambios en la personalidad. Aunquelos hallazgos neuropatológicos característicos pueden diferirentre las diversas demencias (enfermedad de Alzheimer,demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy y otras), seha sospechado que el deterioro de la memoria observado en lamayoría de los casos se encuentra ligado a la pérdida deneuronas colinérgicas. En efecto, los estudios han demostradotanto la pérdida de neuronas colinérgicas como niveles másbajos de la enzima colinaacetiltransferasa sintética en el cerebrode pacientes afectados por la demencia (Whitehouse 1982;Davies 1976). Otro hallazgo claro es la muerte extendida decélulas y el daño de la membrana sináptica, que pueden sermediados por el procesamiento anormal de energía y laproducción de radicales libres.

La carnitina (y su forma racémica l-carnitina) es una sustanciaendógena, que participa en la síntesis de productos químicosnaturales de la célula al facilitar la transacetilación. Ademásfunciona como puente entre el citoplasma y la mitocondria paraácidos grasos de cadena larga. La carnitina está presente en lascélulas y tejidos como carnitina libre y como acil-derivados,uno de los cuales es la ALC. Las enzimas que participan en la

síntesis de la ALC son las carnitina acil-transferasas y, enparticular, la carnitina acetiltransferasa (Pettegrew 2000). LaALC se describe (en su documento oficial de inscripción) comoun fármaco agonista de la función mitocondrial, un factor decrecimiento neuronal con un efecto antioxidante sobre lasneuronas del sistema nervioso central (SNC). El efecto de laALC en la neurotransmisión colinérgica es incierto. No se haprobado de manera confiable una actividad colinérgicaintrínseca de la ALC: en un informe reciente sobre los efectosanalgésicos de la ALC, Bartolini sostiene que "puede descartarseun mecanismo postsináptico" (Ghelardini 2002). Se proponeun mecanismo presináptico, ya que la ALC induce un aumentoen la liberación de la acetilcolina, medida por microdiálisis enel putamen caudado y el hipocampo (Imperato 1989). Además,puede promover la estabilización de la membrana.

Los estudios en animales han indicado que la ALC normalizólas alteraciones en la membrana cerebral y en el metabolismode energía durante la recuperación de la isquemia (Aureli 1991).También se ha informado que la ALC prolongó la supervivenciade células cerebrales cultivadas de ratas privadas de suero(Forloni 1994) y mejoró el funcionamiento cognitivo en ratas(Girardi 1992). La ALC también normalizó los niveles defosfato de alta energía en pacientes, lo que coincidió con unretraso en su deterioro cognitivo (Pettegrew 1995). Aunque enla actualidad no sea de uso clínico de rutina, se ha encontradoque la ALC es segura en pacientes con demencia con pocosefectos adversos informados (Sano 1992; Spagnoli 1991a). Los


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estudios clínicos se han realizado conjuntamente con lacompañía farmacéutica italiana que produce ALC (Sigma-Tau)desde la década de 1980. Estos estudios trataron los efectoscognitivos y conductuales de la ALC en sujetos de edadavanzada. Los hallazgos alentadores de estos estudios pequeños,no controlados y, a menudo, no publicados llevaron a una seriede estudios controlados, lo que sugirió un posible papelbeneficioso para la ALC en la ralentización del deteriorocognitivo en sujetos con deficiencia cognitiva. Sin embargo,un estudio reciente de mayor tamaño, fue menos concluyenteen sus hallazgos (Thal 1996). Por lo tanto, el propósito de estarevisión es establecer si la ALC es efectiva para pacientes condemencia.

OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es establecer si la acetil-l-carnitinaes clínicamente efectiva en el tratamiento de las personas condemencia.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Solamente se incluyeron los ensayos controlados aleatoriosdoble ciego que evaluaron la efectividad de la ALC en pacientescon demencia. Solamente se incluyeron los ensayos si eltratamiento con ALC se comparó con un grupo de control conplacebo. Los ensayos incluidos debían mostrar pruebas de laasignación al azar al grupo de tratamiento o al grupo de controly también del ocultamiento de esta asignación.

Tipos de participantes

Individuos con un diagnóstico de cualquier tipo de demenciay de cualquier gravedad. Se esperaba que estudios posterioresrealizaran un diagnóstico de la demencia según las directivasinternacionalmente aceptadas, como DSM o NINCDS-ADRDA.Sin embargo, en el momento que se realizaron los primerosensayos, estas directivas no se utilizaban comúnmente. En estoscasos, se realizó una evaluación cuidadosa de los criterios dediagnóstico utilizados y los ensayos se incluyeron si los criteriosparecían incluir personas con demencia.

Tipos de intervención

1. ALC en cualquier dosis2. Placebo.

Tipos de medidas de resultado

Impresión clínica global de cambioGravedad global de la demenciaCognición (medida por pruebas psicométricas)ConductaEstado de ánimoActividades de la vida diariaInstitucionalización

Aceptabilidad del tratamiento (medida por el retiro del ensayo)Seguridad (medida por la incidencia de efectos adversos)Mortalidad

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Los ensayos se identificaron a partir de una última búsquedaactualizada en el Registro Especializado del Grupo Cochranede Demencia y Trastornos Cognitivos el 8 de enero de 2003,utilizando los términos "acetyl-l-carnitine", "L-carnitine acetylester", "acetylcarnitine".

El Registro Especializado en aquel momento contenía archivosde las siguientes bases de datos:CCTR/Central: Julio 2002 (número 3);Medline: 1966 a 2002/09 (semana 4);Embase: 1980 a 2002/08;PsycINFO: 1887 a 2002/7;Cinahl: 1982 a 2002/08;SIGLE (Literatura gris en Europa): desde 1980 a diciembre de2001 (no había más actualizaciones disponibles el 29/09/02);ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hastamayo 2000;INSIDE (BL database of Conference Proceedings and Journals):hasta junio 2000;Aslib Index to Theses (UK and Ireland theses): 1970 hasta junio2001;Dissertation Abstract (USA): 1861 a junio 2001;ADEAR (Alzheimer's Disease Clinical Trials Database): hastaseptiembre 2002;National Research Register: número 3/2002;Ensayos controlados actuales (última búsqueda realizada enseptiembre de 2002) que incluyen:Alzheimer SocietyGlaxoSmithKlineHongKong Health Services Research FundMedical Research Council (MRC)NHS R&D Health Technology Assessment ProgrammeSchering Health Care LtdSouth Australian Network for Research on AgeingUS Dept of Veterans Affairs Cooperative StudiesNational Institutes of Health (NIH)ClinicalTrials.gov: última búsqueda septiembre 2002;LILACS:Latin American and Caribbean Health ScienceLiterature: 40 edición, mayo 2001 (última disponible 29/09/02).

Las estrategias de búsqueda utilizadas en Medline, Embase,PsycInfo, Cinahl y Lilacs pueden encontrarse en el módulo delGrupo.

Además, se buscó en los sitios de Internet pertinentes.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios:


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Un único revisor (SH) examinó todas las referencias recuperadasmediante la búsqueda electrónica y otros métodos que sedescribieron más arriba. Muchos estudios eran claramenteirrelevantes y, por lo tanto, se descartaron sobre la base de susresúmenes. Se recuperaron los estudios que eran relevantes ocuya relevancia era incierta. Ambos revisores (SH, NT)examinaron estos estudios de manera independiente y losconsideraron para su inclusión utilizando criteriospredeterminados. Luego, los revisores discutieron lasdiscrepancias y acordaron la inclusión de un conjunto final deestudios.

Evaluación de la calidadLa calidad de la metodológía de cada ensayo seleccionado fueexaminada con referencia a las directivas de la ColaboraciónCochrane. Los aspectos importantes de la metodologíaconsiderados fueron el cegamiento, el control con placebo, elinforme de los abandonos y la asignación al azar. Con respectoa la asignación al azar, si los métodos se describieron claramentey si el ocultamiento se consideró adecuado, se los denominó"A". Si el ocultamiento de la asignación parecía ser inadecuadoo si se mencionó, pero no se describió, se los clasificó como"B". Los estudios "C" fueron estudios aleatorios, pero seconsideró que el ocultamiento del tratamiento era inadecuado.

Obtención de los datos:Los datos para los metanálisis se obtuvieron de cada estudioutilizando un formulario estándar y se introdujeron en elprograma informático RevMan 4.1. Para los análisis del tipointención de tratar (intention-to-treat), se buscaron datos paracada medida de resultado en cada paciente asignado al azar,independientemente de su cumplimiento con el tratamiento.Cuando no se informaron datos del tipo intención de tratar(intention-to-treat), los datos se buscaron en cada paciente quefinalizó el estudio para los análisis de los pacientes quefinalizaron el estudio. En la mayoría de los casos los datosfueron de los pacientes que finalizaron el estudio.

Los datos se obtuvieron de los informes publicados. Lasestadísticas del resumen requeridas para cada ensayo y cadaresultado para los datos continuos fueron el cambio promediodesde el valor inicial, el error estándar del cambio promedio yel número de pacientes para cada grupo de tratamiento en cadaevaluación. En los casos donde no se informaron cambios delvalor inicial, se obtuvo el promedio, la desviación estándar yel número de pacientes para cada grupo de tratamiento en cadapunto temporal. La evaluación del valor inicial se definió comola última evaluación disponible anterior a la asignación al azar,pero con una anterioridad de no más de dos meses .

Para los datos binarios, se buscaron los números en cada grupode tratamiento y los números que expresan el resultado deinterés. Para la impresión global de cambio, el punto final porsí mismo es de importancia clínica ya que todos los pacientespor definición se encontraban en la misma puntuación basal.

Análisis de los datos:

Los resultados que se midieron en los ensayos clínicos dedemencia y deterioro cognoscitivo surgen, por lo general, deescalas ordinales de calificación. En los casos donde las escalasde calificación utilizadas en los ensayos tienen un número decategorías razonablemente grande (más de 10), los datos setrataron como resultados continuos que surgen de unadistribución normal.

Se requirió de estadísticas del resumen (n, promedio ydesviación estándar) para cada escala de calificación, en cadamomento de evaluación y para cada grupo de tratamiento encada ensayo, para los cambios a partir del valor inicial. Cuandono se informaron los cambios a partir de los resultados del valorinicial, las estadísticas del conjunto requeridas se calcularon apartir del valor inicial y del momento de evaluación del grupode tratamiento, de los promedios y las desviaciones estándar.En este caso, se consideró una correlación cero entre lasmediciones del valor inicial y aquellas realizadas en el momentode la evaluación. Este método sobreestima la desviaciónestándar del cambio a partir del valor inicial; sin embargo, esteenfoque conservador se considera preferible en un metanálisis.

El metanálisis requiere la combinación de datos de ensayos queutilizan la misma escala de calificación para evaluar unresultado. Los estudios seleccionados evaluaron una variedadde medidas de resultado, utilizando gran cantidad deevaluaciones y escalas. Esto significó que no se pudieronanalizar de inmediato los datos de todos los estudios como ungrupo según la medida de resultado. A pesar de esto, losresultados diferentes se pudieron agrupar con sensatez bajovarios títulos amplios. Estas categorías amplias de resultadosfueron: cognición, capacidad funcional, (capacidad para realizaractividades de la vida diaria), gravedad de la demencia eimpresión clínica global del cambio. La medida de la diferenciadel tratamiento para cualquier resultado es la diferencia depromedio ponderada cuando los ensayos agrupados utilizaronla misma escala de calificación o prueba y la diferencia depromedio estandarizada -la diferencia de promedio absolutadividida por la desviación estándar- cuando los ensayosutilizaron escalas de calificación o pruebas diferentes.

La duración de los ensayos varió considerablemente. Cuandoel rango se consideró demasiado grande para combinar todoslos ensayos en un metanálisis, se dividió en pequeños períodosde tiempo y en metanálisis separados realizados para cadaperíodo.

Para los resultados binarios - tales como vivo o muerto, conmejoría clínica o sin mejoría clínica, se utilizó el odds-ratiopara medir el efecto del tratamiento.

Se presentan estimaciones globales de la diferencia deltratamiento. En todos los casos, se presenta la estimación globala partir de un modelo de efectos fijos y se realizó una pruebade heterogeneidad mediante el uso de estadística estándar de jicuadrado. Si existe una heterogeneidad significativa, se presentaun modelo de efectos aleatorios. Si la prueba de heterogeneidadfue negativa, entonces, se calculó una estimación ponderada


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del efecto típico del tratamiento entre de los ensayos. Sinembargo, si existían evidencias de heterogeneidad del efectodel tratamiento entre ensayos, se reunieron sólo los resultadoshomogéneos o se utilizó un modelo de efecto al azar (en cuyocaso los intervalos de confianza serían mayores que los de unmodelo de efecto fijo ).

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 41 referencias del Registro de Ensayos Clínicosdel Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos(Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Register ofclinical trials) y de otras fuentes descritas más arriba. Lacompañía farmacéutica Sigma-Tau proporcionó cincoreferencias adicionales. Sigma-Tau ha apoyado a muchos delos ensayos. De éstos, trece estudios se excluyeron sobre la basedel resumen por las siguientes razones: uno era una revisión deinformes previos sin datos nuevos; dos no eran aleatorios; tresensayos fueron simple ciego, uno solamente informó losresultados preliminares y tres ensayos no consideraron lapoblación que se trata en esta revisión. Tres referencias fueronadicionales a otros ensayos y, en consecuencia, se incluyen bajola referencia principal .Las 33 citas restantes se obtuvieron y se evaluaron. Se encontróque tres más se referían a otros estudios y se trataron como semenciona arriba y 19 se excluyeron después de la evaluacióndel informe completo. (Ver: "Tabla de los estudios excluidos")

Once estudios cumplieron con los criterios de inclusión, de loscuales, siete proporcionaron datos suficientes para ser incluidosen el metanálisis. La ALC no pareció tener efectos secundariosadversos graves ni comunes en la mayoría de los estudios y nose requirió un período de titulación de la dosis. La mayoría delos estudios utilizó una dosis de 2 g (rango de 1g a 3 g) y unestudio solamente (Livingston 1991) no especificó la dosis. Eneste caso, en la introducción se hizo referencia a una "dosishabitual" de 1g a 2 g y fue posible que la dosis se encuentredentro de este rango. Todos los estudios eran controlados conplacebo.

Todos los estudios tuvieron un diseño de grupos paralelos y seasignó al azar a los sujetos al grupo de tratamiento o al grupode control. Cinco de los estudios fueron multicéntricos. Eltamaño de los ensayos osciló entre 30 y 431 sujetos (promedio154). Bellagamba 1990 no informó el tamaño del ensayo. Laduración más común del tratamiento fue de tres meses (rangotres meses a un año).

En estudios más recientes, se realizó un diagnóstico de lademencia, utilizando criterios aceptados, como DSM IV oNINCDS-ADRDA. Sin embargo, para los estudios anteriores,los criterios DSM y NINCDS-ADRDA no se encontraban enuso frecuente. Para asegurar que se incluyeran todos los estudiosrelevantes, se aceptaron los criterios que parecían incluir sujetoscon deficiencia cognitiva p.ej. Mantero 1989. La mayoría delos ensayos incluyeron sujetos con demencia probable o con

deterioro cognitivo leve a moderado. Aunque esta revisiónpretendió evaluar el tratamiento con ALC en todos los pacientescon demencia, todos los estudios se concentraron en la demenciade pacientes con Alzheimer e intentaron excluir otrosdiagnósticos. Para excluir la depresión, se utilizó la HamiltonRating Scale for Depression y para excluir la demencia vascularse utilizó la Hachinski Ischaemic Scale (se excluyeronpuntuaciones >4). La gravedad de la enfermedad se calificóutilizando la Mini Mental State Examination (MMSE), laBlessed Dementia Scale (BDS, Spagnoli 1991) y la GlobalDeterioration Scale (Herrmann 1990)

La mayoría de los estudios reclutó sujetos mayores de sesentaaños de edad, exceptoSpagnoli 1991 (mayores de 40), Thal1996 (mayores de 50) y Bellagamba 1990 (mayores de 55).Thal2000 consideró un grupo de inicio temprano en particular (de45 a 65 años).

En todos los estudios se utilizó una gran variedad de escalas decalificación en las áreas de resultado de la función cognitiva,la capacidad funcional y la gravedad de la demencia. Laimpresión global se evaluó solamente mediante la escala deImpresión Clínica Global (ICG). Las escalas cognitivasutilizadas incluyeron MMSE (ocho estudios, aunque Sano 1992utilizó una versión modificada), Blessed Information Memoryand Concentration Test (BIMC, cuatro estudios) y la ADAS-Cog(dos estudios). La ICG se evaluó en seis estudios. La evaluaciónde la capacidad funcional se realizó a través de la Activities ofDaily Living Scale (ADLS) en tres estudios y Herrmann 1990utilizó la Nuremberg Geriatric Daily Activities Scale (NGDAS).En varios estudios se realizaron pruebas de capacidadescognitivas que incluyeron rango de dígitos, percusión debloques, fluidez verbal, prueba de Rey, prueba de Corsi y laprueba de Toulouse-Pieron (cinco estudios). La gravedad de lademencia se midió utilizando la Blessed Dementia Rating Scale(BDS, cuatro estudios), Clinical Dementia Rating Scale (CDR,dos estudios) y Sickness Impact Profile (SIP, un estudio).

En todos los estudios, la hipótesis fue que el tratamiento conALC mejoraría la cognición o impediría el deterioro encomparación con el placebo en pacientes con enfermedad deAlzheimer.

CALIDAD METODOLÓGICA

Ver: "Tabla de estudios incluidos"

Tres estudios describieron la asignación al azar de manera losuficientemente adecuada como para alcanzar un estado "A"(Livingston 1991; Rai 1990; Thal 2000). En todos los estudiosse informaron abandonos, excepto en Battistin 1989;Bellagamba 1990 y Passeri 1990. En la mayoría de los estudioslos abandonos fueron pocos, excepto en Rai 1990. En estepequeño estudio, el 44,4% (16 de 36) abandonó el tratamiento.La mayoría de estos abandonos se debieron a los efectosadversos del fármaco. Esta alta tasa de efectos adversos no se


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confirmó en estudios mucho más grandes. Todos los estudiosse describieron como doble ciego.

RESULTADOS

Once ensayos se incluyeron en este análisis. Todos evaluaronlos efectos cognitivos de la ALC; además, seis consideraron lagravedad de la demencia, seis consideraron la capacidadfuncional y seis consideraron la impresión clínica global. Éstosno fueron los mismos seis ensayos; diferentes estudiosconsideraron diferentes grupos de resultados. Ocho ensayosinformaron una mejoría en el grupo de tratamiento en términosde medidas cognitivas (Battistin 1989; Livingston 1991;Mantero 1989; Bellagamba 1990; Rai 1990; Sano 1992;Spagnoli 1991). Un ensayo informó mejorías en la MMSE (Mantero 1989). Otros encontraron mejorías en varias subescalasque incluyeron la fluidez verbal (Battistin 1989), la prueba deRey ( Bellagamba 1990), BIMC (Mantero 1989) y rango dedígitos (Sano 1992; Rai 1990). Dos ensayos grandes (Thal 1996;Thal 2000) no encontraron un efecto de tratamientoestadísticamente significativo sobre la cognición. Sin embargo,en el estudio de 1996, los autores sugirieron que en el subgrupode inicio temprano, la ALC puede ser beneficiosa. El segundoensayo (Thal 2000) se diseñó específicamente para probar estahipótesis, pero no pudo confirmar los hallazgos anteriores.

Dos estudios (Thal 1996; Thal 2000) no encontraron un efectoestadísticamente significativo del tratamiento para la impresiónclínica global.

En tres ensayos, las evaluaciones de la gravedad que utilizaronla escala BDS informaron el efecto del tratamiento a favor dela ALC. (Battistin 1989; Mantero 1989; Spagnoli 1991). Sinembargo, en el estudio de Battistin y cols. (Battistin 1989) nohay datos publicados para apoyar este resultado. Los gruposque utilizaron SIP (Sano 1992) y CDR (Thal 1996; Thal 2000)no encontraron diferencias estadísticamente significativas entreel grupo de tratamiento y el grupo de placebo. Bellagamba 1990utilizó la escala SCAG y encontró una mejoría significativa enla conducta en el grupo tratado, pero, nuevamente, no sepresentaron datos en el resumen.

Herrmann 1990 utilizó la escala NGDAS e informó una mejoríaestadísticamente significativa que apoya a la ALC en lasautocalificaciones de los pacientes sobre actividades diarias.Las evaluaciones de la conducta funcional que utilizaron laescala ADLS (Thal 1996; Thal 2000) no encontraron ventajaspara el grupo de tratamiento.

Se observó que los ensayos incluidos tienen duracionesampliamente diferentes (de 12 a 52 semanas). Por lo tanto, losresultados del metanálisis se presentan según la duración delensayo.

Solamente un estudio (Thal 1996) tenía datos que podíanintroducirse en el análisis para la calificación de ICG, informadocomo una variable continua. Esto no reveló un efecto

estadísticamente significativo del tratamiento ni en lasimpresiones clínicas de cambio [Diferencia de promediosponderada 0,1; intervalos de confianza del 95% -0,07 a 0,27;P = 0,26] ni en la gravedad [DPP -0,1; IC del 95%: -0,23 a 0,03;P = 0,14] después de 52 semanas. Existieron efectosestadísticamente significativos del tratamiento que apoyan a laALC a las 12 y 24 semanas para los números que muestranmejorías determinadas por la ICG, [OR 2,33; IC del 95%: 1,25a 4,35; P < 0,01] y [OR 3,91; IC del 95%: 1,32 a 11,54; P =0,01] pero no determinadas por la CIGIC a las 52 semanas.

Al considerar la gravedad de las escalas de demencia,nuevamente, los resultados se presentan según la diferenteduración de los ensayos. Para una puntuación más positiva, esconvencional reflejar un mejor resultado (demencia menosgrave) y la dirección de los signos para los resultados de SIPse ha revertido para ajustarse a esta convención. No se encontróuna diferencia significativa al utilizar la escala BlessedDementia Rating Scale, entre el grupo de placebo y el grupode tratamiento [DPP -0,3; IC del 95%: -1,30 a 0,7; P = 0,56](durante 13 semanas). De manera similar, durante 52 semanasno se encontró un efecto estadísticamente significativo deltratamiento [DPP -1,8; IC del 95%: -4,24 a 0,64; P = 0,15].Thal 1996 utilizó la escala Clinical Dementia Rating Scale -Sum of Boxes en dos estudios durante 52 semanas. No hayningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento.Solamente un ensayo (Sano 1992) utilizó el Sickness ImpactProfile y el análisis confirmó los hallazgos de los autores deque no existe ninguna diferencia significativa entre el grupo deplacebo y el grupo de tratamiento. [DPP -2,2; IC del 95%: -8,96a 4,56; P = 0,52].

En el metanálisis de escalas cognitivas, los estudios queutilizaron MMSE no mostraron una mejoría estadísticamentesignificativa en la ALC en comparación con el placebo [DPP0,48; IC del 95%: -0,24 a 1,21; P = 0,19] durante 52 semanas.Los signos para los resultados de la escala ADAS-Cog serevirtieron para que una puntuación más positiva sea un mejorresultado. Nuevamente, los análisis no revelaron una ventajaen el grupo tratado con ALC [DPP -0,04; IC del 95%: -1,38 a1,30; P = 0,95]. Un ensayo (Passeri 1990) utilizó la pruebaBIMC durante 13 semanas y no encontró una diferenciasignificativa entre el grupo de placebo y el grupo tratado (DPP1,33; IC -0,33; 2,99) Un segundo ensayo tuvo una duraciónmayor, (Spagnoli 1991, 52 semanas) pero esto no alteró elresultado [DPP 1,00; IC del 95%: -2,26 a 4,26; P = 0,55].Finalmente, Sano 1992 utilizó una escala MMSE modificaday, después de 24 semanas, no encontró un efectoestadísticamente significativo del tratamiento [DPP 1,50; ICdel 95%: -1,25 a 4,25; P = 0,28].

Cuando se consideró la capacidad funcional, los resultados parala escala ADLS, no mostraron una diferencia estadísticamentesignificativa entre el grupo de placebo y el grupo de tratamiento[DPP 0,17; IC del 95%: -0,33 a 0,68; P = 0,50]. Herrmann 1990utilizó la escala NGDAS durante 12 semanas y, nuevamente,


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no encontró ninguna ventaja para el tratamiento [DPP -2,20;IC del 95%: -5,44 a 1,04; P = 0,18].También se analizaron los abandonos de los ensayos antes dela finalización, cuando se informaron. El total de abandonospor cualquier razón fue significativo a las 12 semanas, (OR4,09; IC del 95%: 1,01 a 16,58) pero no a las 24 ni a las 52semanas Los abandonos debido a eventos adversos no difirieronsignificativamente entre los grupos a las 12 y 52 semanas. LaALC no pareció tener efectos secundarios adversos graves nicomunes en la mayoría de los estudios. Los efectos adversosmás comunes que se pudieron haber relacionado con eltratamiento fueron gastrointestinales, p.ej. diarrea, náuseas yvómitos. No se encontraron efectos estadísticamentesignificativos del tratamiento para los números de eventosadversos debido a agitación, náuseas, agresión, confusión,molestias abdominales, ni para el número de muertes.

DISCUSIÓN

Esta revisión consideró el efecto del tratamiento con ALC enla demencia. Pretendió considerar todos los tipos de demencia,aunque en la práctica, todos los estudios se concentraron en laenfermedad de Alzheimer. El uso de múltiples y diferentesescalas de evaluación hizo difíciles las comparaciones; por lotanto, los resultados se simplificaron en varias áreas principales.Éstas fueron cognición, gravedad de la demencia, capacidadfuncional e impresión clínica.

Está claro que estos estudios son heterogéneos en muchosaspectos. Los estudios tuvieron duraciones diferentes, utilizarondosis de ALC diferentes, grupos etarios levemente diferentes,criterios de inclusión diferentes y herramientas de evaluacióndiferentes. Se intentó tener en cuenta estas diferencias, para locual, se utilizaron análisis por subgrupos. Debido a estaheterogeneidad, los resultados deberían interpretarse conprecaución. Para los ensayos que se analizaron juntos, se realizóuna prueba matemática de heterogeneidad y, en todos los casos,la fuente de error posible debido a la heterogeneidad no fuesignificativa, (P > 0,10) excepto cuando se consideraron losabandonos a las 12 semanas. En este caso, P <0,087 y elresultado deberían interpretarse teniendo en cuenta esto.

Existen pocos datos disponibles sobre la farmacocinética de laALC en seres humanos. La ALC es una molécula pequeña ysolamente puede ser absorbida a través de un mecanismo detransporte activo. El grupo acetil se elimina fácilmente, tantoen el tracto gastrointestinal como en el hígado. Estosmecanismos sugieren que debe esperarse una gran variabilidadentre los individuos en la población general. Los estudios nohan considerado esto al seleccionar la dosis de ALC y estopuede ser una fuente de error.

Existen algunas pruebas de que la ALC tiene un efecto positivoen la impresión clínica (medida por la ICG) cuando se laconsidera como una medida binaria (mejoría versus sin mejoría).

Sin embargo, cuando se hacen tantas comparaciones, se esperaque algunos resultados estadísticamente significativos se debansólo al azar y la ALC no tuvo ningún efecto sobre la ICG comomedida continua.

Varios de los primeros ensayos habían sugerido que eltratamiento con ALC podría tener efectos beneficiosos en elfuncionamiento mental, especialmente, en la memoria. Noexisten pruebas de esto a partir de los resultados del metanálisisque utilizó escalas cognitivas estandarizadas.

Los primeros ensayos también sugirieron que podría existir unefecto positivo en la gravedad de la demencia (medida por laescala BDS). Sin embargo, el metanálisis no mostró ningúnefecto significativo del tratamiento con ALC en este resultado.

No existen pruebas de efectos adversos significativos asociadosa la ALC.

De los estudios que fueron metodológicamente aceptables, notodos contenían datos suficientes para utilizar en el metanálisis.En otras ocasiones, los datos se presentaron de manera tal quefueran difíciles de obtener. Esto es particularmente cierto enlos primeros estudios, que tendieron a tener más resultadospositivos. Es posible que esto haya tenido un efecto en losresultados y las conclusiones.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Las pruebas de beneficio de la ALC para personas conenfermedad de Alzheimer no justifican la recomendación desu uso clínico de rutina

Implicaciones para la investigación

Aunque esta revisión pretendió evaluar todos los grupos dedemencia, todos los estudios incluidos se centraron en laenfermedad de Alzheimer. Solamente un estudio pequeño,excluido, no publicado examinó la demencia vascular, peroinformó hallazgos negativos, (comunicación personal de AndreaStracciari 2001) por lo tanto, ensayos adicionales puedenocuparse de otros tipos de demencia. Como se mencionóanteriormente, la disponibilidad de los datos limitó algunosanálisis, por lo que la revisión de datos de pacientes individualespuede contribuir a los hallazgos.

Como se discutió, faltan datos relativos a la farmacocinética dela ALC en seres humanos y sería conveniente que se investigaramás en esta área. Los criterios utilizados para la selección dela dosis deberían derivarse de un estudio exhaustivo de labiodisponibilidad oral que garantice un aumento consistente enlos niveles plasmáticos de la ALC en todos los pacientes.

La mayoría de los estudios también se centraron en losresultados de las áreas de cognición, gravedad de la demenciay capacidad para realizar actividades de la vida diaria. Estudiosadicionales que incluyan otros resultados relevantes, como elestado de ánimo y la calidad de vida del personal encargado de


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la atención, serían muy valiosos en la demencia. Sin embargo,las pruebas disponibles hasta el momento no sugieren que laALC pueda probar ser un agente terapéutico importante parael tratamiento de personas con demencia.

AGRADECIMIENTOS

Los revisores agradecen la ayuda de la editora no especializadaDolores Williams quien realizó comentarios sobre la revisión.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

Recursos internos

• Maudsley Hospital UK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Battistin 1989 {published data only}Battistin L, Pizzolato G, Dam M, Ponza I, Perlotto N, Bergamo LC, FurlanutM De, Ziliotto R, Bardin G, Chinaglia L, Ferro Milione F, Lorizio A, LuriaE, Ravenna C, Toso V, Zanetti R, Bendetti N, Calvani M. Effects ofacetyl-L-carnitine (ALC) treatment in dementia: A multicentric, randomized,double-blind study. New Trends in Clinical Neuropharmacology1989;3(2):131-2.

Bellagamba 1990 {published data only}Bellagamba G, Postacchini D, Moretti V, Pennacchietti L. Acetyl-l-carnitineactivity in senile dementia Alzheimer type. Neurobiology of Aging. 11:345.

Herrmann 1990 {published data only}Herrmann WM, Dietrich B, Hiersemenzel R.Pharmaco-electroencephalographic and clinical effects of the cholinergicsubstance--acetyl-L-carnitine--in patients with organic brain syndrome.International Journal of Clinical Pharmalogical Research1990;10(1-2):81-4.

Herrmann WM, Stephan K. Efficacy and clinical relevance of cognitionenhancers. Alzheimer's disease and associated disorders1991;5(Supplement 1):7-12.

Livingston 1991 {published data only}Livingston GA, Sax KB, McClenahan Z, Blumenthal E, Foley K, WillisonJ, Mann AH, James IM. Acetyl-L-carnitine in dementia. InternationalJournal of Geriatric Psychiatry 1991;6(12):853-60.

Mantero 1989 {published data only}Mantero MA, Barbero M, Giannini R, Grosso VG, Tomasina C, IannuccelliM. Acetyl-L-carnitine as a therapeutic agent for mental deterioration ingeriatric patients. (Double-blind placebo controlled study). New Trends inClinical Neuropharmacology 1989;3(1):17-24.

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Rai 1990 {published data only}Rai G, Wright G, Scott L, Beston B, Rest J, Exton-Smith AN. Double-blind,placebo controlled study of acetyl-l-carnitine in patients with Alzheimer'sdementia. Current Medical Research and Opinion 1990;11(10):638-47.

Sano 1992 {published data only}Sano M, Bell K, Cote L, Dooneief G, Lawton A, Legler, Marder K, NianiA, Stern Y, Mayeux R. Double-blind parallel design pilot study of acetyllevocarnitine in patients with Alzheimer's disease. Archives of Neurology1992;49(11):1137-1141.

Spagnoli 1991 {published data only}Lucca U, Menasce G, Comelli M, Cizza G, Bressi S, Frattura L, TiraboschiP, Spagnoli A. An example of a clinical trial in patients with Alzheimer'sdisease: some methodological issues. Progress in Clinical BiologicalResearch 1989;317:1301-10.

*Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, et al. Long-termacetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer's disease. Neurology1991;41(11):1726-32.

Thal 1996 {published data only}Brooks III JO, Yesavage JA, Carta A, Bravi D. Acetyl-L-carnitine slowsdecine in younger patients with Alzheimer's disease: A reanalysis of adouble blind, placebo controlled study using the trilinear approach.International Psychogeriatrics 1998;10(2):193-203.

*Thal LJ, Carta A, Clarke WR, Ferris SH. A 1-year multicenterplacebo-controlled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer'sdisease. Neurology 1996;47(3):705-11.

Thal 2000 {published data only}Barrett AM, Thal L J. A 1 year controlled trial of acetyl-l-carnitine in earlyonset Alzheimer's disease. Neurology 2001;56(3):425.

*Thal LJ, Calvani M, Amato A, Carta A. A 1-year controlled trial ofacetyl-l-carnitine in early-onset AD. Neurology 2000;55(6):805-10.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Acierno 1983Acierno G. The use of 1-acetylcarnitine in (presenile and senile) Alzheimer'sdisease. Preliminary results. Clinica Terapeutica 1983;105(2):135-45.

Agnoli 1987

Amaducci 1990Amaducci L, Lippi A. The dementias [Le Demenze]. Medicina Firenze1990;10(3):213-27.


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Arrigo 1988Arrigo A, Clano E, Casale R, Buonocore M. The effects of L-acetylcarnitineon reaction times in patients with cerebrovascular insufficiency. A doubleblind cross-over study. Clinical Trials Journal 1988;25(SUPPL. 1):47-56.

Arrigo 1990Arrigo A, Casale R, Buonocore M, Ciano C. Effects of acetyl-L-carnitineon reaction times in patients with cerebrovascular insufficiency.International Journal of Clinical Pharmalogical Research1990;10(1-2):133-7.

Bertolino 1983Bertolino A, G Papagno. Clinica Europea 1983:384-395.

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Frattola 1988

Garzya 1990Garzya G, Corallo D, Fiore A, Lecciso G, Petrelli G, Zotti C. Evaluationof the effects of L-acetylcarnitine on senile patients suffering fromdepression. Drugs Under Experimental and Clinical Research1990;16(2):101-6.

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Stracciari 1988Stracciari A, Ciucci G, Loreta R, Benedetti N, Ianuccelli M. Multi- infarctdementia: clinical trial with acetyl-l-carnitine vs placebo. Journal ofNeurology 1988.

Tomasina 1987Tomasina C, Barbero M, Mantero M, Manzino M, Pastorino P. Clinical,neuropsychological and electrophysiological assessment of the effects ofL-acetyl-l-carnitine in patients with mental deterioration [Valutazioneclinica, neuropsicologia ed elettrofisiologica degli effetti dellaL-acetilcarnitina in pazienti con deterioramento mentale]. Rivista dineuropsichiatria e Science Affini 1987;33(4):301-312.

Vecchi 1991Neri M, Cortelloni C, De Vreese L. Methodology of a clinical controlledstudy of acetyl-l-carnitine [Metodologia di uno studio clinico controllatocon L-acetilcarnitina]. Clinica Terapeutica 1990;132(6Supplement):457-68.

Vecchi GP, Chiari G, Cipolli C, Cortelloni C, De Vreese L, Neri M.Acetyl-l-carnitine treatment of mental impairment in the elderly: Evidencefrom a multicentre study. Archives of Gerontology and Geriatrics1991;suppl. 2:159-68.

Referencias de los estudios en marcha

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Calvani M, Iannuccelli M, Lucca U. Acetyl-L-Carnitine in the treatmentof Alzheimer's Disease patients. Conference Proceedings 6th InternationalConference on Alzheimer's Disease and Related Disorders; Neurobiologyof Aging; 18-23 July, 1998; Amsterdam, the Netherlands 1998:S179.

Referencias adicionales

Aureli 1991Aureli T, Capuani G, Micchelli O, Ghirardi O, Ramacci MT, Conti E.Changes in brain memebrane phospholipid composition during aging: Effectof Acetyl-l-carnitine. Journal of Neurochemistry 1991;57(Suppl):S115.

Davies 1976Davies P, Maloney AJR. Destruction of central cholinergic neurons inAlzheimer's disease. Lancet 1976:1403.

Forloni 1994Forloni G, Angeretti N, Smiroldo S. Neuroprotective activity ofAcetyl-l-carnitine: studies in vitro. Journal of Neuroscience Research1994;37(1):92-96.


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Ghelardini 2002Ghelardini C. Galeotti N. Bartolini A. Amitriptyline and clomipramineactivate Gi-protein signaling pathway in the induction of analgesia.Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 2002;365(1):1-7.

Girardi 1992Girardi O, Caprioli A, Milano S, Guiliani A, Ramacci MT, Angelucci L.Active avoidance learning in old rats chronically treated with ALCAR.Physiol Behav 1992;633:77-82.

Imperato 1989Imperato A. Ramacci MT. Angelucci L. Acetyl-L-carnitine enhancesacetylcholine release in the striatum and hippocampus of awake freelymoving rats. Neuroscience Letters 1989;107(1-3):251-5.

Jorm 1987Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of dementia: aquantitative integration of the literature. Acta Psychiatrica Scandinavica1987;76(5):465-479.

Pettegrew 2000Pettegrew JW. Levine J. McClure RJ. Acetyl-L-carnitine physical-chemical,metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action inAlzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry2000;5(6):616-32.

Spagnoli 1991aSpagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G,Tettamanti M, Frattura L, Tiraboschi P, Comelli M et al. Long termAcetyl-l-carnitine treatment in Alzheiemr's disease. Neurology1991;31(11):1726-1732.

Thal 1996aThal J, Carta A, Clarke WR, Ferris SH, Friedland RP, Petersen RC,Pettegrew JW, Pfeiffer, Raskind MA, Sano M, Tuszynski MH, WoolsonRF,. A 1-year multi-center placebo-controlled study of Acetyl-l-carnitinein patients with Alzheimer's disease. Neurology 1996;47(3):705-711.

Whitehouse 1982Whitehouse PJ, Price DL, Strible RG et al. Alzheimer's disease and seniledementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science1982;215:1237-1239.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Battistin 1989Study

Multi centre, randomized, double blind placebo controlled studyMethods

Country: ItalyMulticentreSelectioncriteria:Probable Alzheimer's Disease (AD) as specified by NINCDS-ADRDA criteriaMean age : subjects 69.8+/-8.5y, controls 71.1+/- 8.0137 patients (91 males, 46 females)

Participants

1.ALC 2g/day for 180 days2. Placebo for 180 days

Interventions

Digit span, block tapping, verbal fluency, copying test, MMSE, BDS, BIMCOutcomes

Methodology briefly describedNotes

BAllocation concealment

Bellagamba 1990Study

Randomized, parallel, double blind placebo controlled studyMethods

Country: ItalySelection criteria:DSM III criteria for Primitive Dementia. HIS < 4, HRSD <10Subjects aged 55-80 years

Participants

1. ALC 3g/day for 12 weeks2. Placebo for 12 weeks

Interventions

SCAG, Reys test, Raven Progressive Matrices, Tolouse Pieron Barrage Test, CGIOutcomes

No dataNotes


Herrmann 1990Study

Randomized double blind placebo controlled studyMethods

Country: GermanyMulticentreSelection criteria:mild to moderate cognitive decline corresponding to stages 3 or 4 on the GlobalDeterioration Scale (80% GDS stage 3)230 male and female patients age 60-80 years

Participants

1. ALC 1.5g/day for 12 weeks2. Placebo for 12 weeks

Interventions

CGI, NGDAS, modified digit symbol substitution test.Outcomes

Analysed completers, not intention to treatNotes


Livingston 1991Study

Randomized using a randomisation codeDouble blind, placebo controlled study

Methods

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Country: UKSingle centreSelection criteria:Probable or possible AD as specified by NINCDS/ADRDA criteria58 females, 13 males aged over 65

Participants

1.ALC (dose not stated) for 180 days2.Placebo for 180 days

Interventions

ADL, drawing, word fluency, MMSE, names learning, object learning, RM-pictures,RM-words

Outcomes

Clinical Global Impression mentioned but no results presented. Dose of ALC not stated.Notes

AAllocation concealment

Mantero 1989Study

Randomization method not described. Double blind, placebo controlled studyMethods

Country: ItalySingle centreSelection criteria: MMSE <24, Hachinski's Ischaemic score<4, HRSDAge range 60-97, 21 males, 29 females

Participants

1. ALC 2g/day for 180 days2. placebo for 180 days

Interventions

MMSE, BDS, BIMC, HRSD, CGIOutcomes

Notes


Passeri 1990Study

Randomization method not described. Placebo controlled double blind trialMethods

Country: ItalySingle centreSelection criteria: DSM III criteria for dementia, HIS <6Age range: subjects mean age 74 +/- 6.1, controls 75.1 +/- 5.3020 males, 38 females

Participants

1. ALC 2g/day for 90 days2. Placebo for 90 days

Interventions

MMSE, SHGRS, BDS, BIMC, Rey's test, Corsi's test, verbal fluency, Toulouse- PieronOutcomes

Notes


Rai 1990Study

Randomization was made using a predetermined code. Double blind, placebo controlledtrial

Methods

Country: UKSingle centreSelection criteria: mild- moderate AD on Global deterioration scale, HIS <4 Mean age:7910 males, 26 females

Participants

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1. ALC 2g/day for 90 days2. Placebo for 90 days

Interventions

GDS, Kendrick battery tests, ADL, CGA, MMSE, CGIOutcomes

Notes


Sano 1992Study

Randomization mentioned but not described. Double blind placebo controlled studyMethods

Country: USASingle centreSelection criteria: dementia according to NINCDS-ADRDAAge Range: 60-8030 patients

Participants

1. ALC 2.5g/day for 90 days followed by ALC 3g/day for 90 days2. placebo for 180 days

Interventions

mMMSE, CGI, verbal fluency, SIP, SMQOutcomes

CGI results not reportedNotes


Spagnoli 1991Study

Subjects were randomised in blocks of four according to a centrally preparedrandomisation list. Double blind, placebo controlled study

Methods

Country: ItalyMulticentreSelection criteria:Diagnosis of dementia syndrome following DSM III criteria, modified HIS <4Age range: over 40 yearsmales 38, females 92

Participants

1. ALC 2g/day for 1 year2. Placebo for 1 year

Interventions

SBI, BDS, BIMCOutcomes

Notes


Thal 1996Study

Subjects were randomized using lists. Placebo-controlled double blind trialMethods

Country: USAMulticentreSelection criteria:Probable AD according to NINCDS/ADRDA criteria, DSM III, MSE 13-26, HIS <4Age range:50 years and above183 males, 248 females

Participants

1. ALC 3g/day over 1 year2. Placebo for 1 year

Interventions

ADAS -cog, ADAS non-cog, CDR, ADL, IADL, CGI-S, CGI-C, MMSEOutcomes

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Notes


Thal 2000Study

Randomized using permuted block design. Double-blind placebo controlled trialMethods

Country: USAMulticentreSelection criteria:Probable AD according to NINCDS/ADRDA criteria, DSM III, MSE 13-26, HIS <4Age range: 45-65119 males, 108 females

Participants

1. ALC 3g/day for 1 year2. Placebo for 1 year

Interventions

ADAS -cog, ADAS non-cog, CDR, ADL, MMSE, CBICOutcomes

Early onset only, used modified intention to treat analysisNotes


Notas:ADAS: Alzheimers Disease Assessment scale (cognitive and non-cognitive subscales), CDR: clinical dementia rating scale, ADL: activities of daily living,IADL: instrumental activities of daily living, CGI: clinical global impression (of severity and change), MMSE: mini-mental state examination (mMMSE:modified),CBIC: clinician based impression of change, SBI: spontaneous behaviour interview, BDS: Blessed dementia scale, BIMC: Blessed information andmemory concentration test, SIP Sickness Impact Questionnaire, SMQ: Squires memory questionnaire, RM: recognition memory, SHGRS: Stuard Hospitalgeriatric rating scale, GDS: Geriatric Depression Scale, HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression, HIS: Hachinski Ischaemic Score, NGDAS: NurembergGeriatric Daily Activities Scale, SCAG: Sandoz Clinical Assessment- Geriatric

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Not randomized.Acierno 1983

Report of ongoing work, no trial data.Agnoli 1987

Review of trials.Amaducci 1990

This trial looked at cerebrovascular insufficiency, not dementia.Arrigo 1988

This trial looked at cerebrovascular insufficiency, not dementia.Arrigo 1990

Double blind placebo controlled trial, not randomized.Bertolino 1983

Subjects had 'senile brain' not clearly diagnosed dementia.Bonavita 1986

Review of trials.Bowman 1992

Results of meta analysis of previous studies.Bravi 1994

Review of trials.Calvani 1992

Single- blind study with no placebo arm.Campi 1990

Review of data.Carta 1991

Preliminary results of Salvioli 1994, single blind trial.Cipolli 1990

Subjects included with cognitive impairment, not diagnosed dementia.Frattola 1988

This trial considered depressed subjects, not the population under consideration.Garzya 1990

Página 14



Characteristics of excluded studies

This was not a randomized double blind trial and had no extractable data.Genazzani 1990

Double blind placebo controlled trial but not randomizedGiuliani 1990

Subjects with Huntington's disease, not the population under consideration.Goety 1990

Multicentre randomized study comparing ALC with l-alpha-glyceryl-phosphorylcholine, noplacebo arm.

Parnetti 1993

Subjects had 'mild mental impairment' , did not fulfil criteria for a diagnosis of dementia.Passeri 1988

Study not randomized.Pettegrew 1995

Single blind multicentre trial comparing ALC with placebo, serial design.Salvioli 1994

Single blind study.Sinforiani 1990

Unpublished trial, data not available.Stracciari 1988

Not randomized or blinded, no placebo control group.Tomasina 1987

Single blind trial comparing ALC to placebo, serial design.Vecchi 1991

Characteristics of ongoing studies

Calvani 1998Study

Acetyl-l-carnitine in the treatment of Alzheimer's disease patientsTrial name or title

Alzheimer's disease patientsParticipants

14 intravenous infusion of ALC followed by 6 month oral treatmentInterventions

1.Cholinomimetic activity after 14 day infusion period2. ALC efficacy after 6 months oral treatment

Outcomes

Due to start soon after July 1998Starting date

[email protected] information

Notes

CARÁTULA

Acetil-l-carnitina para la demenciaTitulo

Hudson S,Tabet NAutor(es)

SH - toda la correspondencia sobre la Revisión, redacción de los borradoresde la Revisión, búsquedas, selección y evaluación de los estudios,actualizaciones, introducción de datos en RevMan y análisis de los datos.

Contribución de los autores

NT: selección de los estudios, redacción de los borradores de las versiones dela revisión

Editor de contacto: Mario Fioravanti

Editor de consumo: Owain Bennallack

Dos revisores pares han revisado de manera anónima la revisión

Página 15



2001/3Número de protocolo publicadoinicialmente

2003/2Número de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

21 febrero 2003"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Sheila HudsonSenior House OfficerPsychiatryMaudsley HospitalMaudsley HospitalLondonSE5 8 AZUKE-mail: [email protected]

Dirección de contacto

CD003158Número de la Cochrane Library

Cochrane Dementia and Cognitive Improvement GroupGrupo editorial

HM-DEMENTIACódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Acetil-l-carnitina vs placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNo. departicipantes

Nro deestudios

Resultado

Totales noseleccionados

DPP [Fija] [IC 95%]01 Impresión clínica global(medida continua)

Página 16



01 Acetil-l-carnitina vs placebo


DPP [Fija] [IC 95%]02 Gravedad de la demencia


DPP [Fija] [IC 95%]03 Cognición


DPP [Fija] [IC 95%]04 Actividades de la Vida Diaria


Odds-ratio [Fijo] [95% IC]05 Abandonos antes del final deltratamiento


Odds-ratio [Fijo] [95% IC]06 Impresión Clínica Global

1.65 [0.69, 3.93]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]684307 Abandonos debidos a eventosadversos

1.49 [0.86, 2.59]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]267408 Número que padeció, por lomenos, un evento adverso.

1.97 [0.55, 7.08]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]130109 Número de personas quepresentaron, por lo menos, unevento adverso de agitación

1.64 [0.41, 6.57]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]66210 Número de personas quepresentaron, por lo menos, unevento adverso de náuseas.

2.13 [0.18, 25.78]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]36111 Número de personas quepresentaron, por lo menos, unevento adverso de agresión.

2.13 [0.18, 25.78]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]36112 Número de personas quepresentaron, por lo menos, unevento adverso de confusión odepresión

1.00 [0.06, 17.62]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]30113 Número de personas quepresentaron, por lo menos, unevento adverso de molestiasabdominales

1.03 [0.31, 3.39]Odds-ratio [Fijo] [95% IC]719314 Número de muertes

Página 17



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Acetil-l-carnitina vs placebo

01.01 Impresión clínica global (medida continua)

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01.02 Gravedad de la demencia

Página 19



01.03 Cognición

Página 20



01.04 Actividades de la Vida Diaria

01.05 Abandonos antes del final del tratamiento

Página 21



01.06 Impresión Clínica Global

01.07 Abandonos debidos a eventos adversos

Página 22



01.08 Número que padeció, por lo menos, un evento adverso.

01.09 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de agitación

Página 23



01.10 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de náuseas.

01.11 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de agresión.

Página 24



01.12 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de confusión o depresión

01.13 Número de personas que presentaron, por lo menos, un evento adverso de molestias abdominales

Página 25



01.14 Número de muertes

Página 26



Documents

Acetil-1 Carnitina y Memoria