A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf

8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf

1/38

A harántcsíkolt izmok működéséreható szerek: perifériás támadáspontú

izomrelaxánsok

Plangár Imola

2015. szeptember 29.


2/38

A harántcsíkolt izmok tónusát: központi támadáspontú gyógyszerekkel

perifériás mechanizmusok gátlásával lehet kikapcsolni.

A perifériás támadáspontok közül: a neuromuscu la r i s transzmisszió bénításának és

a szarkoplazmatikus Ca 2+ - felszabadulás gátlásának

van terápiás szempontból is farmakológiai jelentősége.

A neuromuscularis bénítók bevezetése előtt csak veszélyesen mély narkózissal (a gerincvelő teljes

„elaltatása”) lehetett elérni a harántcsíkolt izmoknak a műtétek elvégzéséhez szükséges ellazulását .

E szerek használata óta a sebészi narkózis veszélyei nagy mértékben csökkentek.

Bevezetés


3/38

A

neuromuscularis

szinapszis

A neuromuscularis junctio az axoplazma és a szarkoplazma

specifikus felépítésű találkozási helye: az a pont, ahol az

idegingerület az izomrostra áttevődik .

A motoros véglemez a szarkolemmának az a specializált, erősen redőzött része,

mely az axolemma beboltosulásával (idegvégződés) szemben helyezkedik el.

A motoros véglemez:

• belső ( szarkoplazmatikus ) felszínén halmozódik fel az AChE

• közvetlen környéke rendkívül érzékeny ACh iránt

• elektromosan azonban ingerelhetetlen

• a szarkolemma többi része ellentétesen viselkedik:

elektromosan ingerelhető, ACh iránti érzékenysége minimális

szinaptikus rés


4/38

Nikotinos

acetilkolin

(

nACh

) receptor

Torpedo marmorata

myogén eredetűelektromos szerv

ugyanolyan ACh-receptorok, mint a

motoros véglemezekben, melyek a

harántcsíkolt izomrost felszínének

kevesebb mint 0,1%- át alkotják

Naja naja

α-toxin

Izolálása: Szerkezete:

Ach felismerő hely

250 ezer

dalton


5/38

Nikotinos

acetilkolin

(

nACh

) receptor

a) A nyugalmi állapotbanzárt csatorna

b) A csatorna megnyílásakét acetilkolin molekulahatására

c) A nem depolarizáló

izomrelaxánsokhatásmódja: areceptorhoz kötődvegátolják a csatornanyitását

d) A depolarizálóizomrelaxánsokhatásmódja: kötődnek a

receptorhoz ésblokkolják a csatornát

A nikotinérzékeny kolinerg receptor által alkotott Na +-csatorna sematikus illusztrálása


6/38

A

neuromuscularis

transzmisszió

bénítói Azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a

harántcsíkolt izomra , és petyhüdt bénulást képesek létrehozni anélkül, hogy akár az ideg

ingerületvezetését, akár az izom direkt ingerelhetőségét és kontraktilitását befolyásolnák.

A neuromuscularis bénítók támadáspontja

Altatott macska motoros idegéről (N) és m. tibialisanteriorjáról (M) elvezetett AP- ok 0,1 Hz frekvenciájúidegingerlés hatására; tubocurarin iv . beadása utánaz izompotenciálok fokozatosan eltűnnek, míg azideg AP- ja változatlan marad; a hatás 20 percenbelül lezajlik.

Curare hatása béka ideg -izom készítményenalternáló direkt/indirekt ingerlés mellett. 10 -5 mol/lcurare után az indirekt ingerlés nem eredményezkontrakciót, míg a direkt ingerlés hatása változatlan.


7/38

Nem depolarizáló /depolarozáló izomrelaxánsok

Prejunkcionálisan ható szerek

A neuromuszkuláris junkción hatószerek


8/38

A neuromuscularis transzmisszió bénítói

Praejunctionalis blokk Postjunctionalis blokk

• a velőtlen idegvégződéseken ható

vegyületek

• az idegimpulzus hatását gátoják , de az

ACh okozta izomkontrakciót nem

• az ACh felszabadulását gátolják:

botulinum toxin

Ca+- hiány

Mg2+- túlsúly

aminoglikozid antibiotikumok

• a motoros véglemezen ható szerek

• az idegimpulzus és az ACh hatását egyaránt

felfüggesztik

• a terápiásan használható vegyületek mind

ide tartoznak

• kétféle mechanizmussal jön létre gátlás:

nem depolarizáló izomrelaxánsok

depolarizáló izomrelaxánsok


9/38

Postjunctionalis blokkot okozó szerek

Hatás -szerkezet összefüggések: - szerkezeti hasonlóság az ACh-nal

- kvaterner ammónium jelleg miatt nem lépnek át a vér -agy gáton

Nem depolarizáló ágensek:

Izokinolin származékok:- tubocurarin- atracurium- cisatracurium- doxacurium- mivacurium

Szteroid származékok:- pancuronium- vecuronium- pipecuronium- rocuronium

Egyéb származékok:- gallamin

(succinylcholin)


10/38

Hatásmechanizmus: kis adagban az ACh kompetitív antagonistái , a

neuromuscularis junctio nACh receptorain gátolják a Na + csatornák

megnyílását

Előnyük: hatásuk kolinészteráz bénítókkal felfüggeszthető ( neostigmin

injekció, vecuronium és rocuronium antagonizálható sugammadexxel)

Hátrányuk: az izokinolin származékok hisztamint szabadíthatnak fel,

melynek eredményeként hypotónia és bronchospasmus alakulhat ki

Izombénulás sorrendje: fej, nyak, végtagok, has -, intercostalis izom,

rekesz

Nem depolarizáló izomrelaxánsok


11/38


12/38

Hatás aganglionon

hisztaminfelszabadulás

hatástartam(min)

tubocurarin gyenge mérsékelt > 35

atracurium/cisatracurium # Ø gyenge 20-35

Ø Ø > 35doxacurium

alcuronium Ø 20-35Ø

mivacurium * Ø 10 -20 percdózisfüggő

gyenge

Isoquinolin származékok

# - atracuriumból hidrolízissel laudanozin képződik,lipophil – epileptiform görcsök(ciszatracuriumnál kevésbé)

* - kolineszteráz metabolizálja, adagolása ismételhető (TIVA)


13/38

pipecuronium > 35

20-35vecuronium

rocuronium # 20-35

hatás aganglionon

hisztaminfelszabadulás

hatástartam(min)

gyenge

Øpancuronium*

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø > 35

Szteroid származékok

TIVA

* - NA felszabadulást fokoz + vagolítikus – tachycardia# - vagolítikus hatás (kisfokú)


14/38

Klinikai alkalmazások, farmakokinetika

Gépi narkózis és mesterséges lélegeztetést szolgáló intubációs technika gyakran nélkülözhetetlen részeként.

Nem depolarizáló szerek

gyomor- bél traktusból nem szívódnak fel, vér -agy gáton nem jutnak át

gyors eloszlási fázis

lassabb eliminációs fázis

a tubocurarin vesén át eliminálódik

a pipecuronium, a pancuronium, a vecuronium és a rocuronium jobbára

metabolizálódik (lassabban ürülő metabolitok , melyek elhúzódó izombénulást

okozhatnak)

mivacuriumot pszeudo-ChE bontja

atracuriumból spontán hidrolízissel (Hoffman degradáció) laudanozin képződik, átjut a

vér -agy gáton, görcsöket okozhat, cisatracuriumnál kevésbé

Depolarizáló szerek (ld. Suxamethonium)


15/38

Depolarizáló izomrelaxánsok

Az ACh-hoz hasonlóan megnyitják a feszültségfüggő Na +-csatornákat , de azok normális működését

megakadályozzák . Hatásukban két, eltérő mechanizmussal megvalósuló fázist lehet elkülöníteni:

I. fázis (depolarizációs fázis): a hatás olyan, mint nagy adag ACh hatása ChE- bénító jelenlétében. Az

ioncsatornák megnyílnak, rendszertelen, fibrillációs izomrángások jelentkeznek, majd amikor a depolarizáció a

véglemez környékére is kiterjed és a helyi áramkörök megszűnnek, elmarad az AP generálása, mert a gyors

Na +-csatornák inaktiválódnak . Terjedő AP, vagyis repolarizációval váltakozó depolarizáció hiányában nem

aktiválódik a kontrakciós mechanizmus, az izom elernyed és bénul. Ebben a fázisban a ChE- bénítók az

izombénító hatást fokozzák.

II. fázis (deszenzitizációs fázis): a membrán repolarizálódik , de ACh-nal nem depolarizálható . Ezt a

részlegesen repolarizált , de az ACh-nal szemben érzéketlen (deszenzitizált) membránállapotot

szokás „deszenzitizációs blokk” -nak is nevezni.


16/38

Depolarizáló izomrelaxánsok

Előnyük: a rövid hatástartam

Hátrányuk: NINCS ANTAGONISTÁJUK!

Daniel Bovet

(1907-1992)

SUXAMETHONIUM (Succinylcholin)

szintetizálás – 1949

két egymáshoz kapcsolódó ACh molekula

hatása előbb beáll, mint a curarenak

rendkívül rövid hatástartam: 5-10 perc

pszeudo-ChE gyorsan bontja

átmeneti fascicularis izomrángások a facialis

és hasi izmokban

Mellékhatás:

- szíven dózistól függően bradycardiát , majd tachycardiát okoz

- hyperkalaemia

- intraocularis nyomásfokozódás

- hányás és aspiráció veszélye

- utólagos izomfájdalom- malignus hypertermia – nagyon ritkán


17/38

Interakciók

Nem depolarizáló izomrelaxánsok :

kolin- észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető

inhalációs narkotikumok ( enfluran, isofluran, halothan ) önmagukban is gátolhatják a neuromuscularis

ingerületátvitelt

több antibiotikum ( streptomycin, neomycin, cholistin, kanamycin) ACh antagonistaként viselkedik a motoros

véglemezen

streptomycin, neomycin, polymyxin az ACh- felszabadulást gátolja

helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez ACh-R-ihoz csatlakozó Na -

csatornákat is gátolják, ezzel fokozhatják az izomrelaxánsok hatását

Depolarizáló izomrelaxánsok :

a suxamethonium hatását az észter kötést tartalmazó helyi érzéstelenítők ( procain)meghosszabbíthatják, mert vetélkednek a pszeudo- kolinészterázért


18/38

Fokozott izomtónus csökkentésére

alkalmazott egyéb szerekDANTROLENhatásmód: vázizomrostokban csökkenti a szarkoplazmatikus

retikulumból történő Ca 2+-felszabadulást a rianodin receptorok gátlása

révén

fő indikációja: anesztetikum és/vagy sukcinil-kolin

mellékhatásaként kialakult malignus hypertermia

malignus szerotonin szindróma

neuroleptikus malignus szindróma

(stroke vagy sclerosis multiplex okozta

spasticitas: po ., nem használják)

alkalmazás: csak parenterálisan

mellékhatás: akár fatális kimenetelű májkárosodás


19/38


20/38

Vázizom spasmolitikumok I.Centrálisan (spinálisan) ható vázizom relaxánsok


21/38

(Diazepam )


22/38

Mellékhatások – opiátok , alkohol szedatív ,

légzésdepresszáns hatásának fokozásahyperkinetikus tünetekhirtelen vérnyomáscsökkenésveseműködés romlásamentális zavartság, hallucinációk, agitáció

Indikáció – spasticitás enyhítése, ill. kezelése (pl. sclerosis multiplex, gerincvelő -károsodásmiatti spasticus állapotok, cerebrovascularis sérülés cerebralis paralysis,meningitis , koponya trauma) esetén

Adagolás – orálisan

BACLOFEN – GABA B receptorok szelektív agonistája

Indikáció – ALS (csak súlyos állapotban – élet meghosszabbítása, mesterségeslélegeztetés kezdetének kitolása)

Mellékhatás – májkárosítás, neutropénia , GI tüntek

RILUZOLE (Na csat. gátló?)



23/38

DIAZEPAM

Indikáció – cervicalis és lumbalis szindrómákneurológiai eredetű megbetegedésekből adódó spaszticitás

(pl. sclerosis multiplex , krónikus myelopathia, degeneratív gerincvelői

megbetegedések , stb.)

Adagolás – orális ( retard készítmény is van)

TIZANIDIN – adrenerg α2 receptor agonista

Mellékhatások – erős szedációhipotónia

megvonáskor rebound effektus

Farmakokinetika – CYP1A2 bontja

Hatásmechanizmus – GABA A receptorok + allosztérikus modulátoraként növeli a

gerincvelői GABA-erg IN-ok Ia típusú izomafferensekrekifejtett preszinaptikus gátló hatását


24/38


25/38

Egyéb szerek

CHLORZOXAZON, TOLPERISON , CARISOPRODOL

ORPHENADRINE

Indikáció – gyöki és vertebrális fájdalmakreumatikus betegséghez kapcsolódó fájdalomidegsebészeti beavatkozásokat követőposztoperatív fájdalom


Adagolás – infuzió (diclofenac-kal)


26/38

Helyi érzéstelenítők

Definíció – lokálisan alkalmazva reverzibilis jelleggel felfüggesztik az ingerlékeny szövetek ingerületvezető

képességét

Rövid történelmi áttekintés – inkák (i.e. 3000 ) szent növénynek tartották

1879 cocain alkalmazás (Freud, Koller)

Kokacserje

(Erythroxylon coca)


27/38

A helyi érzéstelenítők hatásmódja


28/38

A kokain helyi érzéstelenítő hatása

acidosis esetén hatás nem megfelelő


29/38

Kémia. Hatás –szerkezet összefüggések

Három szerkezeti egység: lipofil aromás gyök

intermedier lánc

hidrofil amincsoport (benzocain- nál Ø)

A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, melyek vízoldékony sóit használjuk gyógyszerként.

Gyógyszer pK~8-9

Szöveti pH=7.4Szöveti pH–án a gyógyszer nagy százaléka nem -ionizált formában található - lipidoldékony

Gyulladás: pH= 4-6minimális mennyiségű nem -ionizált forma ̶ a membránon keresztüli diffúzió rossz ̶ nincs

hatás

zsíroldékonyság – transzmembrán penetráció

vízoldékonyság - ionizáció


30/38


31/38

Helyi érzéstelenítés legfőbb típusai

Infiltrációs érzéstelenítés (szövetek közé fecskendezve – fogászat, sebészet)

Felületi érzéstelenítés (bőr, nyálkahártya – szemészet, fogászat, gégészet, diagnosztikai beavatkozások)

Vezetéses érzéstelenítés (nerve block)

Spinalis érzéstelenítés (szülészet, nőgyógyászat, főleg műtéti beavatkozások)

Szubkután /intravénás regionális érzéstelenítés

Peridurális érzéstelenítés/analgézia


32/38

Észterek

inaktiválás ChE enzimmel

Amidok

inaktiválás a májban

C - O -CH 2-CH 2-N

=O

H2N-

C2H5

C2H5

NH - C - CH 2 ------ N =O C 2H5

C2H5

CH 3

CH 3

PROCAIN LIDOCAIN

lipofil

intermedierlánc

lipofilhidrofil hidrofil

intermedierlánc


33/38

Észterek

COCAIN

C - O -CH 2-CH 2-N

=O

H 2N-

C 2H 5

C 2H 5

C -O - =O

CN-CH 3

CH 3

O

TETRACAIN 16 hosszú

C - O -CH 2-CH 3

=O

H 2N-BENZOCAIN Csak felületi

OXYBUPROCAINCsak felületi –

szopogató tabletta,

szemcsepp

toxikus!

Érzéstelenítésformája

Csak felületi kenőcsszemcsepp

Felületi

érzéstelenítésre NEM

alkalmas

Lipofil Intermedier Hidrofil Hatáserősség(Procain=1)

Hatástartam

2 közepes

PROCAIN(1%)

1 rövid


34/38


Amidok

LIDOCAIN

Lipofil HatáserősségIntermedier Hidrofil Hatástartam

NH - C - CH 2 ------ N

=OC 2H 5

C 2H 5

CH 3

CH 3

4 közepes

MEPIVACAIN 2 közepes

Inj . 1 és 2 %-osInj. 2 % + adrenalin0.001 %5 % kenőcs, 10 %sprayInj.vagy 10%- bólinfúzióban – MI

ARTICAIN

2

közepes

rövidebb plazmaféléletidő

Tiophene – erősebb lipofilitás

Enyhe vasoconstrictor,előnyös, ha adrenalint nemkaphat a beteg

Újszülöttnek, kisgyerekneknem adható!

E l s ő s o r b a n

i n f i l t r á c

i ó s , v

e z e

t é s e s

é r z

é s

t e l e n

í t é s r e a

l k a

l m a z o

t t v e g y ü

l e t e

k

BUPIVACAIN 16 hosszúSzülészetben nem,infiltrációs,idegblokád, epidurális

cardiotoxikus!


35/38

Lipofil

E l s ő s o r b a n s p

i n á l i s

/ i d e g

b l o k á d

é r z é s

t e l e n

í t é s r e a

l k a

l m a z o

t t v e g y

ü l e t e k


HatástartamHatáserősségHidrofilIntermedier

LEVOBUPIVACAIN

Szülészetbennem,

infiltrációs,idegblokád,

epidurális

hosszú16NEM cardiotoxikus!

PRILOCAIN

ROPIVACAIN

epiduráliscardiotoxikus!

10 hosszúNEM cardiotoxikus!

Amidok


36/38

CNS :álmosság, vizuális és akusztikus zavarok, nyugtalanság,nisztagmus , hidegrázás, izom rángások,

tónusos -klonusos görcsök

Mellékhatások

PNS:neurotoxicitás prolongált sensoros és motor deficit


37/38

Kardiovaszkuláris rendszer abnormis pacemaker aktivitás, vezetés, ingerlékenység,

kontraktilitás csökkenvasodilatáció hypotensio

(Cocain vasoconstrikció )

Allergiás reakciók

Placentán átjuthatnak

Mellékhatások

NEM KOMBINÁLUNK !!


38/38

MAO- gátlók , TCA anti- depresszánsok , antiarritmiás szerek (Cardiális hatások)

alkohol (légzés depresszió)

antiepileptikumok (elsősorban Lidocain)izomrelaxánsok

Gyógyszerkölcsönhatások

farmakodinámiás

antikoagulánsok , NSAID (metabolizmus csökkenése)Ropivacain bontó enzime CYP1A2

Lidocain,Bupivacain bontó enzime CYP3A4

farmakokinetikai

Documents

A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf