A perzisztencia jelentősége a gyulladásos

reumatológiai betegségek kezelésében

Dr. Donáth Judit

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest

„HALADÁS A REUMATOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2014-2017”

2017. ÁPRILIS 21.

Az előadást az MSD Pharma Hungary Kft. támogatta. Az itt közölt

információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek

az MSD Pharma Hungary Kft. álláspontjától. A megemlített termékek

használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

A terápiahűség mérése

perzisztencia Annak az időszaknak a hosszát jelöli, ameddig a páciens a terápiát

folytatja. Megszakítás nélküli folyamatos terápia.

compliance A terápia helyes alkalmazásának aránya a gyógyszerszedés adott időszaka

alatt, előírás szerinti gyógyszedés. Annak a mérése, hogy a beteg milyen mértékben követi az egészségügyi

szakember terápiás utasításait. (A beteg passzívan követi az orvos utasításait)

Marton I., Hankó B., Kaló Z.: Terápiahűség mérése. Medical Tribune 2010; VIII. évf. 9. sz.

A terápiahűség mérése

adherencia Az egyén terápiás magatartásának (gyógyszerszedés, életmód)

összhangja az ellátó ( orvos, nővér) javaslatával.

Mennyiben tartja be a beteg az orvosával egyeztetett kezelési stratégiát egy meghatározott időszakban.

(a beteg egyetértésével történő ajánlások követése)

A compliance és az adherencia mérése MPR: Medication Possesion Ratio = gyógyszerkiváltási ráta

Marton I., Hankó B., Kaló Z.: Terápiahűség mérése. Medical Tribune 2010; VIII. évf. 9. sz.

A nem megfelelő adherencia/perzisztencia

komoly probléma a krónikus betegségek

kezelésében

egy éven belül a betegek 50 százaléka elhagyja a javasolt

kezelést

további 35 százalék hagyja el a kezelést a második évben

National Council on Patient Information and Education, 1997.

Perzisztencia ACE-gátló és sztatin kezelés

során

Courtesy: Ockene IS; Source: IMS Health data, 1996.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Gyó

gyszert

szed

ők a

rán

ya

(%

)

ACE-gátló Sztatin

hónap

• Szociális és anyagi tényezők

• Az egészségügyi ellátórendszer, a kezelést biztosító „team”

• A betegség jellemzői

• A terápia jellemzői

• A beteghez köthető tényezők

World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. January 2003.

A terápiahűséget befolyásoló faktorok

Jackevicius CA et al. JAMA. 2002;288:462-467.

Alacsonyabb perzisztencia preventív

kezelés esetén (n=143 505)

Szt

atin

t sz

edő

bete

gek

(%)

A sztatin kezelés kezdete óta eltelt idő (hónap)

Akut koronária szindróma

Koronária betegség

Primer prevenció

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Az alacsony terápiahűség okai

a betegek szemszögéből (n=821)

Elfelejti (55%)

Egyéb (4%)

Nem akar gyógyszerfüggő

lenni (7%)

Nem szereti, ha megmondják,

mit csináljon (1%)

Anyagi okok (2%)

Ha nem szedi, tovább kitart

a felírt gyógyszer (1.3%)

Mellékhatások (6%)

Nem gondolja, hogy a

gyógyszerek hatnak (3%)

Nem szeret gyógyszert

szedni (7%)

Úgy gondolja, hogy nem

mindig szükséges (14%)

Cheng JW, et al. Pharmacotherapy. 2001;21:828-841.

Monane M et al. Am J Hypertens. 1997;10:697-704.

A gyakoribb orvosi vizitek mellett jobb az

adherencia M

eg

fele

lő (

≥8

0%

) ad

he

rencia

esély

há

nyad

osa

Retrospektív vizsgálat a New Jersey Medicaid és Medicare populáció idős (65-99 év)

tagjaival (n=8643).

3 éves követés

A kórházban indított gyógyszerek mellett

jobb az adherencia

Muhlestein JB, et al. Am J Cardiol. 2001;87:257-261.

P<0.0001

40%

77%

0

25

50

75

100

Nem (n=278) Igen (n=65)

Sztatin javasolva a zárójelentésen

Szta

tin

t sze

dő

k a

rán

ya

a k

öve

tés s

orá

n (

%)

Adherence and Persistence with Methotrexate in

Rheumatoid Arthritis: A Systemic Review

J. R. Curtis et al, 2016

Curtis JR, et al. J Rheumatol. 2016 Nov;43(11):1997-2009.

Adherencia és perzisztencia MTX-tal

rheumatoid arthritisben

• 41 cikk elemzése alapján

• eltérő eredmények

• perzisztencia: 50-94% első év után

25-79% öt év után

• két vizsgálat szerint a MTX adherencia összefüggött a jobb klinikai eredményekkel

Curtis JR, et al. J Rheumatol. 2016 Nov;43(11):1997-2009.

Chan DC et al: Osteoporosis Int. 2016 Sep;27(9):2855-65.

A perzisztencia szerepe a terápia

hatékonyságában osteoporosisban

• Retrospektív vizsgálat,

klinikai gyakorlat (Taiwan,

4624 beteg)

• OP törések előfordulása a

perzisztencia és adherencia

függvényében

• Teriparatide inj.

• Perzisztencia:

>6 hónap – 45%

>12 hónap – 25%

Csíp

őtá

ji tö

rése

k k

um

ula

tív in

cid

en

ciá

ja

Idő (hónap)

Perzisztencia ≤12 hónap

Perzisztencia >12 hónap

• Prospektív, obszervációs vizsgálat

(Hollandia)

• Összesen 220 beteg

– infliximab (n=32)

– etanercept (n=137)

– adalimumab (n=51)

• 36% (n=79) hagyta el a kezelést

– hatástalanság (n=40; 51%)

– mellékhatások (n=21; 27%)

– hatástalanság és mellékhatás (n=8; 10%)

– egyéb okok (jó kezdeti válasz, terhesség

(n=10; 13%)

Arends S et al. Arthritis Res Ther. 2011;13:R94.

Perzisztencia SPA-ban:

biológiai terápia

Persistence and costs with subcutaneous TNF-alpha inhibitors in immune-mediated rheumatic disease stratified by treatment line. Patient Preference and Adherence

Svedbom A, et al 2017;11:95–106.

Az első vonalban adott sc. TNF-alfa gátlók és a második vonalban adott sc. TNF-alfa gátlók perzisztenciája

Svedbom A, et al. Patient Preference and Adherence 2017;11:95–106.

hónap hónap

hónap hónap

Te

ráp

ián

ma

rad

ás

ará

nya

Te

ráp

ián

ma

rad

ás

ará

nya

Te

ráp

ián

ma

rad

ás

ará

nya

Te

ráp

ián

ma

rad

ás

ará

nya

Elsővonal (n=169)

Másodvonal (n=169)

Elsővonal (n=146)

Másodvonal (n=146)

Elsővonal (n=839)

Másodvonal (n=839)

Elsővonal (n=460)

Másodvonal (n=460)

(A) spondylitis ankylopoetica, (B) arthritis psoriatica, (C) rheumatoid arthritis, (D) összes beteg

Non-adherence to subcutaneous biological medication in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre, non-interventional study.

Calvo-Alen J, et al.

Clin Exp Rheumatol. 2016 Dec 28. [Epub ahead of print]

Rheumatoid arthritis subcutan biológiai kezelése: az alkalmazás gyakorisága és az adherencia

Calvo-Alen J, et al. Non-adherence to subcutaneous biological medication in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre, non-interventional study. Clin Exp Rheumatol. 2016 Dec 28. [Epub ahead of print]

heti kétheti havi

Az alkalmazás gyakorisága

A n

em

ad

he

ren

s b

ete

ge

k a

rán

ya

(M

PR

≤8

0%

)

17,4%

14,4%

6,4%

p=0,102

p=0,034

p=0,479

28/161 20/139 4/63

Multicentrikus, retrospektív vizsgálat 364 beteg bevonásával Spanyolországban.

Klinikai vizsgálatok és „real-world” eredmények –

a golimumab kezelés perzisztencia és adherencia adatai

Klinikai vizsgálatok

GO-FORWARD (5 év)1

GO-BEFORE (5 év)3

GO-AFTER (5 év)5

GO-RAISE (5 év)7

GO-REVEAL (5 év)9

GO-AHEAD (1 év)11

„Real-world” eredmények

Olasz multicentrikus, prospektív, obszervációs vizsgálat (N=357; 42,3% biológiai naív; 2 év)2

Svéd retrospektív kohorsz vizsgálat (N=4903; 754 golimumab-bal kezelt beteg; 3 év)10

Amerikai adatbázis; adherencia vizsgálat (N=3892; 261 golimumab-bal kezelt beteg; ≥2 éves folyamatos kezelés)12

Svéd retrospektív analízis (N=2106; 2 év)4

Olasz multicentrikus, obszervációs, kohorsz vizsgálat (N=326)6

Kanadai adatbázis eredmények (N=2753; 146 golimumab-bal kezelt beteg; 1 év)8

1. Keystone EC et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:789–796. 2. Santo L et al. ACR 2015. Abstract 2874. 3. Emery P et al. Arthritis Rheum. 2009;60:2272–2283. 4. Saevarsdottir S et al. ACR 2014. Abstract 1596. 5. Smolen JS et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:14. 6. Grosso V et al. ACR 2014. Abstract 2512. 7. Inman RD et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3402–3412. 8. Khalil H et al. ACR 2012. Abstract 497. 9. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:1689–1694. 10. Dalén J. et al. Rheumatol Int. 2016;36:987-995. 11. van der Heijde D et al. ACR 2015. Abstract 2854. 12. Tkacz J et al. Clin Ther. 2014;36:737–747.

Golimumab-bal végzett klinikai vizsgálatok

1. Keystone EC et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:789–796. 2. Emery P et al. Arthritis Rheum. 2009;60:2272–2283. 3. Smolen JS et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:14. 4. Inman RD et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3402–3412. 5. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:1689–1694. 6. Sieper J et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67:2702–2712. 7. van der Heijde D et al. ACR 2015. Abstract 2854.

Vizsgálat Kórállapot Bevont betegek N

GO-FORWARD1 RA MTX terápiára nem megfelelően reagálók 444

GO-BEFORE2 RA MTX-naív betegek 637

GO-AFTER3 RA Előzőleg TNF-inhibitorral kezelt betegek 461

GO-RAISE4 SPA DMARD terápiára nem megfelelően reagálók 356

GO-REVEAL5 APs TNF inhibitor–naív,

NSAID/DMARD terápiára nem megfelelően reagálók

405

GO-AHEAD6,7,a nr-axSPA TNF inhibitor–naív, NSAID terápiára nem megfelelően

reagálók 198

Elsővonalbeli golimumab kezelés mellett 70% körüli perzisztencia arányok a klinikai vizsgálatok 5 éve során

1. Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2016;43:298-306. 2. Emery P, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68:744-52.

3. Deodhar A et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:757–761. 4. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:1689–1694.

Különböző indikációkban alkalmazott golimumab kezelés perzisztencia adatai

(rheumatoid arthritis: GO-FORWARD és GO-BEFORE; spondylitis ankylopoetica: GO-RAISE; arthritis psoriatica: GO-REVEAL).

Összesítve, a golimumab kezelés mellett 5 év során közel 70%-os a perzisztencia arány.

313/444 419/637 254/356 279/405

Első vonalban alkalmazott golimumab terápia tartós klinikai hatásossága - 5 éves követés 1–10

14 24 52 104 256

ITT analysis; ACR=American College of Rheumatology; RA=rheumatoid arthritis; PsA=psoriatic arthritis; ASAS=Assessment of SpondyloArthritis International Society; AS=ankylosing spondylitis.

1. Keystone EC et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:789–796. 2. Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1129–1135. 3. Keystone EC et al. J Rheumatol. 2016;43:298–306. 4. Keystone EC et al. J Rheumatol. 2013;40:1097–1103. 5. SIMPONI® (golimumab). Summary of Product Characteristics. 24/06/2016 6. Emery P et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68:744–752. 7. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:1689–1694. 8. Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2504–2517. 9. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:1777–1785. 10. Deodhar A et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:757–761.

Golimumab 5 éves biztonságossági adatok: Fázis III vizsgálatok rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában1,a

PBO→GLM ± MTX

GLM 50 mg ± MTX

Kezelt betegek ( n ) 639 671

Átlagos követési idő (hét) 28.5 184.0

Átlagos expozíció, gyógyszeradagok száma 6.6 42.6

≥1 adverz esemény előfordulása, n (%) 470 (73.6) 623 (92.8)

≥1 súlyos adverz esemény előfordulása, n (%) 58 (9.1) 177 (26.4)

Helyi injekciós reakciók száma az összes beadott injekció vonatkozásában, n (%)

31 (0.4) 260 (0.7)

≥1 helyi injekciós reakció előfordulása, n (%) 18 (2.8) 74 (11.0)

Nem-radiológiai axiális spondyloarthritises betegeknél tapasztalt hatásosság és perzisztencia (GO-AHEAD)1,2

• Aktív nr-axSPA-s betegek 52 hetes kezelése

• az eredetileg golimumab karba randomizált betegek 88,8%-a (87/98) folytatta a kezelést 1 évig

aP<0.0001.

nr-axSpA=nonradiographic axial spondyloarthritis; ASAS=Assessment of SpondyloArthritis International Society; GLM=golimumab; PBO=placebo.

1. van der Heijde D et al. ACR 2015. Abstract 2854. 2. Sieper J et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67:2702–2712.

a

PBO

GLM

Golimumab: „real-world” perzisztencia adatok

Santo L et al. ACR 2015. Abstract 2874.

Egy olaszországi multicentrikus, prospektív, obszervációs vizsgálatban nem válogatott

beteganyagban (n=357) a golimumab kezelés mellett a különböző indikációkban hasonló

perzisztencia arányokat tapasztaltak. A beválasztott betegek 42,3%-a volt biológiai naív beteg.

n=80 n=123 n=154

Svédországi betegregiszterből származó „real-world” eredmények (sc. TNF-gátló kezelés, n=4903)

GLM=golimumab; ADA=adalimumab; ETA=etanercept; CZP=certolizumab pegol

1. Dalen J, et al. Rheumatol Int. 2016;36:987-95.

A retrospektív kohorszvizsgálatban (n=4903) a biológiai terápiára naïve, immunmediált reumatológiai betegségben (rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica) szenvedő betegek közül a golimumabbal kezeltek konzisztensen magasabb perzisztenciát mutattak a 12. hónaptól a 36. hónapig, mint az egyéb szerekkel kezeltek. Páronkénti összevetésben a GLM szignifikánsan magasabb perzisztenciát mutatott, mint az ADA (p=0,022) vagy ETA (p=0,004), és numerikusan magasabb arányokat, mint a CZP (NS; p=0,075) a vizsgálati periódus során a teljes populációban.

Hónap

Bhoi P, et al. Comparison of Adherence and Dosing Interval of Subcutaneous Anti-TNF Biologics in Inflammatory Arthritis from a Canadian Administrative Database. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10). Abstract No: 442

Az IMS Brogan adatbázis (Ontario és Quebec tartományok) alapján rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticas és arthritis psoriaticas betegek sc. TNF-gátlóval újonnan indított 2 éves kezelését elemezték (n=4035). Az analízis célja az adherencia és az adagolási intervallum összevetése volt.

p<0,001

Bete

gek

arán

ya (

%)

Kanadai adatbázis elemzésével nyert „real-world” eredmények (sc. TNF-gátló kezelés, n=4035)

Összegzés

• A terápiahűség mértékének kifejezése – perzisztencia, compliance, adherencia

• A nem megfelelő terápiahűség komoly probléma a krónikus betegségek kezelésében

– Szociális és anyagi tényezők; az egészségügyi ellátórendszer

– A betegség és a terápia jellemzői; a beteghez köthető tényezők

• A perzisztencia

– A kezelés hosszú távú sikerességét jellemzi

– Összetett, multifaktoriális

• A golimumab mind a klinikai vizsgálatok során, mind a „real-world” vizsgálatokban magas fokú perzisztenciát mutatott