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A Síntese Orgânica Como Ferramenta da Química Medicinal: o Caminho
Para a Descoberta de Novos Fármacos
Dr. Frederico S. Castelo Branco
Laboratório de Síntese de Fármacos - LASFAR
Departamento de Síntese de Fármacos e Bioativos
Vice-Diretoria de Educação, Pesquisa e Inovação - VDEPI
Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos / FIOCRUZ
e-mail: [email protected]
Aula 1 – A Síntese orgânica como ferramenta
• Introdução
• Química Medicinal
• Síntese Orgânica como ferramenta
• Estudos de Casos
Aula 2 – A Química Medicinal aplicada na Fiocruz
• Nossos trabalhos em Farmanguinhos
• Doenças Negligenciadas
• Química Medicinal
• Desenvolvimento tecnológico
Aula 3 – A vida em um laboratório de Química Medicinal
• Exemplos Práticos
• Equipamentos
• Dicas de laboratório
• O uso de ferramentas para auxiliar o planejamento e síntese de novas substâncias
Aula 4 – Atividade prática de planejamento e proposta de síntese
• Apresentação do problema;
• SwissADME;
• Proposta de síntese: Scifinder e Reaxys
Química Medicinal
Missão:
o planejamento, descoberta, identificação e preparação de compostos
biologicamente ativos,
o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível
molecular
a construção das relações entre estrutura química e a atividade
farmacológica.
IUPAC : http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/
É uma disciplina baseada na Química, envolvendo aspectos das
ciências biológica, médica e farmacêutica.
Identificação
do alvo
HTS
Hit-to-Lead
(HtL)
Lead
Optimisation
Candidato
a fármaco
Active-to-Hit
(AtH)
3 meses a
2 years
3-4 meses
3 meses
6-9 meses
2 anos
O processo de Drug Discovery na Indústria
O processo de Drug Discovery na Indústria
O processo de Drug Discovery na Indústria
Biological
10%
Receptor
Agonist
12%
Receptor
Antagonist
24%
Ion Channel
Modulator
8%
Enzyme
Inhibitor
38%
Misc
8%
Inibição Enzimática
Reversível Competitivo
Incompetitivo
Não competitivo
Inibição Enzimática
Irreversível
Biodisponibilidade - Ionização
Time
intravenosa
oral
Plasma
conc
Absorção Eliminação
Biodisponibilidade - Ionização
Fluid pH
Humor Aquoso 7.2
Sangue 7.4
Cólon 5-8
Duodeno (jejum) 4.4-6.6
Duodeno (alimentado) 5.2-6.2
Saliva 6.4
Intestino 6.5
Estômago (jejum) 1.4-2.1
Estômago (alimentado) 3-7
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
Biodisponibilidade – LogP
LogP: Logaritmo da divisão entre a concentração da substância
na fase octanol pela concentração na fase água. Sistema neutro.
Como alterar o LogP?
Biodisponibilidade – LogD
LogD: Coeficiente de distribuição. É o LogP em um
determinado pH.
Biodisponibilidade – LogS
LogS: coeficiente de solubilidade em mol/L.
Regra dos 5 de Lipinski
Para ter bom potencial de biodisponibilidade oral, a substância deve ter:
<10 aceptores de lig. de H
<5 doadores de lig. de H
LogP <5
Peso molecular menor que 500 g/mol
0
5
10
15
20
25
100-
150
150-
200
200-
250
250-
300
300-
350
350-
400
400-
450
450-
500
500-
550
550-
600
600-
650
650-
700
700-
750
750-
800
800-
850
850-
900
900-
950
950-
1000
Molecular Weight
fre
qu
en
cy %
Além da regra dos 5
Número de ligações rotacionáveis
Área de superfície polar
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
A síntese orgânica como ferramenta
Estudo de casos
Caso 1: Análogos do Tipifarnib
Tipifarnib
Tipifarnib
Caso 2: Aspirina
1860
1852
Caso 3: Quinina
Caso 4: Artemisinina
G. Schmid e W. Hofheinz – 5%
Caso 5: Paclitaxel (Taxol®)
Rota de síntese simplificada do paclitaxel realizada por Robert A. Holton e colaboradores - 1,9% .
Método de síntese resumido do paclitaxel desenvolvido por Nicolaou e colaboradores - 0,01% .
Método semissintético do paclitaxel desenvolvido pela indústria Bristol-Myers Squibb.
Caso 6: Morfina e Codeína
Até 26%
Até 3%
Síntese de Gates - 0,001%
Síntese de Gates - 0,001%
Rice e colaboradores – 11%