กลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ for ThaiScience/Article/61/10022500.pdf · kinase

Srinagarind Med J 2011: 26(3)ศรีนครินทร์เวชสาร 2554; 26(3) 239

กลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์สุรศักดิ์ วิชัยโย

กลุ่มงานคุ้มครองผู้บริโภคและเภสัชสาธารณสุข ส�านักงานสาธารณสุขจังหวัดชัยภูมิ

Molecular mechanisms of drugs used to treat bipolar disorderSurasak WichaiyoDepartment of Consumer Protection and Public Health Pharmacy, Chaiyaphum Provincial Public Health Office

โรคไบโพลาร์ เป็นหนึ่งในกลุ ่มอาการทางจิตเวชที่มีความซบัซ้อนปัจจบุนัยงัไม่ทราบพยาธสิรรีวทิยาของการเกดิ โรคอย่างชัดเจน ส่วนยาที่ใช้รักษา เมื่อใช้เป็นยาเดี่ยว มักให้ประสิทธิผลดีต่อภาวะmania หรือ ภาวะซึมเศร้า เพียงด้านใดด้านหนึ่งเท่านั้น และเป็นยาต่างกลุ่มกัน เช่น ยาต้านอาการโรคจติยากนัชกัเป็นต้นจงึเกดิสมมตฐิานต่างๆเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของยาเหล่านี้ในโรคไบโพลาร์ โดยบทความนี้มุ่งน�าเสนอ 3 สมมติฐาน ได้แก่ 1)GSK-3inhibition hypothesis เชื่อว่าการยับยั้งเอ็นไซม์ GSK-3ป้องกันหรือชะลอการตายของเซลล์ 2) arachidonic acidcascade hypothesis เชื่อว่าการลดเมแทบอลิซึมของ arachidonic acid ในสมอง สามารถบรรเทาอาการของโรคไบโพลาร์โดยเฉพาะภาวะmaniaและ3)myo-inositoldepletion hypothesis เชื่อว่าลิเทียม (lithium) แสดงผลควบคุมอารมณ์โดยลดปริมาณmyo-inositol นอกจากนี้ ยงัได้กล่าวถงึผลของยาquetiapineและlamotrigineต่อตวัรบั และโปรตีนที่ผิวเซลล์เช่นโปรตีนน�าส่ง(transporters)และช่องน�าส่งไอออน (ionchannels)ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับภาวะ ซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยในอนาคตมคีวามส�าคญัเพือ่แสดงให้เหน็กลไกการเกดิโรคและเป้าหมายของยาในโรคไบโพลาร์ชัดเจนยิ่งขึ้น

Bipolar disorder (BD) is one of the complex syndromes in psychiatry. At present, the pathophysiology of BD is not well understood. Furthermore, drugs used to treat BD as monotherapy have an efficacy either in manic or depressive pole, and classified in different groups (e.g. antipsychotics, anticonvulsants). Therefore, many hypotheses have been proposed for the molecular mechanism of these drugs in BD. This article focuses on 3 hypotheses which include 1) the GSK-3 inhibition hypothesis insists that inhibition of GSK-3 results in attenuation or prevention of apoptosis, 2) the arachidonic acid cascade hypothesis asserts that downregulating brain arachidonic acid metabolism alleviate BD symptoms, particularly bipolar mania, and 3) the myo-inositol depletion hypothesis affirms that lithium exerts its mood stabilizing effect by decreasing inositol concentrations. In addition, mechanisms of quetiapine and lamotrigine on cell surface receptors and membrane proteins (e.g. transporters, ion channels) which may involve bipolar depression are mentioned. However, further studies may be required for more evidences of disease mechanisms and drug targets in BD.

บทฟื้นฟูวิชาการ • Review Article

Srinagarind Med J 2011: 26(3): 239-45ศรีนครินทร์เวชสาร 2554; 26(3): 239-45

บทน�า โรคไบโพลาร์(bipolardisorderหรอืmanic-depressive illness) เป็นโรคทางจิตเวชที่จัดอยู่ในกลุ่มความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorders) หรือ อารมณ์แปรปรวน ซึง่ประกอบด้วยbipolarI,bipolarII,cyclothymiaและmajor depression เป็นต้น โดยอาการแสดงของโรคไบโพลาร์

มลีกัษณะ2ขัว้คอืผูป่้วยจะมช่ีวงอารมณ์เศร้าอย่างมากและเป็นเวลานานเรียกว่าภาวะซึมเศร้า(bipolardepression) สลับกับช่วงอารมณ์ที่ปรับสูงขึ้นเกินปกติเช่น ไม่อยากนอน ค�าพดูมลีกัษณะบบีคัน้ความต้องการทางเพศสงูแสดงพฤตกิรรม ที่ไม ่สนใจถึงผลลัพธ์ที่จะเกิดขึ้น โอ ้อวด มีความวุ ่นวาย ทางความคิดอย่างรุนแรง อาจมีอารมณ์ฉุนเฉียว โมโหง่าย

Srinagarind Med J 2011: 26(3)ศรีนครินทร์เวชสาร 2554; 26(3)240

Molecular mechanisms of drugs used to treat bipolar disorderกลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

GSK-3 inhibition hypothesis Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) เป็นเอนไซม์ที่มีกรดอะมิโน serine และ threonine เป็นองค์ประกอบซึ่งท�าหน้าที่หลายอย่างภายในเซลล์โดยเติมฟอสเฟตให้กับtranscription factor และโปรตีนต่างๆมากมายจึงถือเป็นตวัควบคมุทีส่�าคญัและเอนไซม์นีย้งัถกูยบัยัง้ด้วยsignaling pathwayต่างๆ เช่นWnt pathway, phosphoinositol-3kinase(PI3K)pathway,proteinkinaseA(PKA),protein kinaseC(PKC)เป็นต้นโดยพบว่าGSK-3ทีผ่ดิปกติเกีย่วข้องกับการเกิดโรคต่างๆ เช่น โรคเบาหวาน โรคอัลไซเมอร์ โรคไบโพลาร์และโรคมะเร็งเป็นต้น5-12

ตัวรับบางชนิด เช่น G protein-coupled receptor(GPCR)และ receptor tyrosine kinase (RTK)สามารถกระตุ้น IP3Kpathway โดย IP3K เป็นเอนไซม์ที่ท�าหน้าที่เปลี่ยนphosphoinositide 4,5-biphosphate (PIP

2) เป็น

phosphatidylinositol3,4,5triphosphate(PIP3)แล้วPIP

3

จะกระตุ้นเอ็นไซม์ Akt (protein kinaseB; PKB)ภายใน

ตารางที่ 1 ประสิทธิผลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

ชื่อยาประสิทธิผลของยาในโรคไบโพลาร์

Acute Mania or Mixed episode

Acute Bipolar Depression Continuation orMaintenance Therapy

LithiumLithiumCarbonate A+:monotherapy A A+

AnticonvulsantsCarbamazepineValproateGabapentinLamotrigine

LevetiracetamOxcarbazepineTiagabine

Topiramate

A:monotherapyA+:monotherapyX:monotherapy&adjunctiveC:monotherapyB:rapidcyclingDB:monotherapyX:monotherapyD:adjunctiveC:monotherapyoradjunctive

BCDA

DDD

C:adjunctive

BADA+

DBD

C:adjunctive

AntipsychoticsAripiprazoleClozapine

HaloperidolOlanzapineRisperidoneQuetiapineZiprasidone

A+:monotherapyA:monotherapyfortreatment-resistantpatientsA:monotherapyoradjunctiveA+:monotherapyoradjunctiveA+:monotherapyoradjunctiveA+:monotherapyoradjunctiveA+:monotherapy

DD

DB:adjunctivewithfluoxetineB:adjunctiveA+

D

AD

DA+

DAD

ค�าอธิบาย:A= มกีารศกึษาทางคลนิกิอย่างน้อย2การศกึษาทีเ่ป็นrandomizedcontrolled,double-blindเปรยีบเทยีบกบัยาหลอกหรอืยาตวัอืน่และ/หรอืแนะน�าให้

ใช้เป็นfirst-lineagentโดยBritishAssociationforPsychopharmacologyevidence-basedguidelinesfortreatingbipolardisorder:revisedsecondeditionหรือAmericanPsychiatricAssociationPracticeGuidelinesfortheTreatmentofPatientswithBipolarDisorder(Revision)หรือTexasConsensusPanelonMedicationTreatmentofBipolarDisorder;+=ได้รับการรับรองจากส�านักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา(U.S.FDA)

B= มกีารศกึษาทางคลนิกิ1การศกึษาทีเ่ป็นrandomizedcontrolled,double-blindเปรยีบเทยีบกบัยาหลอกหรอืยาตวัอืน่;แนะน�าให้ใช้เป็นsecond-line (alternative)agentโดยBritishAssociationforPsychopharmacologyevidence-basedguidelinesfortreatingbipolardisorder:revisedsecondeditionหรือAmericanPsychiatricAssociationPracticeGuidelinesfortheTreatmentofPatientswithBipolarDisorder(Revision)หรือTexasConsensusPanelonMedicationTreatmentofBipolarDisorder;ไม่ได้รับการรับรองจากU.S.FDA

C= มีการศึกษาทางคลินิกอย่างน้อย2การศึกษาที่เป็นopen-labelและ/หรือไม่ได้เปรียบเทียบกับยาหลอก;ไม่ได้รับการรับรองจากU.S.FDAD= ไม่มีการศึกษาทางคลินิกที่เป็นcontrolledtrialsและ/หรือไม่มีการศึกษาทางคลินิกส�าหรับการใช้เดี่ยวในโรคไบโพลาร์X= ไม่แนะน�าให้ใช้ เนื่องจากพบผลเชิงลบหรือการศึกษาทางคลินิกที่เป็นแบบ randomizedcontrolled ให้ผลไม่แตกต่างอย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติ

เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกหรือยาตัวอื่น

ที่มา: ดัดแปลงจาก DraytonSJ,WeinsteinB.In:Pharmacotherapy:Apathophysiologicapproach,7thed.2008:1141-60.3และGoodwinGM.J Psychopharmacol 2009;23:346-88.4

ซึ่งเรียกว่า ภาวะ mania และบางครั้งพบอาการโรคจิต (psychosis) ร่วมด้วย1,2 ส�าหรับยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์(ตารางที่1)พบว่ามักมีประสิทธิผลดีต่ออาการเพียงด้านใด ด้านหนึ่งของโรคเท่านั้นและเป็นยาต่างกลุ่มกันเช่นยาต้าน อาการโรคจติยากนัชกัเป็นต้น3,4ปัจจบุนัจงึมหีลายสมมตฐิาน ที่อธิบายถึงกลไกการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลของยาเหล่านี้

ซึ่งบทความนี้มุ่งน�าเสนอ 3 สมมติฐาน ได้แก่ 1)GSK-3inhibition hypothesis 2) arachidonic acid cascade hypothesisและ3)myo-inositol depletion hypothesis เพื่ออภิปรายถึงเป้าหมายระดับโมเลกุลของยาที่มีความสอดคล้องกับประสิทธิผลการรักษาโรคไบโพลาร์


Surasak Wichaiyoสุรศักดิ์ วิชัยโย

GSK-3 inhibition hypothesis Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) เป็นเอนไซม์ที่มีกรดอะมิโน serine และ threonine เป็นองค์ประกอบซึ่งท�าหน้าที่หลายอย่างภายในเซลล์โดยเติมฟอสเฟตให้กับtranscription factor และโปรตีนต่างๆมากมายจึงถือเป็นตวัควบคมุทีส่�าคญัและเอนไซม์นีย้งัถกูยบัยัง้ด้วยsignaling pathwayต่างๆ เช่นWnt pathway, phosphoinositol-3kinase(PI3K)pathway,proteinkinaseA(PKA),protein kinaseC(PKC)เป็นต้นโดยพบว่าGSK-3ทีผ่ดิปกติเกีย่วข้องกับการเกิดโรคต่างๆ เช่น โรคเบาหวาน โรคอัลไซเมอร์ โรคไบโพลาร์และโรคมะเร็งเป็นต้น5-12

ตัวรับบางชนิด เช่น G protein-coupled receptor(GPCR)และ receptor tyrosine kinase (RTK)สามารถกระตุ้น IP3Kpathway โดย IP3K เป็นเอนไซม์ที่ท�าหน้าที่เปลี่ยนphosphoinositide 4,5-biphosphate (PIP

2) เป็น

phosphatidylinositol3,4,5triphosphate(PIP3)แล้วPIP

3

จะกระตุ้นเอ็นไซม์ Akt (protein kinaseB; PKB)ภายใน

เซลล์ ให้เคลื่อนมาที่เยื่อหุ ้มเซลล์ หลังจากนั้นเอ็นไซม์phosphoinositol-dependent kinase (PDK-1, PDK-2) เติมฟอสเฟตให้กับ Akt เพื่อกระตุ้นให้ Akt เติมฟอสเฟตที่serineresidueบริเวณN-terminalของGSK-3ซึ่งเป็น การยับยั้งGSK-3 (รูปที่ 1) ท�าให้โปรตีนต่างๆที่ถูกยับยั้งโดยGSK-3 ท�างานได้ดีขึ้น เช่น transcription factors (b-catenin, cyclic AMP response element binding protein (CREB),c-Jun) โปรตีนที่จับอยู่กับmicrotubules(Tau, microtubule-associated protein (MAP)-1B, kinesin light chain) โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของเซลล์(cyclinD,humanninein)และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมแทบอลิซึม(glycogensynthase,pyruvatedehydrogenase) เป็นต้น ซึ่งการท�างานของโปรตีนเหล่านี้ ช่วยป้องกันหรือชะลอการตายของเซลล์ ปัจจุบันพบว่า ยาทีใ่ช้ในโรคไบโพลาร์เช่นลเิทยีม(lithium)valproateและlamotrigineสามารถยับยั้งการท�างานของเอ็นไซม์GSK-3 ได้ (รูปที่ 1) แต่ยังไม่ทราบกลไกที่ชัดเจนนอกจากนี้พบว่า

ValproateLamotrigine

รูปที่ 1 การยับยั้งเอนไซม์GSK-3,IMPaseและIPPaseของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ที่มา: ดัดแปลงจาก Quirozและคณะ5และRogawskiและคณะ14



การยบัยัง้GSK-3เกดิขึน้อย่างรวดเรว็เมือ่ปรมิาณserotoninในสมองเพิ่มสูงขึ้น และการกระตุ้นที่ตัวรับ dopamineD

2

เป็นเวลานานสามารถกระตุ้นGSK-35-9,12-14

Arachidonic acid cascade hypothesis15-17

Arachidonicacidคอืกรดไขมนัทีเ่ป็นส่วนประกอบของphospholipidที่เยื่อหุ้มเซลล์ โดยปกติ arachidonic acid จะถูก esterified อยู ่ที่ต�าแหน่ง stereospecifically numbered (sn)-2ของphospholipidและการปลดปล่อยarachidonic acid จากเยื่อหุ้มเซลล์ต่างๆ อาศัยเอ็นไซม์phospholipaseA

2(PLA

2)ซึ่งในสมองมี3ชนิดได้แก่

1. Calcium-dependent cytosolic PLA2 (cPLA

2)

มีความส�าคัญต่อการปลดปล่อย arachidonic acid ซึ่ง N-terminal ของเอ็นไซม์เป็นบริเวณที่จับกับphospholipidโดยอาศยัแคลเซยีมส่วนC-terminalประกอบด้วยต�าแหน่งที่ย่อยphospholipid(catalyticsite)และต�าแหน่งทีจ่ะถกูเตมิฟอสเฟต(phosphorylationsite)เมือ่cPLA

2ถกูเตมิฟอสเฟต

จากตวักระตุน้ต่างๆจะเคลือ่นจากcytosolไปยงัเยือ่หุม้เซลล์เพื่อตัดarachidonicacidจากphospholipid 2. Secretory PLA

2(sPLA

2) ซึ่งท�าหน้าที่เกี่ยวกับ

การหลั่งneurotransmitter 3. Calcium-independent PLA

2 (iPLA

2) มักพบที่

astrocyte Arachidonicacidในรูปอิสระจะถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอ็นไซม์ต่างๆ เช่นCOX-2 ได้เป็นสาร prostaglandin E

2

(PGE2) เป็นต้นทั้ง arachidonic acidและmetabolites

แสดงผลทางสรีรวิทยาหลากหลายภายในสมองเช่นการส่งสัญญาณประสาทการถอดรหัสยีนการไหลเวียนของเลือดในสมองการนอนความจ�าและพฤติกรรม เป็นต้นแต่หาก มีสารเหล่านี้มากเกินจะเกิดการท�าลายเซลล์สมอง สมมตฐิานเกีย่วกบัarachidonicacidcascadeในโรคไบโพลาร์ เกิดขึ้นเนื่องจากพบว่า เมื่อให้ยาควบคุมอารมณ์แก่หนูทดลองติดต่อกันเป็นเวลานานท�าให้การหมุนเวียน arachidonicacidในสมองลดลง(downregulation)โดยพบ เอ็นไซม์ใน arachidonic acid cascade ลดน้อยลง เช่นPLA

2,COX-2เป็นต้นการสร้างPGE

2จึงลดลงผลดังกล่าว

ท�าให้ตวัรบัชนดิdopaminergicD2-likeและglutaminergic

NMDAส่งสญัญาณประสาทลดลง(ตารางที่2)ขณะเดยีวกนัพบว่า การให้ยาต้านอาการซึมเศร้า (antidepressants) แก่หนูทดลองที่มีภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ท�าให้เกิด การเปลี่ยนขั้วของโรค (switching) เป็นภาวะmania โดย

พบเอนไซม์ใน arachidonic acid cascade เพิ่มขึ้น (upregulation) ลิเทียม (lithium) ยับยั้งPKCซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กระตุ้นการท�างานของtranscriptionfactorในการสงัเคราะห์cPLA

2

ได้แก่activatorprotein-2(AP-2)ผลการยับยั้งPKCท�าให้AP-2 ท�างานได้ไม่ดี การสังเคราะห์ cPLA

2mRNAและ

cPLA2protein จึงลดลงนอกจากนี้พบว่า ลิเทียมยังท�าให้

เอนไซม์cPLA2ทีม่อียู่แสดงประสทิธภิาพลดลง(decreased

activity) ส่วนผลต่อเอนไซม์ COX-2 พบว่า ลิเทียมลด ทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของCOX-2จึงท�าให้การสร้างPGE

2 ลดลง ส�าหรับตัวรับ NMDA พบว่า ลิเทียมยับยั้ง

การเติมฟอสเฟตที่บริเวณ NR2 ของตัวรับชนิดนี้ จึงลด การเคลื่อนเข้าสู่เซลล์ของแคลเซียม ท�าให้ cPLA

2 จับกับ

phospholipidได้ไม่ดีขณะทีต่วัรบัD2-likeลเิทยีมลดปรมิาณ

Gai1และG

ai2subunitของinhibitoryG

aproteinซึ่งเชื่อม

ต่อระหว่างตัวรับชนิดนี้กับcPLA2(รูปที่2)

ตารางที่ 2ชนิดของตัวรับในสมองที่กระตุ้นcPLA2

Neuroreceptors ประเภทของตัวรับCholinergicmuscarinic(M

1,M

3,M

5)

DopaminergicD2-like(D

2,D

3,D

4)

Serotonergic5-HT2A/2C

Adrenergicb2

Bradykininb2

MetabotropicglutaminergicmGlur1a

CoupledviaG-proteins

NMDA

AMPA

Ionotropic, coupled via

Ca2+

ที่มา:RapoportSI,etal.Brain Res Rev 2009;61(2):185-209.15

Carbamazepine ยับยั้ง cAMP-dependent protein kinase (protein kinaseA;PKA)ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กระตุ้น การท�างานของAP-2เช่นเดยีวกบัPKCจงึลดการสงัเคราะห์ cPLA

2mRNAและcPLA

2proteinนอกจากนี้carbamazepine

ยังท�าให้เอนไซม์cPLA2ที่มีอยู่แสดงประสิทธิภาพลดลงเช่น

กันส่วนผลต่อเอนไซม์COX-2พบว่ายาcarbamazepineลดประสิทธิภาพของCOX-2ท�าให้การสร้าง PGE

2 ลดลง

ส�าหรบัผลต่อตวัรบัD2/D

2-likeยาcarbamazepineลดความ

หนาแน่นของตวัรบัD2และลดปรมิาณG

ao/Iทีเ่ชือ่มกบัตวัรบั

D2-like(รูปที่2)

Sodium valproate ยับยั้งเอนไซม์ acyl-CoA synthetase (Acsl) ซึ่งท�าหน้าที่เปลี่ยน arachidonic



acid เป็น arachidonoyl-CoAผลการยับยั้งดังกล่าวท�าให้ arachidonic acid ไม่ถูก esterified กลับไปอยู ่ในชั้น phospholipidส่วนผลต่อเอนไซม์COX-2พบว่ายาvalproate ลดทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของCOX-2 เช่นเดียวกับลิเทียม จึงท�าให้การสร้าง PGE

2 ลดลง (รูปที่ 2) นอกจาก

นี้ ยังยับยั้งเอนไซม์ PKAและ PKCที่เติมฟอสเฟตให้กับ ตัวรับNMDA Lamotrigine ลดการสังเคราะห์COX-2mRNAและCOX-2protein(รูปที่2) Atypical antipsychotics เช่น olanzapine และ quetiapineยับยั้งตัวรับD

2-likeขณะที่ aripiprazole เป็น

partial agonist ที่ตัวรับนี้ จึงน่าจะส่งผลลด arachidonicacid cascade ได้เช่นกัน เนื่องจากการกระตุ ้นที่ตัวรับ ชนดินีเ้พิม่การปลดปล่อยarachidonicacid(ตารางที่2)18,19

ยาต้านอาการซมึเศร้า มแีนวโน้มท�าให้เกดิการเปลีย่นขั้วของโรคไบโพลาร์จากภาวะซึมเศร้าเป็นภาวะmania ซึ่งเกิดขึ้นโดยยากลุ่มนี้ เช่น fluoxetineท�าให้ระดับserotonin (5-HT) เพิ่มขึ้น แล้วกระตุ้นที่ตัวรับ 5-HT

2A/2Cซึ่งเชื่อมกับ

cPLA2นอกจากนี้การศกึษาในหนทูดลองพบว่ายาfluoxetine

เพิม่ทัง้ปรมิาณและประสทิธภิาพของเอนไซม์cPLA2(รปูที่2

และตารางที่2)

Myo-inositol depletion hypothesis ตวัรบัหลายชนดิในสมองเช่น5-HT

2,a

1และmuscarinic

(M1,M

3,M

5) ซึ่งเชื่อมกับG

q/11แล้วส่งผลกระตุ้นเอนไซม์

phospholipaseC (PLC) เพื่อเปลี่ยน PIP2 เป็น inositol

1,4,5-trisphosphate(IP3)และdiacylglycerol(DAG)ซึ่ง

DAGจะกระตุน้PKCต่อไปขณะที่IP3กระตุน้การปลดปล่อย

แคลเซยีมจากแหล่งสะสมภายในเซลล์เพือ่กระตุน้การท�างานของโปรตีนต่างๆภายในเซลล์หลังจากนั้น IP

3จะถูกเปลี่ยน

สภาพอย่างรวดเร็วด้วยเอนไซม์ inositol polyphosphate1-phosphatase (IPPase) ได้ inositolmonophosphate(IMP)ซึง่ถกูเอน็ไซม์inositolmonophosphatephosphatase (IMPase) เปลี่ยนเป็น myo-inositol และน�า inositol กลับไปใช้ใหม่5,6,10,21

Inositolmonophosphate phosphatase (IMPase) ซึ่งปกติจับกันเป็นคู่ (homodimer) และอาศัยแมกนีเซียม(Mg2+) ช่วยในการท�างาน โดยจะพบแมกนีเซียมที่ activesiteของเอนไซม์นี้เชือ่ว่าลเิทยีมสามารถยบัยัง้IMPaseและ IPPaseได้โดยการเข้าไปจบักบัmetalsite2แทนทีแ่มกนเีซยีม ท�าให้ฟอสเฟตไม่สามารถหลุดออกจากเอนไซม์หลังจากกระบวนการhydrolysisนอกจากนีย้งัมบีางการศกึษาพบว่า การที่ลิเทียมเข้าไปแทนที่แมกนีเซียม ท�าให้ IMPase ไม่สามารถจบักนัเป็นคูไ่ด้การยบัยัง้เอนไซม์ทัง้สองชนดิท�าให้ปริมาณinositolลดลง(รูปที่1)6,14,20-22

รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ตามสมมติฐานarachidonicacidcascadeที่มา: ดัดแปลงจาก Rapoportและคณะ15และBazinet16



ผลต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ lamotrigine นอกจากการยับยั้งที่ตัวรับD

2-likeแล้วยาquetiapine

ยังสามารถยับยั้งตัวรับa2 adrenergic ที่ presynaptic

neurons ได้ปานกลาง และ norquetiapine (active metabolite)สามารถยบัยัง้noradrenaline(NA)transporterซึง่ท�าหน้าทีเ่กบ็กลบัNAเข้าสูเ่ซลล์ประสาทจากผลดงักล่าวท�าให้มีNAที่synapticcleftเพิม่ขึน้(เป็นกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านอาการซึมเศร้า)นอกจากนี้ทั้งquetiapineและnorquetiapine สามารถยับยั้งตัวรับ 5-HT

2A ได้ปานกลาง

แล้วส่งผลเพิ่มการหลั่ง dopamine ที่ prefrontal cortex และ h ippocampus ซึ่ ง เป ็นบริ เวณที่ เกี่ ยวข ้องกับ การแสดงออกทางอารมณ์และพฤติกรรม (ตารางที่ 3)23-26 ในภาวะซึมเศร้ายังพบปริมาณของglutamateและcortisolมากเกนิปกติซึง่ยาlamotrigineยบัยัง้sodiumและcalciumchannel ที่ presynaptic neuronsแล้วส่งผลลดการหลั่งglutamateและcorticotropin-releasinghormone(CRH)ซึ่งเป็นสารกระตุ้นให้เกิดการท�าลายเซลล์ (excitotoxic) จึงอาจเป็นกลไกการลดภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์26-29

ตารางที่ 3 การยับยั้งตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยาquetiapineและnorquetiapine

Target Quetiapine (K

i nmol/L)

Norquetiapine(K

i nmol/L)

a1

11.4 37.2

a2

617 1290

D2L 626 489

D2s 509 749

H1

4.41 1.15

M1

1090 38.3

5-HT1A

1040 191

5-HT2A

38 2.9

5-HT2C

1041 18.5

5-HTtransporter >10000 >10000

NAtransporter >10000 34.8

ที่มา:Palazidou23

สรุป จาก3สมมตฐิานข้างต้นแสดงให้เหน็ว่าเอนไซม์GSK-3อาจเป็นเป้าหมายส�าคัญ เนื่องจากการยับยั้ง GSK-3 ส่งผลดทีัง้ต่อภาวะmaniaและภาวะซมึเศร้าในโรคไบโพลาร์ ยกตัวอย่างเช่น ลิเทียม มีข้อบ่งใช้ต่ออาการทั้ง 2 ขั้วของ โรคไบโพลาร์ขณะที่valproateเป็นหนึง่ในfirst-lineagentsส�าหรบัภาวะmaniaแต่larmotrigineจดัเป็นfirst-lineagentsส�าหรับภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ เป็นต้น ซึ่งประเด็นที่ น่าสนใจคือ โปรตีนชนิดใดภายใต้การควบคุมของGSK-3 ที่ท�าให้เกิดภาวะmaniaหรือภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ ส่วนสมมตฐิานarachidonicacidcascadeมคีวามสมัพนัธ์ต่อภาวะmaniaเนือ่งจากยาซึง่มข้ีอบ่งใช้ในภาวะนี้สามารถลดปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ใน cascade นี้ขณะที่ยาต้านอาการซึมเศร้า เช่น fluoxetine ซึ่งเพิ่มทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ cPLA

2 มีแนวโน้ม

ท�าให้เกิดการเปลี่ยนขั้วของโรคไบโพลาร์จากภาวะซึมเศร้าเป็นภาวะmaniaส�าหรบัสมมตฐิาน myo-inositoldepletion เน้นเพียงผลของลิเทียมเท่านั้น นอกจากนี้ ผลต่อตัวรับ และโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยาquetiapineและ lamotrigine แสดงถงึกลไกทีอ่าจเกีย่วข้องกบัประสทิธผิลต่อภาวะซมึเศร้า ในโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยในอนาคต มคีวามส�าคญัเพือ่ให้เข้าใจถงึพยาธสิรรีวทิยาของการเกดิโรคและเป้าหมายของยาในโรคไบโพลาร์ชัดเจนยิ่งขึ้น

เอกสารอ้างอิง1. BelmakerRH.Bipolardisorder.NEnglJMed2004;351:

476-86.

2. SoreffS,MclnnesLA.Bipolaraffectivedisorder.eMedicine

Psychiatry. Available: http://emedicine.medscape.com/

article/286342-overview(accessed2010Oct21).

3. DraytonSJ,WeinsteinB.Bipolardisorder.In:Pharmacotherapy:

Apathophysiologicapproach,7thed.DipiroJT,TalbertRL,

YeeGC,etal.,eds.NewYork:McGraw-Hill;2008:1141-60.

4. GoodwinGM,ConsensusGroupoftheBritishAssociationfor

Psychopharmacology.Evidence-basedguidelinesfortreating

bipolardisorder:revisedsecondedition—recommendations

from the British Association for Psychopharmacology.

JPsychopharmacol 2009;23:346-88.

5. QuirozJA,GouldTD,ManjiHK.Moleculareffectsoflithium.

MolInterv2004;4:259-72.

6. BeaulieuJean-Martin,CaronMG.Lookingatlithium:Molecular

moodsandcomplexbehavior.MolInterv 2008;8:230-41.



7. Gould TD, Manji HK. Glycogen synthase kinase-3:

a putativemolecular target for lithiummimetic drugs.

Neuropsychopharmacology2005;30:1223-37.

8. Doble BW,Woodgett JR.GSK-3: tricks of the trade for

amulti-taskingkinase.JCellSci2003;116:1175-86.

9. AghdamSY,BargerSW.Glycogen synthase kinase-3 in

neurodegeneration and neuroprotection: Lessons from

lithium.CurrAlzheimerRes2007;4:21-31.

10. QuZ,SunD,YoungW.Lithiumpromotesneuralprecursor

cell proliferation: evidence for the involvement of the

non-canonicalGSK-3b-NF-ATsignaling.Cell&Bioscience

2011;1:18.

11. Salcedo-TelloP,Ortiz-MatamorosA,AriasC.GSK3Function

in theBrainduringDevelopment,NeuronalPlasticity,and

Neurodegeneration.IntJAlzheimersDis2011;2011:189728.

12. Li X, JopeRS. IsGlycogenSynthaseKinase-3 aCentral

ModulatorinMoodRegulation?Neuropsychopharmacology

2010;35:2143-54.

13. PanJQ,LewisMC,KettermanJK,etal.AKTKinaseActivity

IsRequiredforLithiumtoModulateMood-RelatedBehaviors

inMice.Neuropsychopharmacology2011;36:1397-411.

14. RogawskiMA,LöscherW.Theneurobiologyofantiepileptic

drugsforthetreatmentofnonepilepticconditions.NatMed

2004;10:685-92.

15. RapoportSI,BasselinM,KimHyung-Wook,etal.Bipolar

disorder andmechanisms of action ofmood stabilizers.

BrainResRev2009;61:185-209.

16. BazinetRP.Isthebrainarachidonicacidcascadeacommon

targetofdrugsusedtomanagebipolardisorder?Biochem

SocTrans2009;37:1104-9.

17. FarooquiAA,OngWei-Yi,HorrocksLA.InhibitorsofBrain

PhospholipaseA2Activity: Their Neuropharmacological

Effects andTherapeutic Importance for the Treatment of

NeurologicDisorders.PharmacolRev 2006;58:591-620.

18. PivonelloR, FeroneD, LombardiG, et al.Novel insights

indopamine receptorphysiology.Eur JEndocrinol 2007;

156:S13-S21.

19. MissaleC,NashSR,RobinsonSW,etal.Dopaminereceptors:

Fromstructuretofunction.PhysiolRev1998;78:190-212.

20. MartinowichK,SchloesserRJ,ManjiHK.Bipolardisorder:

from genes to behavior pathways. J Clin Invest 2009;

119:726-36.

21. MillerDJ,AllemannRK.myo-Inositolmonophosphatase:

achallenging target formoodstabilisingdrugs.MiniRev

MedChem2007;7:107-13.

22. Gill R,Mohammed F, Badyal R, et al. High-resolution

structure ofmyo-inositolmonophosphatase, the putative

targetoflithiumtherapy.ActaCryst2005;D61:545-55.

23. PalazidouE.Quetiapine:anewoptioninbipolardepression.

FuturePrescriber2009;10:9-14.

24. PrietoE,MicoJA,MeanaJJ,etal.Neurobiologicalbasesof

quetiapineantidepresanteffectinthebipolardisorder.Actas

EspPsiquiatr2010;38:22-32.

25. GajwaniP,MuzinaD,KempDE,etal.Updateonquetiapine

inthetreatmentofbipolardisorder:resultsfromtheBOLDER

studies.NeuropsychiatrDisTreat2007:3:847-53.

26. CharneyDS,ManjiHK.Lifestress,genes,anddepression:

Multiplepathwaysleadtoincreasedriskandnewopportunities

forintervention.SciSTKE2004;225:re5.

27. TringaliG,AubryJM,NavarraP,etal.Lamotrigineinhibits

basalandNa+-stimulated,butnotCa2+-stimulated,releaseof

corticotropin-releasinghormonefromtherathypothalamus.

Psychopharmacol2006;188:386-92.

28. GoldsmithDR,WagstaffAJ,IbbotsonT,etal.Spotlighton

lamotrigineinbipolardisorder.CNSDrugs 2004;18:63-7.

29. Berns GS, Nemeroff CB. The neurobiology of bipolar

disorder.Semin Med Genet2003;123C:76-84.

Documents

กลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ for ThaiScience/Article/61/10022500.pdf · kinase