acetāta atkārtotiem intermitējošiem terapijas kursiem. IV SEG Matule Final... · Rezultāti no PEARL* IV pētījuma * ... Man diemžēl pēc "Esmya" viena kursa lietošanas rezultātu

Jaunākie dati par 5mg un 10mg

ulipristāla acetāta atkārtotiem

intermitējošiem terapijas kursiem.

Rezultāti no PEARL* IV pētījuma

*PEARL, PGL4001's (ulipristal acetate) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to

uterine Leiomyomata (Efektivitātes izvērtējums dzemdes miomu simptomu samazināšanā).

Dr. Dace Matule, Latvija

PEARL

PGL4001’s (UPA’s) efektivitātes izvērtējums dzemdes miomu simptomu samazināšanā.

Ulipristāla acetāta klīniskā attīstība

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Fāze IIa

Fāze IIb

Fāze III PEARL I

Fāze III PEARL II

PEARL III + pagarinājums

PEARL IV

PEARL IV

III fāzes, multicentru, randomizēts, dubultakls klīniskais pētījums, lai

noteiktu atkārtotu 12 nedēļu UPA (ulipristāla acetāta) 5/10 mg kursu

efektivitāti un drošību simptomātiskas dzemdes miomas terapijā

2. pētījums UPA atkārtotas terapijas indikācijai

PEARL IV

Pētījuma dizains

UPA, ulipristal acetate

PEARL IV

4 kursi (katrs 12 nedēļas) UPA terapija

PEARL IV - I daļa PEARL IV - II daļa

UPA UPA UPA UPA

Menstruācijas

UPA 5 mg or 10 mg (dubultakli) Pētnieka telefona zvans

Skrī

nin

gs

V2 T

h u

zsākšana

3.v

izīte

4.v

izīte

6.v

izīte,

sta

rp k

urs

iem

5.v

izīte

7.v

izīte,

pēc 2

.kurs

a

8.v

izīte,

sta

rp k

urs

iem

9.v

izīte

10.v

izīte

11.v

izīte

12.v

izīte,

Follo

w-u

p

Mērķis

●Salīdzināt un izvērtēt četru atkārtotu12 nedēļu UPA 5/10mg kursu

efektivitāti un drošību uz dzemdes asiņošanu pacientēm ar

dzemdes miomu


PEARL IV

Sekundārie mērķi

Sekundārie efektivitātes mērķi

●Salīdzināt un izvērtēt četru atkārtotu12 nedēļu UPA 5mg /10mg

kursu efektivitāti uz:

● miomas tilpumu

● dzemdes tilpumu

● dzīves kvalitāti

● sāpēm

Drošības mērķi

Izvērtēt četru atkārtotu12 nedēļu UPA 5mg /10mg kursu drošību


PEARL IV

Novērtēšanas mērķi (I un II daļa)

Novērtēšanas mērķi

● Novērtēt menstruāciju atsākšanās laiku

● Novērtēt asiņošanas raksturu (laiku un asiņošanas stiprumu)

● Histoloģiski novērtēt endometriju, ieskaitot PAEC (ar progesterona

receptoru modulatoriem saistītas endometrija izmaiņas)

● Novērtēt Dzīves Kvalitātes un sāpju dinamiku salīdzinoši ar izejas

stāvokli


PEARL IV

● Sievietes pirms menopauzes vecumā 18-50 gadus vecas

● Vismaz viens UF

Mezgli 3- 12 cm diametrā

● Regulāras menstruācijas

Ilgums 22 līdz 35 dienas (FSH <20 mIU/mL)

● Ķermeņa masas indekss

18−40 kg/m2

● Dzemdes tilpums

Ne lielāks kā 16 nedēļu grūtniecībai

● Izteikta dzemdes asiņošana

PBAC >100

Iekļaušanas kritēriji

FSH, folikulu stimulējošais hormons; PBAC, Piktorālā asiņošanas novērtēšanas skala

PEARL IV

Bāzes raksturojums

Raksturojums

(Pilna analīze)

UPA 5 mg/dienā

(N=228)

UPA 10 mg/dienā

(N=223)

Vidējais vecums, gadi (SD) 41.6 (5.4) 41.4 (5.1)

Rase

n (%):

Baltie 211 (92.5) 214 (96.0)

Afroamerikāņi 12 (5.3) 8 (3.6)

Citi 4 (1.8) 1 (0.4)

Nav ziņu 1 (0.4) 0

Vidējais svars, kg (SD) 69.2 (12.7) 70.0 (12.8)

Vidējais ĶMI, kg/m2 (SD) 25.2 (4.1) 25.3 (4.5)

ĶMI, ķermeņa bāzes index


PEARL IV

Līdzīgs bāzes raksturojums 5 mg and 10 mg grupās

100,0 93,4

83,8 78,1

100,0

92,8

85,2 78,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Treatment course 1 Treatment course 2 Treatment course 3 Treatment course 4

UPA 5 mg

UPA 10 mg

N=223 N=213 N=207 N=191 N=190 N=178 N=228

rss 2.Terapijas kurss 3.Terapijas kurss 4.Terapijas kurss

Pētījuma pacienti terapijas kursu laikā

Menses

Pacie

nti

(%)

Pacienti, kuri ir saņēmuši UPA (Pilna analīze, populācija 1)


N=176

ČETRI 12 NEDĒĻU KURSI

UPA UPA UPA UPA

PEARL IV

1.Terapijas kurss

Menstruācijas

Terapijas pārtraukšanas iemesli

Pārtraukšanas iemesli, n UPA 5 mg/day UPA 10 mg/day kopā

Pārtraukšana jebkurā laikāa N=61 N=53 N=114

Nav piemērota 0 1 1

Efektivitātes trūkums 2 3 5

Blakusparādības 16 16 32

Saistītas ar UPA 9 13 22

Nesaistītas ar UPA 7 3 10

Pacienta izvēle 27 20 47

Novirze no protokola 0 1 1

Kontakta zudums 1 0 1

Ķirurģija/cita dzemdes

miomas procedūra

0 3 3

Cits iemesls 14 7 21

Grūtniecība 1 2 3

aTerapijas pārtraukšana, ko novēroja jebkurā terapijas posmā


Pacienta izvēle:

16 dēļ loģistikas (vīzīšu grafiks)

10 dēļ efekta

9 dēļ drošības

5 nebija specifisku iemeslu

3 vēlējās grūtniecību

2 dēļ simptomu uzlabošanās

1 vēlējās histerektomiju

1 neapmierināja, ka nav menstruāciju

Citi iemesli:

12 dēļ menstruāciju neesamības–

klasificējās kā veiksmīga amenorejas

iestāšanās

6 dēļ loģistikas (vizīšu grafiks, terapijas

līdzestība, e-dienasgrāmata)

2 atsauca piekrišanu

1 dēļ hiperplāzijas skrīningā (rezultāts

pieejams no randomizācijas)

PEARL IV

UPA ietekme uz asiņošanas kontroli


e- Dienasgāmatas dizains


PBAC PBAC PBAC PBAC

vienkāršota vienkāršota vienkāršota vienkāršota

Dienasgrāmata: • Medikamenta lietošana

• Vizītes

• Asiņošana: PBAC vai

vienkāršota asiņošanas

anketa PBAC ieraksts

Vienkāršota asiņošanas anketa

UPA UPA UPA UPA

UPA 5 mg or 10 mg (dubultakls) Menstruācijas

PEARL IV

Efektivitāte: amenoreja

Primārie

efektivitātes

rezultāti

*Amenoreja tika definēta kā smērēšanās ne vairāk kā 1dienu 35 dienu intervāla laikā N, Pacientu skaits ar pieejamu amenorejas novērtējumu


Pacientu proporcija ar amenoreju* 4.kursa beigās (FAS1)

Pacie

nti

(%

)

p = 0.027

11.8%

PEARL IV

48,7

60,5

0

10

20

30

40

50

60

70

UPA 5 mg UPA 10 mg

UPA 5 mg

UPA 10 mg

N= 185 N= 195

Efektivitāte: laiks līdz amenorejas

iestāšanās brīdim

Kaplan-Meier projekcija - laiks līdz amenorejas iestāšanai (PP4)

Terapijas kursu laiks (Dienas)

Pa

cie

nti

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Līkne Terapijas kurss

Vidējais laiks līdz amenorejai

1 5 dienas (n = 125)

2 6 dienas (n = 130)

3 6 dienas (n = 152)

4 4 dienas (n = 154)

6

dienas

*Amenoreja tika definēta kā smērēšanās ne vairāk kā 1dienu 35 dienu intervāla laikā N, Pacientu skaits ar pieejamu amenorejas novērtējumu


PEARL IV

Laiks līdz pirmajām menstruācijām pēc UPA

29,0

28,5

28,0

27,0

27,0

27,0

26,0

23,0

0 5 10 15 20 25 30

UPA 5 mg

UPA 10 mg N=186

N=180

Pēc 1. terapijas

kursa

Pēc 2. terapijas

kursa

Pēc 3. terapijas

kursa

Pēc 4. terapijas

kursa

Laiks (dienas)

N=221

N=210

N=198

N=194

N, pacientu skaits, kuriem atsākās menstruācijas pēc katra terapijas kursa


Vidējais dienu skaits līdz menstruācijām pēc katra UPA kursa (Drošības populācija)

N=174

N=168

PEARL IV

PBAC asins zuduma novērtējums

224,0

122,5

92,0 77,5

214,5

128,5

99,0

76,0

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

First menses after screening

First menses after course 1



UPA 5 mg

UPA 10 mg

N=148 N=218 N=214 N=172 N=156 N=159 N=152

aTikai menstruāciju pirmās 8 dienas tika vērtētas pēc PBAC skalas

PBAC, Piktorālā asiņošanas novērtēšanas skala; UPA, ulipristal acetate

Menstruālo asiņošanu intensitātea (PBAC skala (FAS1)

Vid

ējā

PB

AC

skala

N=143

PEARL IV

p<0.0001

p<0.0001 P=0.001

P=0.0004 P=0.003

P=0.0005

Pirmās

menstruācijas pēc

skrīninga

Pirmās

menstruācijas pēc

1.kursa

Pirmās

menstruācijas pēc

2.kursa

Pirmās

menstruācijas pēc

4.kursa

UPA ietekme uz dzemdes miomas

tilpuma samazināšanu


Efektivitāte: Dzemdes miomas tilpuma

samazināšana

-38,0

-54,1 -53,6

-60,8

-71,8

-67,0 -65,0

-38,2

-58,0 -58,0

-64,4

-72,7 -70,4

-67,4

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

After Treatment course 1*

At the end Treatment course 2


After Treatment Course 3*

At end Treatment Course 4

After Treatment Course 4* Follow Up

Vid

ējā

s iz

mai

ņa

s %

pre

t sk

rīn

ingu

UPA 5 mg UPA 10 mg

Pēc 1 Th kursa*

2.Th kursa beigās 2.Th kursa beigās

Pēc 2.Th kursa Pēc 2.Th kursa

Pēc 2.Th kursa*

4.Th kursa beigās

Pēc 3.Th kursa*

Pēc 4.Th kursa*

Vidējās kopējās dzemdes tilpuma izmaiņas pret skrīningua (FAS1)

aTrīs lielāko miomas mezglu tilpums

* Pēc terapijas kursa + 1 menstruācijas


N=207

N=206

N=198

N=200

N=189

N=193

N=166

N=170

N=173

N=177

N=160

N=159

N=158

N=160

PEARL IV

Efektivitāte: Dzemdes miomas tilpuma

samazināšana 6

2,3

80

,3

74

,1

75

,1

81

,3

78

,1

76

,6

66

,5

83

,0

79

,3

83

,1

88

,2

80

,5

83

,1

0

20

40

60

80

100







Follow Up

UPA 5 mg

UPA 10 mg

Pēc 1 Th

kursa*

2.Th kursa

beigās

Pēc

2.Th

kursa*

Pēc 3.Th

kursa* 4.Th kursa

beigās

Pēc 4.Th

kursa*

80%

Pacie

nti

%

Pacienti ar klīniski nozīmīgu dzemdes miomas mezglu samazināšanosa (≥25%) [FAS1]

N=207

N=206

N=198

N=200

N=189

N=193

N=166

N=170

N=173

N=177

N=160

N=159

N=158

N=160

PEARL IV

aTrīs lielāko miomas mezglu tilpums

* Pēc terapijas kursa + 1 menstruācijas


•Labdien!

Man diemžēl pēc "Esmya" viena kursa lietošanas rezultātu nebija un

es pārtraucu to lietot maijā, un salīdzinot ar janvāri (kad es pie Jums

biju) mioma pa gadu izauga par 1 cm.

Man viņa bija jau 5 cm un nācās izgriezt laparoskopiski ar

miomektomiju. Diemžēl dakters teica, ka grūtāk bijis izņemt miomu

tieši "Esmya" lietošanas pēc, jo viņa loti stipri turējās dzemdes sienā

(tadad ir lieli pēcoperācijas zilumi sānā) un vēl atrada II fāzi

endometriozi. Tā, ka man drīzāk bija negatīva pieredze no šo zāļu

lietošanas

78% - 4,8%

UPA ietekme uz dzīves kvalitāti un

sāpēm


e-Dienasgrāmatas dizains


Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Sā

pe

s u

n Q

oL

Dienasgrāmata:

• UFS QoL, EQ-5D, Sāpes

UPA UPA UPA UPA

UPA 5 mg or 10 mg (dubultakls) Menstruācijas

PEARL IV

UPA ietekme uz sāpēm

64,0

8,0

41,0

6,0

21,5

10,5

16,5

10,0

14,0

13,0

64,5

7,0

32,0

7,0

32,0

10,5

23,0

11,0 19,0

16,0

Baseline End of course 1

Start of course 2*

End of course 2

Start of course 3*

End of Course 3

Start of course 4*

End of Course 4

After course

4**

Follow up

0

10

20

30

40

50

60

70

UPA 5 mg

UPA 10 mg

UPA 5 mg*

UPA 10 mg*

Pirms

Th

2.Th kursa

beigās

1.Th kursa

beigās

Sākot

2.Th

kursu*

Sākot

3..Th

kursu*

3.Th kursa

beigās

Sākot

4.Th

kursu*

4.Th kursa

beigās

Pēc

4.Th

kursa **

*Pacienti no FAS1 ar

visspēcīgākām

sāpēm: VAS >60

Pirms terapijas

VAS: no 0, nav sāpes,

līdz 100, vislielākās sāpes

Vidējais sāpju (VAS) skalas punktu skaits visiem pacientiem un pacientiem ar

visspēcīgākām sāpēm (FAS1)

* Menstruāciju laikā

** Otro menstruāciju sākumā pēc 4.terapijas kursa

N(*), Pacienti ar visspēcīgākām sāpēm un pieejamu novērtējumu

VAS, vizuāli analoga skala; UPA, ulipristal acetate;

N=97

N=102

N=82

N=85

N=61

N=73

N=72

N=63

N=67

N=69

N=66

N=72

N=51

N=57

N=58

N=66

N=59

N=69

N=51

N=59

PEARL IV

U UPA ietekme uz HRQoL

Apstiprināta UFS-QoL anketa 1

56,9

85,8

72,4

85,3

76,7

84,5

78,9

83,6

77,6

85,8

55,2

82,8 74,6 80,2

71,6

81,9

76,7

81,9

77,2

81,5

Baseline End of course 1

Start of course 2*

End of course 2

Start of course 3*

End of course 3

Start of course 4*

End of course 4

After course

4**

Follow Up

40

50

60

70

80

90

100

UPA 5 mg UPA 10 mg

1.Th

kursa

beigās

Pirms

Th

3..Th

kursa

beigās

2.Th

kursa

beigās

4..Th

kursa

beigās

Pēc

4..Th

kursa

Sākot

2.Th

kursu*

Sākot

3.Th

kursu*

Sākot

4.Th

kursu*

Veselu indivīdu

UFS-QoL

novērtēšanas

vidējie rādītāji

86

Pacienti ar

simptomātisku

dzemdes miomu

UFS-QoL

novērtēšanas

vidējie rādītāji

63

HRQoL skala izvērtē:

1. Rūpes

2. Aktivitātes

3. Enerģiju/garastāvokli

4. Kontroli

5. Pašapziņu

6. Seksuālo funkciju

UFS-QoL: Vidējā kopējā HRQoL skala (FAS1)

1. Spies JB, et al. Obstet Gynecol

2002;99:290–300

N=201

N=198

N=182

N=175

N=154

N=166

N=161

N=146

N=164

N=163

N=164

N=163

N=124

N=116

N=146

N=151

N=155

N=153

N=116

N=132

PEARL IV

* Menstruāciju laikā

** Otro menstruāciju sākumā pēc 4.terapijas kursa

N(*), Pacienti ar visspēcīgākām sāpēm un pieejamu novērtējumu

HRQoL, uz veseliem indivīdiem orientēta dzīves kvalitātes skala; UPA, ulipristal acetate;

Drošība


Drošība: UPA terapijas izraisītas blakusparādības

AE, blakusparādības; UPA, ulipristal acetate

≥2.0% pacientu novēroja blakusparādības katrā terapijas kursā (Drošības populācija)

AE,

Pacienti(%)

1.Terapijas kurss 2.Terapijas kurss 3.Terapijas kurss 4.Terapijas kurss

UPA 5 mg

(N=230)

UPA 10 mg

(N=221)

UPA 5 mg

(N=215)

UPA 10 mg

(N=205)

UPA 5 mg

(N=193)

UPA 10 mg

(N=188)

UPA 5 mg

(N=180)

UPA 10 mg

(N=174)

Pacienti ar ≥1 AE 102 (44.3) 98 (44.3) 59 (27.4) 60 (29.3) 32 (16.6) 38 (20.2) 43 (23.9) 33 (19.0)

Galvas sāpes 23 (10.0) 24 (10.9) 13 (6.0) 6 (2.9) 4 (2.1) 5 (2.7) 4 (2.2) 4 (2.3)

Karstuma viļņi 13 (5.7) 15 (6.8) 8 (3.7) 6 (2.9) 3 (1.6) 5 (2.7) 5 (2.8) 7 (4.0)

Drudzis 9 (3.9) 8 (3.6) 0 1 (0.5) 1(0.5) 0 3 (1.7) 2 (1.1)

Nazofaringīts 2 (0.9) 8 (3.6) 3 (1.4) 1 (0.5) 1 (0.5) 2 (1.1) 2 (1.1) 2 (1.1)

Nogurums 3 (1.3) 7 (3.2) 4 (1.9) 2 (1.0) 0 1 (0.5) 1 (0.6) 1 (0.6)

Nelabums 8 (3.5) 4 (1.8) 0 0 0 0 1 (0.6) 2 (1.1)

Sāpes iegurnī 5 (2.2) 4 (1.8) 4 (1.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 0 2 (1.1) 0

Anēmija 6 (2.6) 2 (0.9) 0 1 (0.5) 0 0 0 0

Pinnes 4 (1.7) 4 (1.8) 2 (0.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0

Hipertenzija 3 (1.3) 3 (1.4) 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 1(0.6) 0

Sāpes krūtīs 7 (3.0) 5 (2.3) 2 (0.9) 0 0 1 (0.5) 1 (0.6) 2 (1.1)

Galvas reibonis 6 (2.6) 2 (0.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0 0

PEARL IV

Drošība : Nopietnas blakusparādības UPA

terapijas laikā

•UPA 5 mg

21 nopietna blakusparādība

● 9 saistībā ar UPA:

5 menorāģijas

1 bipolāri traucējumi

1 dzemdes leiomioma

1 sāpes vēderā

1 muguras sāpes

• UPA 10 mg

13 nopietnas blakusparādības

● 4 saistībā ar UPA:

3 dzemdes leiomiomas

1 endometrioze

aNotikumu skaits

TEAE, Ar terapiju saistītas blakusparādības; UPA, ulipristal acetate

PEARL IV

UPA ietekme uz endometriju


4,9

6,1

3,6 3,8

2,4

0,6

5,0

8,7

3,1

1,7

0,6 1,2

Baseline After course 1* After course 2* After course 3* After course 4* Follow Up 0

2

4

6

8

10

UPA 5 mg

UPA 10 mg

Pirms Th Pirms Th Pēc 1.Th

kursa *

Pēc 1.Th

kursa * Pēc 3.Th

kursa *

Pēc 2.Th

kursa *

Pēc 4.Th

kursa *

Pacie

nti

ar

en

do

metr

ija

sab

iezēju

mu

%

* Pēc Th kursa + 1 menstruācijas

N, pacientu skaits, kam novēroja endometrija sabiezējumu UPA, ulipristal acetate

Pacienti ar endometrija sabiezējumu >16 mm (Drošības populācija)

UPA ietekme uz endometrija sabiezēšanu

N=225

N=220

N=214

N=207

N=182

N=180

N=192

N=193

N=170

N=164

N=166

N=168

PEARL IV

Pētījuma dizains: Endometrija biopsijas

4 UPA 12 nedēļu kursi


Skrīnings 8.vizīte

• Enometrija biopsijas

● Visas biopsijas veica trīs

neatkarīgi patologi , lietojot

novērtējuma skalu, kas tika

izstrādāta īpaši specifiskām

endometrija izmaiņām.

Endometrija biopsija

Endometrija biopsijas re-tests,

ja iepriekšējā biopsija nav

bijusi adekvāta

UPA UPA UPA UPA

UPA 5 mg or 10 mg (dubultakls)

Menstruācijas

PEARL IV –I daļa PEARL IV – II daļa

PEARL IV

Endometrija histoloģija

Pēc 2.terapijas

kursa

Pēc 4.terapijas

kursa Follow Up

Histoloģija, n (%) UPA 5 mg

(N=230)

UPA 10 mg

(N=221)

UPA 5 mg

(N=230)

UPA 10 mg

(N=221)

UPA 5 mg

(N=230)

UPA 10 mg

(N=221)

Kopējais skaits 178 182 148 145 144 142

Labdabīgs

endometrijs

176

(98.9)

180

(98,9)

147

(99.3)

145

(100)

143

(99.3)

142

(100.0)

Hiperplāzijae 1 (0.6)a 2 (1.1)a,b 1 (0.7)c 0 1 (0.7)d 0

Maligna

neoplazma 1* 0 0 0 0 0

a Vienkārša, ne-atipiska hiperplāzija b Vienkārša , atipiska hiperplāzija

c Kompleksa, atipiska hiperplāzija

d Kompleksa, ne-atipiska hiperplāzija e Hiperplāziju konstatēja tikai vienā gadījumā, 8. un 11. vizītē un izzuda sekojošās vizītēs.

Vienots rezultāts vismaz 2 no 3 patologiem (Drošības populācija)

* 1 gadījums tiek uzskatīts,ka bijis jau pre-skrīningā

PEARL IV

Efektivitātes un drošības secinājumi

Asiņošanas kontrole

● Amenoreju novēroja augstam pacientu procentam katra individuālā

terapijas kursa beigās

● Asiņošanas kontrole tika panākta ātri pēc terapijas uzsākšanas - vairāk kā

73% pacientu gan 5mg, gan 10mg terapijas grupās

Dzemdes miomas tilpuma samazināšanās

● Aptuveni 80% pacientu novēroja klīniski nozīmīgu dzemdes miomas

tilpuma samazināšanos (≥ 25%) pēc 4 terapijas kursiem

Sāpes un dzīves kvalitāte

● Sāpes un dzīves kvalitāte tika kontrolētas kā iepriekšējos pētījumos

Drošība

● UPA drošības profils ir apstiprināts plašā mērogā

● Pašreiz nav bažu par PAEC, endometrija hiperplāziju vai karcinomu


Paldies par uzmanību!


http://www.google.lv/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjVrI7y8MHJAhUCA3MKHYswCi4QjRwIBw&url=http://www.planwallpaper.com/images-christmas&psig=AFQjCNFQymKvfeKKjQRni4eEz7npPUYTgQ&ust=1449307288792637

Documents

acetāta atkārtotiem intermitējošiem terapijas kursiem. IV SEG Matule Final... · Rezultāti no PEARL* IV pētījuma * ... Man diemžēl pēc "Esmya" viena kursa lietošanas rezultātu