ABC da disfunção endotelial

Arq Bras Cardiolvolume 75, (nº 2), 2000

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Caramori & ZagoDisfunção endotelial e doença arterial coronariana

Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto AlegreCorrespondência: Paulo R. A. Caramori - Rua Ramiro Barcelos, 2350 – S/ 2059 -90035-003 - Porto Alegre, RSRecebido para publicação em 2/7/99Aceito em 13/10/99

Paulo R. A. Caramori, Alcides J. Zago

Porto Alegre, RS

Disfunção Endotelial e Doença Arterial Coronariana

Atualização

O endotélio vascular foi considerado, durante váriasdécadas, como uma camada unicelular que atuava comouma barreira semipermeável entre o sangue e o interstício.Recentemente, uma série de evidências tem demonstradoque o endotélio desempenha uma grande gama de importan-tes funções biológicas, participando de várias vias metabó-licas e regulatórias. Além das funções especializadas, comotroca de gases na circulação pulmonar e fagocitose na circu-lação hepática e esplênica, conhecidas de longa data, o en-dotélio vascular desempenha papeis universais na circula-ção, que incluem a participação no controle sobre a trombó-lise e a trombose, o crescimento vascular, as interações en-tre plaquetas e leucócitos com a parede vascular e o tônusvasomotor.

O estudo da reatividade vasomotora dependente doendotélio produziu, ao longo dos anos, evidências científi-cas que são fundamentais para a compreensão do papel doendotélio em situações fisiológicas e patológicas. Em 1977,Moncada e cols. publicaram a primeira indicação de que oendotélio possuía um papel central no controle do tônusvascular, através da produção de substâncias vasoativas 1.Em 1980, Furchgott e Zawadzki 2 demonstraram, em uma pre-paração experimental em aorta de coelhos, o papel obriga-tório que as células endoteliais desempenham no relaxa-mento vascular em resposta a efetores, como a acetilcolina,postulando a existência de um fator de relaxamento vascularderivado do endotélio. Em 1987, dois grupos de pesquisa-dores, liderados por Ignarro 3 e Palmer 4, demonstraram queo fator de relaxamento derivado do endotélio era o óxidonítrico, um gás inodoro que até então era considerado ape-nas um poluente.

A disfunção endotelial foi caracterizada pela primeiravez em humanos em 1986 por Ludmer e cols. 5 que demons-traram que artérias coronárias ateroscleróticas contraem emresposta à infusão de acetilcolina intracoronária, enquantocoronárias normais apresentam dilatação. Em 1992, disfun-ção endotelial foi documentada por Celermajer e cols. 6 emcrianças e adultos jovens hígidos, mas com fatores de riscopara aterosclerose.

Em situações fisiológicas o endotélio mantém o tônusvasomotor reduzido, previne a adesão de leucócitos e pla-quetas e inibe a proliferação de células musculares lisasvasculares. Em contrapartida, a disfunção endotelial parecedesempenhar um papel patogênico no desenvolvimentoinicial da aterosclerose 7-9 e de síndromes coronarianas ins-táveis 10, sendo associada aos fatores de risco para a doen-ça aterosclerótica 11-18, estando presente mesmo antes que ocomprometimento vascular seja evidente 6,19-21.

Estudos clínicos recentes demonstraram que algunsfármacos que reconhecidamente reduzem a incidência deeventos cardiovasculares, também melhoram a função en-dotelial 22-25. Por outro lado, intervenções clínicas tais comoa administração continuada de nitratos orgânicos e as inter-venções coronarianas percutâneas podem estar associadasa efeitos adversos sobre o endotélio vascular. Neste artigo,discutiremos a função/disfunção endotelial vasomotora e oseu impacto na doença cardiovascular, especialmente naaterosclerose.

O endotélio na homeostase cardiovascular - O endo-télio vascular pode ser considerado como um órgão hetero-gêneo e dinâmico que possui funções secretórias, sintéti-cas, metabólicas e imunológicas vitais para os seres huma-nos 26. O endotélio regula o fluxo de substâncias nutrientes,de diversas moléculas biologicamente ativas e de célulassangüíneas através de todo o organismo humano. Ele é se-letivamente permeável, possuindo receptores para váriasmoléculas na membrana celular, incluindo proteínas (fatoresde crescimento, proteínas coagulantes e anticoagulantes),partículas de transporte de lipídios (LDL), metabólitos (óxi-do nítrico e serotonina) e hormônios (endotelina-1). Oendotélio possui um papel central na regulação do tônusvascular e do fluxo sangüíneo, através da secreção e capta-ção de substâncias vasoativas que agem de modo parácri-no, contraindo ou dilatando leitos vasculares específicosem resposta a diversos estímulos.

O endotélio também possui importantes ações anti-coagulantes, antiplaquetárias e fibrinolíticas. As células en-doteliais são o maior sítio de reações envolvendo a trom-bina 27. Alguns dos estímulos que ativam as plaquetas (ade-nosina difosfato, adenosina trifosfato e trombina) tambémestimulam a liberação de prostaciclina pelo endotélio, ini-bindo a agregação plaquetária 1,28. As células endoteliais se-cretam o ativador do plasminogênio tecidual 29, que é um po-tente agente trombolítico de ampla utilização clínica, em res-

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posta a estímulos como noradrenalina, vasopressina, trom-bina e estase vascular, provendo uma defesa contra a coa-gulação descontrolada. Outros fatores hemostáticos secre-tados pelo endotélio incluem o inibidor do fator de ativaçãodo plasminogênio (PAI-1) o fator von Willebrand e a trom-bomodulina. Quando o endotélio é estimulado por determi-nados fatores físicos ou químicos, a célula endotelial sofremodificações fenotípicas que determinam a sua transforma-ção em uma superfície trombogênica. Existe um equilíbriodinâmico entre estes dois estados, que freqüentemente per-mite que a célula endotelial retorne ao seu estado basal, umavez que o estímulo trombogênico tenha cessado.

Lesão ou ativação das células endoteliais, em respostaa diversos fatores patológicos, incluindo a aterosclerose,levam a modificações nas suas funções regulatórias. O en-dotélio passa a ser incapaz de manter a homeostase vascular,caracterizando-se então a disfunção endotelial. A disfun-ção do endotélio pode ser definida como um desequilíbrioentre os fatores relaxantes e constritores, entre os media-dores pró-coagulantes e anticoagulantes, ou entre subs-tâncias estimuladoras e inibidoras do crescimento e prolife-ração celular 30.

A função vasomotora endotelial - O endotélio desem-penha um papel fundamental na regulação do tônus vaso-motor através da síntese e liberação de substâncias vasodi-latadoras – tais como o óxido nítrico, a prostaciclina e o fa-tor hiperpolarizante derivado do endotélio – e pela liberaçãode substâncias vasoconstritoras – tais como a endotelina-1e o fator de ativação plaquetária.

O óxido nítrico é, provavelmente, o principal modula-dor do tônus vasomotor em situações fisiológicas, sendocontinuadamente secretado em pequenas quantidades pe-las células endoteliais 4,31, mantendo o tônus arterial reduzi-do nas circulações sistêmica e pulmonar 32. A atividade va-sodilatadora do óxido nítrico é devida a interações com oátomo de ferro do grupo prostético heme da guanilato ci-clase, causando sua ativação e aumentando os níveis intra-celulares de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) 33. Nascélulas musculares lisas, isto reduz a concentração intrace-lular de cálcio e causa relaxamento vascular 34.

O óxido nítrico é um radical livre produzido pela oxida-ção da L-arginina para L-citrulina, através da óxido nítricosintetase, uma enzima que apresenta pelo menos três iso-formas 35. A óxido nítrico sintetase tipo III é uma enzimaconstitutiva das células endoteliais, que produz continua-damente pequenas quantidades de óxido nítrico. Em con-traste aos outros agentes vasomotores (prostaciclina, endo-telina-1 e fator ativador plaquetário) que são sintetizadosprimariamente em resposta a fatores locais, a produção deóxido nítrico é regulada por diversos estímulos químicos efísicos. A óxido nítrico sintetase constitutiva das célulasendoteliais pode ser ativada por estímulos que incluem atrombina, a adenosina difosfato, a bradicinina, a substânciaP, os agonistas muscarínicos, as catecolaminas e a força decisalhamento 12. A expressão do gene para esta sintetase éestimulada por estrógenos e pela força de cisalhamento.

Duas outras isoformas da óxido nítrico sintetase são atual-mente conhecidas: a forma constitutiva neuronal (tipo I) e ainduzível (tipo II). A forma induzível tem sido observada emdiversos tipos celulares, incluindo o músculo liso vascular,o endotélio e macrófagos. A óxido nítrico sintetase induzí-vel é ativada por citoquinas como a interleuquina-1b e o fa-tor de necrose tumoral, podendo produzir grandes quanti-dades de óxido nítrico em processos inflamatórios.

Na presença de um endotélio normal, a liberação deóxido nítrico em resposta a catecolaminas contrabalança osefeitos vasoconstritores alfa-adrenérgicos. Em contraste,quando o endotélio está disfuncionante, há aumento navasoconstrição coronariana em resposta aos estímulosadrenérgicos 36,37. O aumento na síntese de óxido nítricoproduzida pela força de cisalhamento contribui para o fenô-meno de vasodilatação mediado pelo fluxo, que é um impor-tante mecanismo auto-regulatório fisiológico 38. A produ-ção de óxido nítrico pode ser bloqueada in vivo por análo-gos da L-arginina, como o NG-monometil-L-arginina (L-NMMA). Tal bloqueio tem sido bastante útil no estudo dopapel do óxido nítrico em situações fisiológicas e patológi-cas. A infusão de L-NMMA na circulação braquial humanaleva a aumento na resistência vascular periférica, enquantoa infusão venosa causa um aumento na pressão arterialsistêmica. Estes achados indicam que a vasculatura está emestado constante de vasodilatação devido a liberação con-tínua de óxido nítrico (fig. 1).

Além da modulação do tônus vasomotor, o óxidonítrico derivado das células endoteliais possui vários efei-tos importantes na vasculatura. O óxido nítrico inibe a ade-são, a ativação e a agregação plaquetária 39 e promove a de-sagregação plaquetária, em parte através de um mecanismoGMPc dependente. O óxido nítrico produzido em resposta atrombina inibe as plaquetas e modula a coagulação sangüí-nea. O óxido nítrico derivado de endotélio também inibe aadesão de leucócitos ao endotélio 40,41, a migração 42 e proli-feração 43 de células musculares lisas vasculares e estimulaa migração e proliferação de células endoteliais 44.

A contribuição das células endoteliais para regulaçãodo tônus vasomotor ainda envolve a produção de outroscompostos vasodilatadores, que são a prostaciclina e o fa-tor hiperpolarizante derivado do endotélio. A prostaciclinaé sintetizada a partir do ácido araquidônico através da ciclo-oxigenase 1, sendo rapidamente produzida e liberada de cé-lulas endoteliais 45 em resposta a fatores humorais ehemodinâmicos. Ela age sinergicamente com óxido nítrico,causando vasodilatação e inibição da agregação e adesãoplaquetárias 46. Suas ações são mediadas através da estimu-lação da adenilatociclase e aumento das concentrações in-tracelulares de adenosina monofosfato cíclico nas célulasmusculares lisas e nas plaquetas. A prostaciclina não pare-ce ser continuamente produzida pelas células endoteliais 47,mas sintetizada em resposta a estímulos específicos como abradicinina, a adenosina difosfato, a hipóxia e aumentos naforça de cisalhamento.

O fator hiperpolarizante derivado do endotélio é outrasubstância vasodilatadora produzida pelo endotélio, que


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promove relaxamento da célula muscular lisa vascular atra-vés do aumento da condutância da membrana celular aopotássio 48. O fator hiperpolarizante também é secretado emresposta à acetilcolina e bloqueado pela ouabaina, um inibi-dor da sódio/potássio ATPase. O fator hiperpolarizante de-rivado do endotélio ainda não foi isolado e seu papel fisio-lógico permanece incerto.

Em contrapartida, as células endoteliais produzem ovasoconstritor mais potente conhecido, que é a endote-lina-1 49. As endotelinas formam uma família de polipeptí-deos produzidos por vários tipos celulares. Das três isofor-mas conhecidas, as células endoteliais parecem produzirapenas a endotelina-1. A endotelina-1 é um peptídeo de 21aminoácidos formado a partir do seu precursor inativo, apró-endotelina-1, que parece exercer um papel como regula-dor do fluxo sangüíneo arterial em condições normais e pa-tológicas 50. Em respostas a estímulos como trombina,adrenalina, angiotensina II, hipóxia e força de cisalhamentoaumentada, a endotelina-1 é liberada das células endotelia-is, ligando-se a receptores específicos nas células muscula-res lisas vasculares, o que resulta em aumento na concen-tração intracelular de cálcio, levando à vasoconstrição 51. Osvasos intramiocárdicos são mais sensíveis à endotelina-1,sugerindo que este peptídeo tenha um papel maior no con-trole do fluxo sangüíneo. É interessante que, no endotéliofuncionalmente intacto, a endotelina estimula a produçãode óxido nítrico e de prostaciclina, que, então, modulam as

ações vasoconstritoras e reduzem a síntese da própria endo-telina. Foram identificados dois tipos de receptores vascu-lares para a endotelina. O receptor ETB é observado nas cé-lulas endoteliais, sendo responsável pelo estímulo à forma-ção de óxido nítrico e prostaciclina. Nas células musculareslisas são observados receptor ETA e ETB, mediando a con-tração e a proliferação dessas células. Um grande númerode antagonistas dos receptores da endotelina, desenvolvi-do nos últimos anos, vem sendo testado em estudos experi-mentais e clínicos.

O tromboxano A2 e a prostaglandina H2 são fatoresconstritores também secretados pelo endotélio. Estas subs-tâncias ativam o receptor para tromboxano nas células mus-culares lisas e nas plaquetas, opondo-se aos efeitos do óxidonítrico e da prostaciclina. Entretanto, o papel destas substân-cias na circulação coronariana não está claramente estabe-lecida. O fator de ativação plaquetário é outra substância comação vasoconstritora sintetizada e liberada pelas célulasendoteliais em resposta a estímulos humorais e hemodinâmi-cos, que provavelmente participa de regulação do tônus va-somotor. Finalmente, o endotélio também expressa a enzimade conversão da angiotensina, que é idêntica à quinase II quemetabolisa a bradicinina. Portanto, a enzima de conversãotambém determina os níveis locais de bradicinina, a qual esti-mula a produção de óxido nítrico e prostaciclina. Além disso,enzima de conversão sintetiza a angiotensina que diretamen-te estimula a produção de endotelina.

Fig. 1 - Diagrama descrevendo as ações de vários efetores no endotélio funcionalmente intacto. O estímulo de receptores ou a ação direta destes agentes levam a liberação de fatoresde relaxamento derivados do endotélio (óxido nítrico, prostaciclina) que causam dilatação das células musculares lisas vasculares. Por outro lado, a serotonina, as catecolaminas,a endotelina, a acetilcolina, a trombina, a hipóxia, a adenosina difosfato (ADP) e o estresse de cisalhamento (fluxo sangüíneo) podem causar contração das células musculares lisasvasculares. No endotélio funcionalmente intacto, há predomínio de vasodilatação. (H2 receptor histamínico, α2: receptor a-adrenérgico; 5-HT: receptor serotoninérgico; B: recep-tor da bradicinina; M: receptor muscarínico; P: receptor purinérgico; ET: receptor da endotelina; T: receptor da trombina).

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Fisiopatogenia da disfunção endotelial - A disfunçãoendotelial pode ser determinada pela redução da disponibi-lidade de vasodilatadores derivados do endotélio, por umaumento local na concentração de substâncias antagonis-tas destes vasodilatadores ou por uma associação dessesdois fatores (fig. 2). Redução na síntese ou na disponibilida-de local de óxido nítrico tem sido freqüentemente imputadacomo a principal responsável pela disfunção endotelial emdiversas situações clínicas. A liberação de óxido nítrico de-rivado do endotélio está diminuída em indivíduos com fato-res de risco para doença arterial coronariana 6,11,12, assim co-mo em pacientes com aterosclerose coronariana estabele-cida 5,52. Uma redução na disponibilidade vascular de óxidonítrico determina prejuízo na vasodilatação endotélio-de-pendente, aumento da agregabilidade plaquetária e daadesividade de monócitos no endotélio e influencia a proli-feração de células musculares lisas vasculares, provavel-mente contribuindo para o desenvolvimento e progressãoda aterosclerose. Em modelos animais de hipercolesterole-mia, a inibição farmacológica da óxido nítrico sintetase ace-lera a aterosclerose 53, enquanto que um aumento na dispo-nibilidade de óxido nítrico reduz a progressão da doença epode até induzir regressão 54,55.

A inativação do óxido nítrico endotelial por radicais li-vres derivados de oxigênio pode ser um importante fator nodesenvolvimento da disfunção endotelial 56. Estudos experi-mentais sugerem que os agentes antioxidantes possam resta-belecer a função endotelial 57,58. A vitamina C, potente

antioxidante in vivo e in vitro 59 que inibe a peroxidação delipídeos mediadas pelo ânion superóxido 60, melhora a funçãoendotelial da artéria braquial em pacientes com doença arterialcoronariana 61, com diabetes mellitus 62 e em tabagistas 63.

Um aumento nos inibidores endógenos da síntese deóxido nítrico também pode estar envolvido na gênese dadisfunção endotelial. Especificamente na insuficiência re-nal, os níveis plasmáticos de análogos metilados da argi-nina (dimetilarginina assimétrica) estão significativamenteaumentados, podendo competir com a L-arginina comosubstrato na síntese de óxido nítrico 64. Mais recentemente,foi demonstrado que a dimetilarginina assimétrica está ele-vada em indivíduos jovens com hipercolesterolemia e queeste aumento é associado à disfunção vasomotora endo-télio-dependente 65.

Outro mecanismo de disfunção vasomotora endotelialque tem sido freqüentemente observado é o aumento deendotelina-1. Concentrações plasmáticas elevadas de en-dotelina-1 têm sido relatadas no infarto do miocárdio, nochoque cardiogênico, na angina instável, na doença arterialcoronariana em geral, na insuficiência cardíaca e na hiper-tensão essencial 66,67. Em estados de disfunção endotelial,como na aterosclerose, a ação da endotelina-1, sem a oposi-ção do óxido nítrico, tende a promover vasoconstrição eproliferação de células musculares lisas vasculares 68.

Avaliação da função endotelial - O método mais empre-gado para o estudo da função endotelial em estudos clíni-

Fig. 2 - Diagrama descrevendo as ações de vários efetores no endotélio disfuncional. Quando disfunção endotelial está presente, há uma redução na ação dos fatores de relaxamentoderivados do endotélio, com predomínio de vasoconstrição. (H2 receptor histamínico, α2: receptor a-adrenérgico; 5-HT: receptor serotoninérgico; B: receptor da bradicinina; M:receptor muscarínico; P: receptor purinérgico; ET: receptor da endotelina; T: receptor da trombina).


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cos tem sido a avaliação da resposta vasomotora depen-dente do endotélio de artérias de condução e de vasos de re-sistência a estímulos farmacológicos ou a modificações nofluxo sangüíneo. O estudo do controle endotelial do tônusvascular em humanos é limitado por vários fatores que ne-cessitam ser considerado para adequada interpretação dosresultados. Estas limitações são relacionadas às interven-ções farmacológicas e físicas utilizadas para estimular osmecanismos endotélio-dependentes de vasodilatação e aosmétodos utilizados para mensurar a resposta vascular se-cundária a estas intervenções.

A maioria dos estudos clínicos tem avaliado a funçãoendotelial em leitos circulatórios regionais, principalmenteno antebraço ou na circulação coronariana. A administra-ção de agentes endotélio-dependentes a compartimentoscirculatórios regionais permite que doses relativamente bai-xas sejam utilizadas. Com isso, espera-se que o agente admi-nistrado não desencadeie respostas reflexas sistêmicas. Aausência de modificações na pressão sangüínea e na fre-qüência cardíaca são, normalmente, utilizadas como evidên-cia de um efeito puramente regional. Contudo, efeitos sistê-micos discretos, com conseqüente ativação reflexa, podemocorrer sem serem detectados. Além disso, a padronizaçãodas concentrações administradas in vivo é difícil de ser ob-tida, particularmente pela variabilidade do fluxo sangüíneoem condições basais e em resposta à administração doagente vasodilatador endotélio-dependente 69. Em relação àacetilcolina, sua concentração in vivo também é afetada pelaação de pseudocolinesterases circulantes. Finalmente, opapel fisiológico destes vários agentes ainda não foi clara-mente determinado.

A acetilcolina é o agente mais utilizado no estudo dafunção endotelial em estudos clínicos. Quando infundida nacirculação coronariana ou braquial de indivíduos normais, aacetilcolina causa vasodilatação e aumento no fluxo sangüí-neo dose-dependente. A vasodilatação é parcialmente me-diada por este aumento no fluxo sangüíneo, que, por suavez, é causado pela dilatação de arteríolas com redução naresistência periférica. A ação direta da acetilcolina nas célu-las endoteliais, associada ao aumento de fluxo, leva à pro-dução e liberação de óxido nítrico, causando redução dotônus e vasodilatação. Em oposição, a acetilcolina causa va-soconstrição pelo seu efeito direto nos receptores muscarí-nicos das células musculares lisas vasculares 70,71. Quandoexiste disfunção endotelial, há um desequilíbrio entre asações dilatadora (mediada pelo endotélio) e constritora(mediada pelas células musculares lisas) da acetilcolina,predominando a vasoconstrição.

Outros agentes vasodilatadores endotélio-dependen-tes utilizados para a avaliação da função endotelial são aserotonina, a bradicinina e a substância P. Enquanto que abradicinina e a substância P não possuem ação vasocons-tritora, causando apenas vasodilatação endotélio-depen-dente, a serotonina possui um efeito duplo, similar a acetil-colina, determinando vasoconstrição por estímulo direto nomúsculo liso vascular. A atividade mental e a exposição aofrio, também podem ser utilizadas para o estudo da funçãovasomotora endotelial. Estes estímulos estão associados a

liberação de catecolaminas, que têm a sua ação vasoconstri-tora acentuada na presença de disfunção endotelial 36,37.

Freqüentemente, a resposta vasomotora aos agentesdependentes do endotélio é comparada à resposta a vaso-dilatadores que atuam independentemente do endotélio,como o nitroprussiato de sódio ou a nitroglicerina. Estassubstâncias agem por meio de uma via comum que é a pro-dução ou liberação intracelular de óxido nítrico, levando àativação da guanilatociclase e relaxamento da célula muscu-lar lisa 72,73.

A vasodilatação de artérias de condutância em respos-ta a aumentos no fluxo sangüíneo também tem sido utilizadacomo um indicador da função endotelial. Um dos estímulosmais comumente utilizados para aumentar o fluxo sangüíneoé a hiperemia reativa, que é determinada pela isquemia indu-zida pela interrupção temporária do fluxo sangüíneo arterial,ocasionando vasodilatação metabólica da microcirculaçãoe de arteríolas. Aumentos de fluxo similares podem ser obti-dos com a administração de adenosina ou de dipiridamolque causam vasodilatação arteriolar. O exercício físico e a ta-quicardia induzida por marcapasso também podem ser utili-zados para obtenção de aumentos de fluxo sangüíneo. A ta-quicardia induzida por marcapasso produz um aumento defluxo de menor intensidade, associado à vasodilatação me-tabólica. O exercício físico causa uma complexa resposta fi-siológica, envolvendo a vasodilatação metabólica e libera-ção sistêmicas de catecolaminas. A utilização da resposta aum aumento de fluxo sangüíneo como índice de função en-dotelial é validada pela demonstração experimental de que avasodilatação fluxo-dependente de artérias de condutânciaé determinada pela liberação de óxido nítrico a partir doendotélio 74-77.

A quantificação da vasodilatação ou vasoconstrição doconduto arterial em resposta a um estímulo pode ser realizadapor técnicas radiográficas, ecográficas ou por pletismografia.A determinação da resposta das artérias coronárias decondutância a agentes endotélio-dependentes é obtida porinjeção de contraste radiológico e medida do diâmetro coro-nariano através da análise quantitativa dos angiogramas,preferentemente utilizando-se sistemas computadorizados.O estudo das variações de fluxo sangüíneo coronariano se-cundárias a resposta endotélio-dependente da microcircu-lação requer a utilização de métodos invasivos como o Dop-pler intracoronariano. Espasmo vascular, em resposta à ins-trumentação coronária pelo cateter ou guia Doppler, pode di-ficultar a interpretação destas medidas.

Na circulação periférica, a função endotelial pode seravaliada não invasivamente pela resposta vasomotora daartéria braquial ou da microcirculação do antebraço, utili-zando-se ultra-som ou pletismografia, respectivamente. Asrespostas da microcirculação periférica também podem seravaliadas, de modo não invasivo, pela medida de fluxosangüíneo pelo Doppler vascular. Poucos autores têm utili-zado outros leitos vasculares como o membro inferior/arté-ria femoral para o estudo da função endotelial.

Além do relaxamento dependente do endotélio, outrasfunções endoteliais, que podem ser investigadas em seres

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humanos, incluem o estado do sistema vascular renina-angiotensina 78,79, as propriedades adesivas do endotéliorelacionadas com leucócitos e plaquetas 80,81 e os fatoresenvolvidos na homeostase da trombose e fibrinólise 82. Nes-te sentido, os níveis circulantes de endotelina, bradicinina,prostaglandinas, fator von Willebrand, ativador doplasminogênio tecidual e das formas solúveis de moléculasde adesão da superfície celular, como selectina-E, selectina-P, ICAM-1 e VCAM-1, são potenciais indicadores de fun-ção endotelial. Entretanto, o papel funcional de algumasdessas substâncias em seres humanos ainda não foi escla-recido. Além disso, o impacto que diferentes situações clíni-cas possuem nos níveis destas substâncias e na concen-tração das formas solúveis das moléculas de adesão perma-nece indeterminado.

Implicações clínicas - As implicações da disfunçãoendotelial na doença cardiovascular não são totalmenteentendidas. Contudo, há evidências convincentes de que alesão e conseqüente disfunção do endotélio desempenhaum papel patogênico no desenvolvimento inicial da ateros-clerose 7-9 e, mais tardiamente, nas síndromes coronarianasinstáveis 10. Disfunção endotelial tem sido associada a di-versos fatores de risco para a doença aterosclerótica 11, in-cluindo a presença de hipercolesterolemia 12, tabagismo 13,hipertensão arterial 14, diabete melito 15, história familiar dedoença coronariana prematura 16, hiper-homocisteinemia 17

e envelhecimento 18, mesmo antes que comprometimentovascular seja evidente.

Assim como a aterosclerose, a disfunção endotelial éprecocemente evidenciada em bifurcações de artérias coro-nárias humanas 19. Quando presente a aterosclerose coro-nariana, a intensidade da disfunção endotelial está direta-mente relacionada com a gravidade do comprometimentoaterosclerótico 5. Em primatas, o desenvolvimento de ate-rosclerose induzida por dieta é precedido pela disfunçãoendotelial, enquanto a regressão da placa aterosclerótica éassociada à normalização das respostas à acetilcolina 20.Também foi demonstrado que a disfunção endotelial prece-de o desenvolvimento de coronariopatia obstrutiva em pa-cientes receptores de transplante cardíaco 21. Até o momen-to, não há estudos longitudinais demonstrando que outrosgrupos de pacientes com disfunção endotelial desenvolve-rão aterosclerose.

Uma função fisiológica fundamental do endotélio éfacilitar o fluxo sangüíneo, provendo uma superfícieantitrombótica que inibe a adesão plaquetária e a formaçãode trombos. Como comentamos, a célula endotelial lesadaou ativada pode perder esta atividade anticoagulante e/ouadquirir propriedades pró-coagulantes. A pesar de que opapel do endotélio na patogênese da trombose in vivo nãoter sido claramente documentado, as evidências disponí-veis apontam para a disfunção endotelial como fundamentalno desenvolvimento de diversos distúrbios trombóticos,especialmente nas síndromes isquêmicas agudas.

É provável que a disfunção endotelial, além de estarenvolvida no desenvolvimento da aterosclerose e de even-

tos isquêmicos agudos, potencialize o desenvolvimento deisquemia miocárdica mesmo na ausência de lesões ateros-cleróticas obstrutivas, por impedir um aumento apropriadode fluxo sangüíneo em situações de estresse. Até 40% da re-sistência coronariana total reside em artérias de pequenodiâmetro (110 a 400mm) que não estão sob controle metabó-lico 83. Estas pequenas artérias podem influenciar importan-temente a resistência coronariana 84 e, conseqüentemente,a velocidade máxima de fluxo sangüíneo. Em condições fi-siológicas, o tônus vasomotor destas pequenas artériasestá indiretamente acoplado às necessidades metabólicas,através da vasodilatação mediada pelo fluxo. Isto é, quandoa vasodilatação das arteríolas causa um aumento no fluxosangüíneo, o aumento resultante na força de cisalhamentoaumentará a produção de óxido nítrico e dilatará as pequenasartérias 83-85, levando a uma redução adicional na resistênciaperiférica e aumento no fluxo sangüíneo. Quando presentedisfunção endotelial, a dilatação mediado pelo fluxo pode serreduzida ou perdida em artérias de pequeno diâmetro, oca-sionando aumentos subtotais no fluxo sangüíneo.

Em diversos estudos clínicos, a infusão intracoronáriade vasodilatadores endotélio-dependentes tem sido associ-ada ao desenvolvimento de angina em alguns pacientescom disfunção endotelial. Recentemente, Hasdai e cols. de-monstraram a presença de defeitos de perfusão detectadospor 99mTc sestamibi, em pacientes que apresentaram redu-ção no fluxo coronariano em resposta à acetilcolina intraco-ronária 86. Entretanto, a relevância clínica destes achados édiscutível, uma vez que, nesse estudo, o radiofármaco foiadministrado durante a infusão de acetilcolina. Em outroestudo, onde comparamos a resposta vasomotora à acetil-colina com os resultados de cintilografia miocárdica perfu-sional de esforço ou ecografia de estresse com dobutaminaem pacientes livres de estenoses coronarianas significati-vas, não encontramos uma associação entre o desenvolvi-mento de vasoconstrição coronária e a presença de isque-mia reversível 87.

Esta inabilidade em aumentar adequadamente o fluxosangüíneo, associada à disfunção endotelial, tem sido impu-tada como um dos possíveis mecanismos de desenvolvi-mento de angina em pacientes com angina microvascular,ou síndrome X coronariana. Nesse grupo de pacientes, de-monstramos que a disfunção vasomotora endotélio-depen-dente está presente em mais de 50% dos casos, tornando-seprogressivamente mais grave com o avançar da idade, masnão estando relacionada com outros fatores de risco paracardiopatia isquêmica 88.

Da mesma forma, a disfunção endotelial parece desem-penhar um papel patogênico em diversas outras situaçõesclínicas, como na hipertensão arterial sistêmica e pulmonar,na insuficiência cardíaca e no choque séptico.

Intervenções clínicas sobre a função endotelial - Estu-dos clínicos recentes demonstraram melhora da funçãoendotelial com o uso de drogas que reconhecidamente redu-zem a incidência de eventos cardiovasculares, tais como, osinibidores da enzima de conversão 22, os hipolipemiantes o-


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rais 23,24 e o ácido acetilsalicílico 25. Pelo menos parte do bene-fício clínico observado com estas intervenções terapêuticasprovavelmente é relacionado à reversão da disfunção endote-lial. Estes estudos atestam o papel que a função endotelial de-sempenha na manutenção da homeostase vascular.

Os efeitos benéficos do ácido acetilsalicílico na evolu-ção da aterosclerose estão bem determinados, sendo atri-buídos a sua ação antiplaquetária. Recentemente, os efeitosdo ácido acetilsalicílico sobre a função endotelial foram ava-liados clinicamente em 19 pacientes com aterosclerose oucom fatores de risco para doença cardiovascular 25. O ácidoacetilsalicílico melhorou a vasodilatação mediada pelo endo-télio em resposta a acetilcolina nos pacientes com ateroscle-rose. Estes achados sugerem que o ácido acetilsalicílico pos-sa melhorar a função endotelial, reduzindo a tendência à va-soconstrição e à trombose, inibindo, também deste modo, aprogressão da aterosclerose. Igualmente, a inibição da enzimade conversão com o quinapril 22 e a inibição da HMG-Coaredutase com a lovastatina 23,24, melhora a função endotelialem pacientes com aterosclerose coronariana, sendo este umpossível mecanismo de redução de eventos coronarianosadversos determinado pelo uso destas drogas.

Reversão da disfunção endotelial também tem sidoobtida através da administração de vitaminas antioxidantesC e E em diversas situações clínicas 61-63,89-92, da terapia dereposição de estrógenos 93 e da administração de ácidofólico em pacientes com hiper-homocisteinemia 94 ou comhipercolesterolemia 95. Entretanto, ainda é discutível se exis-te um efeito clínico benéfico relevante, associado a estas in-tervenções.

Em contrapartida, outras intervenções clínicas podemestar associadas a efeitos adversos sobre o endotélio vascu-lar. Em dois estudos clínicos recentemente publicados 96,97,avaliamos os efeitos de intervenções potencialmente dele-térias sobre a função vasomotora endotélio-dependente emartérias coronárias. Num desses estudos, foi demonstradoque o uso prolongado de nitroglicerina leva ao desenvolvi-mento de disfunção endotelial 96. Quinze pacientes foramrandomizados para receber 0,6mg/hora de nitroglicerinatransdérmica contínua por cinco dias ou para um grupocontrole. Foi observado que nos pacientes que receberamnitroglicerina houve maior constrição coronariana em res-posta à acetilcolina do que o grupo controle e que esta res-posta vasoconstritora é persistente por pelo menos trêshoras após a interrupção do tratamento com nitroglicerina(fig. 3). Estes achados estão de acordo com experimentosem animais, que demonstraram que a administração conti-nuada de nitratos orgânicos leva a modificações bioquími-cas na parede vascular que podem levar à disfunção endo-telial, tais como o aumento do estresse oxidativo 98 e o au-mento na produção de endotelina-1 99. Esses achados têmimplicações clínicas relacionadas com o desenvolvimentode tolerância a nitratos e ao potencial para o desenvolvi-mento de rebote à terapia prolongada com nitroglicerina.

Outra intervenção clínica, que poderia acentuar a dis-função endotelial em pacientes com aterosclerose, é a inter-venção coronariana por cateter. A angioplastia de uma este-

nose coronariana determina uma intensa lesão mecânica naparede vascular 100. Apesar do endotélio aparentemente re-generar após lesão vascular experimental, a vasodilataçãoendotélio-dependente permanece alterada por um longoperíodo, mesmo após a reendotelização 101,102. Estas altera-ções na função endotelial vasomotora são associadas comum aumento no estresse oxidativo 103 que pode ser revertidocom a administração de vitaminas antioxidantes 104. Demodo consistente com estes fenômenos, estudos em huma-nos têm demonstrado uma atividade vasomotora depen-dente do endotélio anormal na artéria intervida vários mesesapós uma angioplastia coronariana por cateter balão 105-107.

Os efeitos a longo prazo das diferentes intervençõescoronarianas percutâneas na função endotelial não são co-nhecidos. A gravidade da disfunção endotelial após umaintervenção coronariana pode depender tanto da intensida-de da injúria, como do tipo específico de intervenção percu-tânea. O implante de endopróteses coronarianas, ou stents,pode causar uma lesão arterial mais grave 108,109 e uma res-posta inflamatória mais intensa dentro da parede vasculardo que outras modalidades de intervenções coronarianaspercutâneas 110,111 e estar associado com regeneração endo-telial incompleta 112. Evidências experimentais recentes indi-cam que o implante de stents pode estar associado com umadisfunção endotelial mais grave e mais prolongada 113.

A fim de avaliar a função endotelial após uma inter-venção coronariana percutânea, estudamos a resposta va-somotora à acetilcolina em artérias coronárias de 39 pacien-tes previamente submetidos a uma intervenção percutâneapara uma estenose na artéria descendente anterior há maisde seis meses e que não apresentavam reestenose 97. Doze

Fig. 3 - Modificação percentual no diâmetro luminal médio da artéria coronária des-cendente anterior (DA) a partir da linha de base, em resposta à administração deacetilcolina intracoronária (10-4 molar) em pacientes que receberam nitroglicerinaversus pacientes do grupo controle. * P <0,01 versus controle durante terapia com ni-troglicerina; † P <0,01 versus controle após a retirada da nitroglicerina. ‡ P <0,05 nogrupo nitroglicerina versus grupo controle. = Grupo nitroglicerina. = Grupo con-trole.

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Referências

pacientes haviam sido tratados com stents, 15 com angio-plastia por cateter balão e 12 com aterectomia direcionada.Observou-se disfunção endotelial significativamente maiorem pacientes que previamente haviam recebido stents, doque pacientes tratados com angioplastia por cateter balãoou com aterectomia direcionada (fig. 4). Esses achados po-dem ter implicações com respeito à progressão de arterios-clerose em artérias coronárias submetidas a intervençõespercutâneas, especialmente a implante de stents e necessi-tam ser confirmados por estudos adicionais.

Conclusão

O endotélio possui um papel central na homeostase vas-cular, por conseguinte, a disfunção endotelial contribui paraestados patológicos caracterizados por vasoespasmo,vasoconstrição, trombose excessiva, proliferação vascularanormal. De fato, deterioração do relaxamento vascular depen-dente do endotélio tem sido documentado em virtualmente to-dos os distúrbios cardiovasculares, incluindo hipercoleste-rolemia, diabete melito, hipertensão, insuficiência cardíaca eaterosclerose. A disfunção vasomotora reflete uma alteraçãoglobal no endotélio, associada à deterioração de outras fun-ções endoteliais, como a regulação das atividades antitrom-bótica, pró-fibrinolítica, da adesão leucocitária e da proliferaçãovascular. A disfunção endotelial precede o desenvolvimentoda aterosclerose, sendo evidente em indivíduos normais comfatores de risco para doença arterial coronariana. Por impedir umaumento apropriado de fluxo sangüíneo em situações deestresse, a disfunção endotelial provavelmente potencializa odesenvolvimento de isquemia miocárdica.

Intervenções clínicas como o uso de inibidores da enzi-ma de conversão 22, de inibidores da HMG-CoA redutase 23,24

e do ácido acetilsalicílico 25 melhoram a função endotelial e re-

duzem eventos cardiovasculares. Outras intervenções comoo uso contínuo de nitroglicerina e o implante de stents pa-recem estar associados a uma resposta vasomotora anormalde artérias coronárias. A possibilidade de que estas mod-alidades terapêuticas causem efeitos desfavoráveis quantoao desenvolvimento de aterosclerose e de síndromescoronarianas agudas é, no momento, uma especulação quenecessita ser adequadamente avaliada por estudos clínicos.

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Fig. 4 - Modificação percentual no diâmetro luminal médio da artéria descendenteanterior (DA) a partir da linha de base, em resposta à administração intracoronária deacetilcolina em pacientes submetidos a uma intervenção coronária percutânea. C,Ach-6, Ach-5, Ach-4 indicam as infusões intracoronárias controle e de acetilcolina nasconcentrações 10-6, 10-5 e 10-4 molar, respectivamente. * P = 0,02 versus angioplastiapor cateter balão e aterectomia direcionada. = Grupo stent. = Grupoangioplastia por cateter balão. = Grupo aterectomia direcionada.

Administração Intracoronária


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ABC da disfunção endotelial