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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
A CRONOFARMACOLOGIA COMO FERRAMENTA NA MELHORIA
DA RESPOSTA TERAPÊUTICA E DA QUALIDADE DE VIDA
Maria Clara de Araújo Crepaldi
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade de
São Paulo.
Orientador(a):
Dra. Maria Aparecida Nicoletti
São Paulo
2018
2
SUMÁRIO
Pág.
RESUMO .................................................................................................................... 3
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 4
2. OBJETIVO ....................................................................................................... 8
3. MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................ 8
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ........................................................................ 9
4.1 PANORAMA DAS DOENÇAS INFLUENCIADAS PELO CICLO
CIRCADIANO ............................................................................................. 11
4.1.1. Hipertensão e Doenças Cardiovasculares ........................................... 12
4.1.2. Artrite Reumatoide ............................................................................... 14
4.1.3. Asma .................................................................................................... 14
4.1.4. Câncer .................................................................................................. 16
4.1.5. Doenças do Sistema Nervoso e Sistema Imune ................................... 17
4.2 CRONOFARMACOLOGIA NA PRÁTICA CLÍNICA .................................... 19
4.3 NOVAS PERSPECTIVAS PARA A CRONOFARMACOLOGIA ................. 20
5. CONCLUSÃO ................................................................................................ 22
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 24
3
RESUMO
CREPALDI, M.C.A. A Cronofarmacologia como ferramenta na melhoria da resposta
terapêutica e da qualidade de vida. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-
Bioquímica. Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São
Paulo, 2018, 29p.
Palavras-chave: Cronofarmacologia; Cronoterapia; Cronoterapia farmacológica;
Ritmo circadiano
INTRODUÇÃO: A Cronofarmacologia é a ciência que estuda a hora mais adequada
de administrar os medicamentos com base nos conhecimentos do funcionamento do
nosso organismo e que tem como objetivo aumentar a efetividade e minimizar os
efeitos adversos dos fármacos. Essa interação está relacionada com os “clock genes”,
genes que estão presentes no núcleo supraquiasmático, responsáveis pela regulação
do ritmo circadiano do nosso organismo. Diversas doenças e seus respectivos
medicamentos se adaptam a cronofarmacologia e algumas delas foram descritas
nesse trabalho. OBJETIVO: Evidenciar os avanços da cronofarmacologia e como a
sua implementação pode impactar e melhorar a resposta terapêutica dos fármacos,
aprimorando a qualidade de vida dos pacientes. MATERIAIS E MÉTODOS: Revisão
bibliográfica narrativa dos últimos 10 anos de artigos publicados em inglês, português
e espanhol nas bases de dados Web of Science, Medline/PubMed e ScieELO,
empregando os descritores cronofarmacologia, cronobiologia e cronoterapia.
RESULTADOS: Este trabalho reuniu informações sobre a relação entre o ciclo
circadiano de doenças e seus medicamentos, incluindo o diabetes, a hipertensão, as
doenças cardiovasculares, a artrite reumatoide, a asma, o câncer, a depressão e
outras doenças neurodegenerativas. Também foram incluídas informações sobre a
cronofarmacologia na prática clínica e quais as perspectivas para essa área no futuro.
CONCLUSÃO: A avaliação dos estudos utilizados neste trabalho possibilitou a
contextualização dos conceitos Cronofarmacologia, Cronobiologia e Cronoterapia.
Essas são áreas novas, com ampla abordagem e que ainda não tiveram todo seu
potencial atingido, entretanto, sua importância no uso racional de medicamentos é
inquestionável.
4
1. INTRODUÇÃO
Atualmente, são discutidas novas estratégias para a melhoria da qualidade de
vida dos indivíduos, bem como, de sua segurança nas tecnologias em saúde
empregadas. As reações adversas são motivo de grande preocupação em relação à
segurança da utilização de farmacoterapia por estarem entre a quarta e a sexta
maiores causas de mortalidade nos Estados Unidos da América do Norte (BOTOSSO
et al., 2011).
A Cronofarmacologia, ciência que estuda as variações rítmicas dos
medicamentos no corpo, em função da hora do dia (SILVA, 2011), aparece como uma
alternativa a ser implementada com o intuito de aumentar a efetividade e minimizar os
efeitos adversos dos fármacos (NÓBREGA, 2015). Ela começou a ser tratada como
ciência na década de 70 devido a estudos de Halberg, porém, desde o século XIX já
era reconhecida a influência do ciclo hormonal feminino na resposta a medicamentos
e havia a recomendação de tomar medicamentos pela manhã ou pela noite para obter
o máximo benefício (SILVA, 2011).
Dentro da Cronofarmacologia, existem três campos: cronofarmacocinética,
cronestesia e cronergia (SILVA, 2011). A cronofarmacocinética estuda a
biodisponibilidade dos fármacos, ou seja, alterações rítmicas na biodisponibilidade,
metabolismo ou excreção de um fármaco, enquanto que a cronestesia estuda
alterações na sensibilidade do organismo ao fármaco ingerido (SANTOS, 2011). Já a
cronergia estuda as variações rítmicas nos efeitos dos fármacos no organismo, em
função da hora do dia, sendo o resultado tanto da cronofarmacocinética como da
cronestesia de um medicamento (SILVA, 2011).
No meio desse contexto, surgiram também dois novos conceitos essenciais
para uma melhor compreensão da relação entre o tempo e a administração dos
medicamentos: cronobiologia e cronoterapia. A Cronobiologia é o estudo do ritmo
biológico, em que são avaliados os efeitos do tempo nos eventos biológicos e nos
relógios biológicos internos (ÇALIYURT, 2017). Já a Cronoterapia é a ciência que
previne ou trata doenças de acordo com o ritmo biológico, com o objetivo de minimizar
toxicidade e eventos adversos e melhorar a eficácia por meio da administração de
medicamentos utilizando a hora adequada (BALLESTA et al., 2017).
A Cronoterapia pode ser aplicada na prática clínica de diversas formas, como
por exemplo, por meio da alteração da hora da administração de medicamentos ou
5
então por mudança da formulação para alinhar a liberação do fármaco com os padrões
circadianos da doença, otimizando o efeito do mesmo (KAUR, 2016).
Esses conceitos estão relacionados com o ritmo circadiano, período de 24
horas em que se baseia todo ciclo biológico influenciado pela luz solar (SILVA, 2011).
Nosso organismo precisou desenvolver mecanismos para se proteger dos constantes
impactos biológicos dos ciclos dia-noite ou claro-escuro para que fosse possível
exercer as atividades dentro desse ciclo de 24 horas (ÇALIYURT, 2017). Esse
mecanismo adaptativo se deu através do desenvolvimento dos relógios biológicos
endógenos ou “clock genes”, que controlam o ritmo biológico (SANTOS, 2011). O
relógio circadiano central, ou marcapasso, está localizado no núcleo supraquiasmático
do hipotálamo, em que ele recebe a luz através da retina e transfere o sinal para os
osciladores de outros tecidos e órgãos (DALLMANN et al., 2014). Esse mecanismo
regula diversas atividades incluindo o sono, a hora de se alimentar, o metabolismo
energético e as funções imune e endócrina (PAGANELLI et al, 2018).
O principal mediador do ciclo circadiano é formado pelos fatores de transcrição
CLOCK e BMAL1, que formam um complexo (PASCHOS et al., 2010). A geração do
ritmo circadiano é baseada em rotações de feedback de transcrição e tradução de
genes, iniciando-se com a formação do heterodímero CLOCK/BMAL1, que ativa a
transcrição de diversos genes, incluindo PER e CRY, proteínas que inibem o
complexo CLOCK/BMAL1 (PASCHOS et al., 2010). Após um período, o complexo
PER/CRY é degradado e o CLOCK/BMAL1 é novamente liberado, iniciando um novo
ciclo de transcrição, que gera o sistema de 24 horas (SELFRIDGE et al., 2016).
Conforme as evidências publicadas, já que a fisiologia e o comportamento dos
seres humanos variam de acordo com a hora do dia, devido ao ciclo circadiano, pode-
se esperar que aspectos da farmacologia e da toxicologia também oscilem nesse
mesmo ciclo de 24 horas (DALLMANN et al., 2014). Verificou-se que os parâmetros
farmacocinéticos e farmacodinâmicos dos fármacos também são modulados pela hora
do dia (DALLMANN et al., 2014).
Desde o surgimento dessas ciências, muitos estudos vêm sendo realizados
para avaliar a relação entre a hora do dia e a administração de medicamentos, além
de serem realizadas análises das doenças e de seus mecanismos para uma melhor
compreensão daquelas que apresentam influência circadiana.
Diversas doenças e seus respectivos medicamentos se adaptam a
cronofarmacologia desde doenças psiquiátricas e neurodegenerativas até o câncer
6
(DALLMANN et al., 2014). Também estão incluídos nesta lista: artrite reumatoide,
hipertensão, infartos, arritmias, asma, alergias, doenças gástricas e rinites sazonais
(KAUR et al., 2016).
Em junho de 2016, foi feita uma análise dos estudos clínicos registrados no site
Clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov), local onde são registrados todos aqueles
realizados no mundo. Conforme descrito por Selfridge e colaboradores (2016), no ano
de publicação haviam 217.258 estudos em andamento registrados no site, dos quais
apenas 348 estudos, aproximadamente 0,16% do total, incluíam alguma forma de
intervenção circadiana. Desses estudos, 45% eram relacionados a “transtornos
comportamentais e mentais” e “doenças do sistema nervoso” (SELFRIDGE et al.,
2016).
Mesmo após estudos demonstrarem a existência de uma relação entre a hora
da administração do medicamento com o aumento da eficácia do mesmo e a
diminuição de eventos adversos, principalmente, em relação as doenças citadas
anteriormente, a maioria dos médicos e de outros profissionais da área da saúde não
utilizam esses conceitos na prática clínica (KAUR et al., 2013).
O primeiro uso da cronoterapia foi realizado nos anos 60 quando foi adotado a
administração de corticosteroides no período da manhã para a diminuição dos efeitos
adversos (KAUR et al., 2016). Esse uso poderia ter sido aumentado com base nos
avanços das novas descobertas, porém, não é isso que se verifica atualmente.
Mesmo havendo esse distanciamento entre os estudos sobre a
cronofarmacologia e a prática clínica, atualmente, existem algumas bulas de
medicamentos que abordam esse conceito e definem o horário de administração dos
fármacos (ZHU et al., 2008). Um exemplo é a bula do medicamento prednisona,
utilizado para o tratamento de diversas doenças, incluindo a artrite reumatoide. Na
bula da indústria Boehringer Ingelheim®, em inglês, no caso da administração de uma
dose única, é indicado que o paciente utilize o medicamento antes das 09h da manhã
(entre 02h e 08h da manhã), por ser o período em que há máxima atividade do córtex
adrenal. Enquanto que na bula da indústria Biosintética®, em português, é apenas
mencionado que o medicamento deve ser administrado pela manhã.
Além de benefícios para o tratamento de doenças, a cronobiologia também
pode ser utilizada para o diagnóstico de transtornos de humor. Descobriu-se que
transtornos mentais podem se desenvolver a partir de perturbações do sistema
circadiano, já que a maioria das nossas funções fisiológicas e comportamentais
7
apresentam ritmicidade circadiana (ÇALIYURT, 2017). Segundo o Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5 (2014), os critérios para
diagnósticos dessas doenças são baseados apenas por meio de sintomas,
comportamentos, sinais físicos, traços de personalidade, entre outras características
apresentadas pelo paciente. Essa determinação, no entanto, possui muitas limitações
e pode ter impacto no tratamento (ÇALIYURT, 2017).
Muito já sabe se sobre os benefícios da cronofarmacologia. Porém, novos
estudos devem ser realizados para podermos entender melhor a real abrangência
dessa ciência, principalmente, relacionando com a prática clínica, podendo assim,
aprimorar a qualidade do tratamento e da vida dos pacientes.
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2. OBJETIVO
O objetivo deste trabalho é evidenciar, por meio de uma revisão narrativa da
literatura, os avanços da cronofarmacologia e como a sua implementação pode
impactar e melhorar a resposta terapêutica dos fármacos, contribuindo com a melhoria
na qualidade de vida dos pacientes.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
O método utilizado foi a revisão bibliográfica nas bases de dados Web of
Science, Medline/Pubmed e SciELO, publicados nos últimos 10 anos e,
excepcionalmente artigos publicados em anos anteriores, em razão de sua
importância para o entendimento do tema.
A busca foi realizada empregando os descritores cronofarmacologia,
cronoterapia, cronobiologia, nas línguas inglesa, portuguesa e espanhola.
Os critérios de inclusão empregados foram artigos publicados nos últimos 10
anos, com a restrição de serem artigos escritos em inglês, português e espanhol,
enquanto que os critérios de exclusão incluíam artigos publicados há mais de 10 anos
e aqueles que não iam ao encontro do objetivo proposto.
Após a busca nas bases de dados mencionadas anteriormente, foram
selecionados artigos por meio da leitura dos títulos e dos resumos e posteriormente
do artigo completo, caso fosse de interesse.
9
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Estudos cronobiológicos têm determinado padrões de funcionamento em que
o ritmo pode ser classificado de acordo com o período: ritmos ultradianos (em que o
período do ritmo é menor que 20 horas), ritmos infradianos (períodos maiores que 28
horas) e ritmos circadianos (períodos que oscilam entre 20 e 28 horas) (ESPINOZA,
2015). Esse último ritmo desempenha funções em diversos sistemas do nosso
organismo, como controle do sono, produção hormonal, controle da pressão arterial e
sistema digestório, além de alterações nesse ritmo poderem levar a mudanças na
progressão de doenças e na cinética e dinâmica de fármacos (BARBOSA et al., 2016).
Distúrbios do ritmo circadiano em humanos são relativamente frequentes e
podem ser divididos em dois grupos: endógenos e exógenos, conforme descrito por
Campi (2015). Os distúrbios endógenos se referem àquelas patologias em que o
oscilador circadiano ou as vias de sincronização são afetadas, o que pode ser
observado em doenças crônicas, como diabetes, hipertensão e câncer, enquanto que
nos distúrbios exógenos a cronologia interna não está em equilíbrio com a externa,
como por exemplo devido a dessincronização por viagens com fuso horários
diferentes (jet-lag) e de pessoas que trabalham no período noturno (CAMPI, 2015). As
consequências para esse desequilíbrio podem ser irritabilidade, transtornos
gastrintestinais, distúrbios cardiovasculares, síndrome metabólica e aumento da
incidência de câncer (CAMPI, 2015).
Devido a essa influência no organismo humano, a variabilidade circadiana pode
fornecer novas margens de segurança e eficácia, assim como otimizar e individualizar
a terapêutica, proporcionando um uso racional dos medicamentos (ESPINOZA, 2015).
A Cronofarmacologia se apresenta nesse contexto com o objetivo de analisar
os efeitos dos fármacos sobre os ritmos circadianos (NÓBREGA, 2015). Muitos
sistemas fisiológicos do nosso organismo já apresentam esses ritmos marcados e
conhecidos (NÓBREGA, 2015), conforme observado na Figura 1, e podem ser
utilizados para a determinação do tratamento de uma determinada doença. Porém,
deve-se considerar também a meia vida, o tempo de ação e o efeito desejado dos
fármacos (BARBOSA et al., 2016), além dos hábitos e o estilo de vida do paciente.
10
Figura 1: Variações das funções fisiológicas do corpo humano conforme a hora do dia (NÓBREGA,
2015).
Um dos tópicos em que os pesquisadores têm dado importância é o processo
do sono, já que foi demonstrado que a diminuição ou a privação do mesmo podem
causar diversos distúrbios que comprometem a saúde e a qualidade de vida da pessoa
(BARBOSA et al., 2016). Segundo Barbosa e seus colaboradores (2016), têm-se
atribuído o papel de sincronização do sono e vigília à um hormônio produzido pela
glândula pineal, conhecido como melatonina. Sua produção é ativada pela escuridão
e inibida pela presença da luz (NÓBREGA, 2015) e ela exerce ações antitumoral,
imunomodulatória, anti-inflamatória, cronobiológica, antioxidante e influencia a
produção da angiotensina, que atua no processo de excreção de fármacos
(BARBOSA et al., 2016).
A partir do conhecimento das funções desse hormônio e da descoberta de que
a sincronização do sono pode provocar melhorias na variação do humor de uma
pessoa, podendo assim haver uma relação com o tratamento da depressão, foi
desenvolvida uma substância chamada aglometina, um derivado sintético da
melatonina (SANTOS, 2011). Segundo a bula do medicamento Valdoxan® aprovado
pela ANVISA em 2016, do laboratório Servier, que possui a aglometina como princípio
ativo deste medicamento, a substância é um agonista melatoninérgico que
11
ressincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com o ritmo alterado e aumenta
a liberação de dopamina e noradrenalina, o que conferem o efeito antidepressivo do
fármaco.
A melatonina também apresenta funções anti-hipertensivas, diminui o peso
corporal, diminui a concentração sérica de lipídeos e diminui a glicemia (NÓBREGA,
2015). Um estudo realizado com mulheres que estão na pré ou pós-menopausa
mostrou que a administração de melatonina aumentou significativamente os níveis
séricos de HDL e os resultados sugerem que essa substância pode incentivar o
metabolismo de lipídeos e auxiliar na prevenção de doenças cardiovasculares para
mulheres nessa faixa etária (TAMURA et al., 2008).
Além da ação sobre o metabolismo dos lipídeos, a melatonina também possui
a função de regular a secreção e a ação da insulina, auxiliando no tratamento do
diabetes (TOLEDO, 2015). O hormônio contribui com o desvio da energia ingerida
para os estoques energéticos e de sua retirada para uso nas atividades diárias,
podendo assim atuar como um tratamento secundário no diabetes tipo 2 ou melhorar
a ação da insulina no diabetes tipo 1 (TOLEDO, 2015).
O diabetes é uma doença influenciada pelo ciclo circadiano (BARBOSA et al.,
2016). Foi demonstrado que o maior pico de secreção de insulina ocorre pela manhã
(MADRIGAL & CORREA, 2012), já que o ritmo circadiano que rege a glicemia auxilia
a insulina a sincronizar as horas de atividade e repouso, com menor necessidade do
hormônio de noite e maior pela manhã (CAMPI, 2015). Um estudo realizado em 2012
com jovens sadios mostrou que a administração de repaglinida, um fármaco utilizado
no tratamento do diabetes, reduziu significativamente a concentração de glicemia
após as refeições, porém o efeito observado durante a noite foi 50% menor que o
observado pela manhã e após o almoço (MADRIGAL & CORREA, 2012),
demonstrando que o melhor período do dia para administrar esse medicamento é
durante a manhã ou no horário do almoço.
4.1 Panorama das doenças influenciadas pelo ciclo circadiano
Por meio do estudo dos ritmos biológicos, tornou-se possível a identificação do
momento do dia em que o aparecimento de algumas doenças é mais susceptível
(SANTOS, 2011) e, a partir dessa evidência, pode-se administrar o medicamento no
momento mais propício.
12
Devido às variações temporárias da resposta do paciente a um medicamento,
há evidências que indicam que a resposta do indivíduo pode ser diferente em
magnitude ou intensidade, dependendo da hora do dia ou da época do ano em que o
medicamento é administrado (SEPÚLVIDA et al., 2008). Além disso, a razão
terapêutica-toxicidade de um medicamento varia previsivelmente de acordo com os
determinantes cronobiológicos (OHDO, 2010), dependendo da relação entre o
cronograma de dosagem e o ritmo de 24 horas de processos bioquímicos,
psicológicos e comportamentais (OHDO, 2010).
Descobriu-se também que muitos fármacos podem causar alterações no ritmo
de 24 horas levando a doenças e alterações na regulação homeostática (OHDO,
2010).
4.1.1 Hipertensão e Doenças Cardiovasculares
A pressão arterial varia ao longo do dia, tanto em pessoas normotensas como
em pacientes hipertensos (BARBOSA et al., 2016). Essas mudanças seguem o
seguinte padrão: um aumento na pressão arterial no período da manhã; dois picos de
pressão ao longo do dia, sendo um 2-3 horas após acordar e outro no começo da
noite; no meio da tarde é atingido o menor valor da pressão arterial (“nadir”) e, durante
o sono, há um decréscimo da pressão de 10-20% em relação ao valor apresentado
durante o dia, sendo a maior diminuição na pressão arterial sistólica (HERMIDA et al.,
2018).
O aumento da pressão arterial ao acordar pode estar relacionado a tendência
de se intensificarem, nesse mesmo momento, fatores como temperatura corporal,
respiração, níveis de cortisol e adrenalina que possuem significativos efeitos sobre a
frequência cardíaca e a pressão sanguínea (LEITE & COIMBRA, 2012).
Já que foi constatado que a pressão arterial mudava ao longo do dia, foi
observado também que as classes de fármacos utilizadas para o tratamento da
hipertensão têm seus efeitos alterados pelo ciclo circadiano (BARBOSA et al., 2016).
Uma dessas classes terapêuticas utilizadas são os diuréticos tiazídicos, que atuam
sobre o rim, na porção proximal dos túbulos contorcidos distais, bloqueando o
cotransportador de sódio-cloreto na membrana das células tubulares, inibindo a
reabsorção desses íons (MARTELLI et al., 2008). Esse fármaco tem sua ação
favorecida quando administrado no período noturno, já que é a fase do dia em que os
rins se encontram em seu melhor funcionamento (BARBOSA et al., 2016). Entretanto,
13
um dos efeitos colaterais de se utilizar essa classe de medicamentos durante a noite
seria o aumento da quantidade de urina, e, consequentemente, as idas ao banheiro
do paciente já que, por osmose, a água seria eliminada junto com os íons sódio-
cloreto.
De uma forma geral, os anti-hipertensivos possuem melhor desempenho
quando administrados antes de dormir devido ao melhor transporte do fármaco por
encontrarem menos barreiras e menor competição com carreadores como a albumina
(BARBOSA et al., 2016).
Além de proporcionar um efeito terapêutico maior sobre a pressão arterial,
atenuando o declínio da pressão durante o sono, a administração de anti-
hipertensivos antes de dormir, como bloqueadores de receptores de angiotensina II e
inibidores da ECA, também diminuem os riscos de doenças cardiovasculares,
previnem o aparecimento do diabetes e o desenvolvimento de doença renal crônica
(HERMIDA et al., 2018).
Como mencionado anteriormente, a cronoterapia da hipertensão auxilia
também na prevenção de outras comorbidades como as doenças cardiovasculares.
Essas também sofrem influência do ciclo circadiano já que, devido as interferências
de estímulos externos e mecanismos homeostáticos endógenos, as propriedades
cardíacas variam, permitindo que o sistema se adapte aos ciclos de exercício e
repouso (NAINWAL et al., 2011).
O risco para eventos cardíacos agudos é significativamente elevado quando os
níveis de variáveis fisiológicas críticas como pressão arterial, frequência cardíaca,
produto cardiovascular (pressão arterial sistólica x frequência cardíaca, medida usada
para determinar a carga de trabalho do miocárdio), ativação simpática e níveis
plasmáticos de substâncias vasoconstritoras endógenas estão alinhados no mesmo
tempo circadiano (MANFREDINI et al., 2012).
Descobriu-se que nas primeiras horas da manhã há um risco aumentado de
eventos adversos isquêmicos, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular
cerebral (AVC), e eletrofisiológicos, como arritmias, sendo que isso se deve a fatores
neuro-humorais (norepinefrina e cortisol) e ao aumento da pressão arterial que
ocorrem na transição do sono para o despertar (PELICIARI-GARCIA et al., 2018). A
inflamação também desempenha um papel importante na ruptura de placas. Tanto o
número de células do sistema imune quanto seu grau de ativação que estão mais
elevados nas primeiras horas da manhã, contribuem junto com as outras
14
características citadas anteriormente, para o aumento dos eventos cardiovasculares
nas primeiras horas da manhã (PELICIARI-GARCIA et al., 2018).
4.1.2 Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica que pode afetar várias
articulações, sendo que as articulações inflamadas provocam rigidez matinal e fadiga
(Sociedade Brasileira de Reumatologia, 2017). O ritmo circadiano dessa doença é
consequência de alterações das atividades imune/inflamatórias e neuroendócrinas
(PAOLINO et al., 2017).
Os sintomas mais severos da artrite reumatoide aparecem, principalmente, no
período da manhã (Tabela 1) já que estão relacionados com o avanço da inflamação
noturna devido a diminuição da secreção do cortisol durante esse período (principal
substância anti-inflamatória), ativação das populações celulares envolvidas no
processo inflamatório como monócitos e macrófagos, e do aumento das citocinas
inflamatórias ativadas pela melatonina (PAOLINO et al., 2017).
A principal classe terapêutica utilizada para o tratamento da artrite reumatoide
são os glicocorticoides, hormônios esteroides sintéticos análogos do cortisol
(BELTRAMETTI et al., 2016). Foi demonstrado que a administração exógena desse
tipo de medicamento é mais eficaz quando realizada durante a noite, portanto, deve-
se considerar que outras abordagens terapêuticas como drogas antirreumáticas
modificadoras de doença e anti-inflamatórios não esteroidais também devam seguir
esse mesmo padrão de administração (PAOLINO et al., 2017).
Além dessas drogas convencionais, foi desenvolvido a formulação de
prednisona com liberação modificada (retardada), em que o fármaco é administrado
antes de dormir e após a refeição para que os fluidos gástricos/intestinais protejam o
medicamento para que ele seja liberado aproximadamente 4 horas após a ingestão
(BELTRAMETTI et al., 2016). Com isso, a concentração máxima no plasma será
atingida após 6-6,5 horas da administração, podendo assim reduzir a rigidez matinal,
a dor e a atividade da doença (BELTRAMETTI et al., 2016).
4.1.3 Asma
Descobriu-se que a ritmicidade circadiana afeta vários processos fisiológicos e
comportamentais do organismo humano, incluindo doenças como a asma (LEITE &
COIMBRA, 2012).
15
Ritmos anormais relacionados com a expressão molecular dos “clock genes”
foram detectados na superfície epitelial em pacientes com asma (SUNDAR et al.,
2015). Além disso, doenças das vias aéreas estão associadas com anormalidades no
ritmo circadiano das funções pulmonares, o que refletem em variações diárias do
calibre das vias aéreas, resistência das vias aéreas, sintomas respiratórios e
respostas imuno-inflamatórias anormais (PAGANELLI et al., 2018).
Conforme mencionado, o calibre dos brônquios sofre variações ao longo das
24 horas do dia, sendo que por volta das 16h eles se encontram mais dilatados e
durante a madrugada, próximo das 04h, estão mais contraídos (LEITE & COIMBRA,
2012). Foi observado também que a resistência das vias aéreas se eleva
progressivamente a partir da meia-noite até as primeiras horas da manhã, mesmo
horário em que há elevação na concentração de histamina, enquanto que entre, as
22h e às 04h há queda na concentração plasmática de adrenalina e cortisol (LEITE &
COIMBRA, 2012), o que, juntando todas essas características, conferem o
aparecimento dos sintomas da doença, de forma mais agressiva, durante a noite
(Tabela 1) (PAGANELLI et al., 2018).
Tabela 1: Variações dos sintomas de doenças imuno-alérgicas e do infarto agudo do miocárdio e
horários em que estes estão mais presentes (modificado de PAGANELLI et al., 2018).
Já em relação ao tratamento não medicamentoso da asma, o controle está
fortemente relacionado com a qualidade do sono (PAGANELLI et al., 2018). Para o
tratamento medicamentoso, estudo revelou que a administração da formulação de
liberação prolongada de teofilina, um broncodilatador utilizado no tratamento da asma,
alcançou concentrações terapêuticas durante a noite quando a dose foi ingerida às
15h, enquanto que outro estudo mostrou que uma única dose diária de inalação de
Doença Horário de pico do
sintoma Sintoma
Asma Início da manhã Broncoconstrição
Rinite alérgica Início da manhã Congestão e espirros
Artrite Reumatoide Início da manhã (05h00
– 08h00) Dor e enrijecimento
Infarto agudo do
miocárdio
Manhã, por volta das
09h00 Dor
16
corticosteroides administrada às 17h30 foi quase tão eficaz quanto a administração
de quatro doses ao longo do dia (LEITE & COIMBRA, 2012).
4.1.4 Câncer
O mecanismo intracelular do relógio circadiano é conhecido por influenciar
vários processos celulares substanciais como progressão celular, resposta
inflamatória, apoptose e reparação do DNA (INOKAWA et al., 2016), processos esses
que estão relacionados com diversas doenças, como o câncer. Descobriu-se que
alterações na expressão de “clock genes” estão associados com vias oncogênicas,
sobrevivência do paciente, estágio do tumor e subtipos de tumores múltiplos, além de
terem sido caracterizadas alterações nesses genes em 32 tipos de câncer (YE et al.,
2018). Portanto, a cronoterapia pode ser aplicada no tratamento do câncer (INOKAWA
et al., 2016).
Descobriu-se que os mecanismos responsáveis pela farmacocinética e
farmacodinâmica dos antineoplásicos ocorrem em horas específicas do dia (MOLINA-
RODRÍGUEZ & ÁLVAREZ, 2016). Além disso, resultados mostraram que o horário de
administração do fármaco pode diferenciar os danos contra proliferação de células
normais e células do câncer (INOKAWA et al., 2016).
Um exemplo da cronoterapia do câncer pode ser demonstrado por meio da
medula óssea, em que o pico de proliferação de suas células sanguíneas ocorre por
volta de 13h, enquanto que a expressão de glutationa, um tripeptídeo envolvido na
defesa celular, ocorre em torno de 08h (MOLINA-RODRÍGUEZ & ÁLVAREZ, 2016).
Isso mostra que as células normais da medula óssea podem ser mais sensíveis aos
fármacos citotóxicos próximo de 12h e, portanto, os efeitos tóxicos de fármacos como
metotrexato e 5-fluorouracil, ambos da classe dos antimetabólitos, podem ser evitados
quando esses medicamentos não são administrados nesse horário (MOLINA-
RODRÍGUEZ & ÁLVAREZ, 2016). Esses mesmos autores relatam por meio de
estudos experimentais em ratos que a hora de administração modifica a toxicidade e
a tolerância de mais de 40 agentes quimioterápicos, porém, há muitas discrepâncias
em relação ao melhor horário para se administrar o fármaco comparando estudos que
foram feitos nas décadas de 80 e 90 e estudos mais recentes (MOLINA-RODRÍGUEZ
& ÁLVAREZ, 2016).
Salienta-se que embora com o conhecimento atual sobre os ritmos circadianos
e os mecanismos de ação de alguns medicamentos, não é possível determinar com
17
precisão o melhor horário de administração dos fármacos contra o câncer, além do
que a transferência de resultados de estudos realizados com ratos para os humanos
não é imediata devido a heterogeneidade das células cancerosas e dos tecidos
(MOLINA-RODRÍGUEZ & ÁLVAREZ, 2016). Novos estudos devem ser realizados
nessa área para que os pacientes com câncer possam ser beneficiados com a
cronofarmacologia.
4.1.5 Doenças do Sistema Nervoso e Sistema Imune
Foram levantadas hipóteses de que distúrbios no sistema circadiano podem
estar relacionados com transtornos de humor e que, portanto, as falhas do relógio
biológico, os danos no mecanismo do relógio ou a presença de defeitos genéticos
podem estar envolvidos na etiologia desses transtornos (ÇALIYURT, 2017).
Uma dessas doenças afetadas pelo ritmo circadiano é a depressão
(ÇALIYURT, 2017), devido as descobertas de que os ritmos biológicos contribuem
para a manifestação de sinais e sintomas depressivos (COSTA & MONIZ, 2007).
Hipóteses que explicam as alterações cronobiológicas para esse distúrbio estão
relacionadas com a diminuição na latência do sono Rapid Eye Moviment (REM), o
despertar cedo, mudança na liberação de melatonina, distúrbios homeostáticos e
circadianos relacionados ao processo, atraso de fase, diminuição da amplitude e
comprometimento dos ritmos sociais (ÇALIYURT, 2017).
Novas abordagens terapêuticas relacionadas com o ritmo circadiano têm sido
desenvolvidas para o tratamento dos transtornos do humor, incluindo a depressão,
como por exemplo a fototerapia e as terapias do sono como a privação do mesmo
(ÇALIYURT, 2017).
A terapia de privação do sono tem apresentado resultados positivos no
tratamento da depressão, além de ser uma medida mais versátil, se comparado com
a fototerapia, já que pode ser indicada para mais de um tipo de depressão, enquanto
que a terapia de luz é mais recomendada para o tratamento do distúrbio afetivo
sazonal, um tipo de depressão (COSTA & MONIZ, 2007).
Segundo Costa & Moniz (2007), há muitas divergências nos resultados
apresentados nos estudos que estão sendo realizados relacionando a depressão com
a cronoterapia, em que podem ser explicadas pela variação do clima dos diversos
locais onde são realizados, variedade metodológica, assim como a utilização
18
indiferenciada dos pacientes em que o diagnóstico varia em função dos diferentes
critérios de classificação utilizados.
Além da depressão, pesquisas estão sendo realizadas com outros transtornos
para avaliar o uso de novas abordagens terapêuticas. A fototerapia é o novo
tratamento estudado para tratar a Doença de Parkinson, em que os resultados dos
estudos mostraram um significativo progresso na disfunção motora, incluindo
bradicinesia, rigidez, tremores, movimentos noturnos, discinesia e desequilíbrio
(FIFEL & VIDENOVIC, 2018).
Um dos mecanismos da fototerapia, que segundo Fifel & Videnovic (2018) pode
não ser o principal, é a sincronização do ritmo circadiano. Estudos mostraram que
pacientes que receberam a fototerapia como tratamento secundário foram capazes
de reduzir em 50% a quantidade administrada de L-DOPA, um fármaco muito utilizado
no tratamento do Parkinson (FIFEL & VIDENOVIC, 2018), em que este é convertido
em dopamina dentro do organismo.
Além do sistema nervoso, em que foram mencionadas a depressão e a Doença
do Parkinson como exemplos, um outro sistema que sofre influência do ritmo
circadiano é o imunológico, junto com suas células e mediadores (SOMMA et al.,
2018).
A esclerose múltipla faz uma interligação entre esses sistemas, já que é uma
doença neurológica e autoimune em que as células de defesa do organismo atacam
o próprio sistema nervoso central, provocando lesões cerebrais e medulares
(Associação Brasileira de Esclerose Múltipla, 2016). Esse ataque envolve a quebra da
barreira hematoencefálica, levando a uma infiltração de células imunes e à ativação
de mecanismos locais de defesa imunológica (SOMMA et al., 2018).
Descobriu-se que distúrbios do sono aumentam a infiltração de células
inflamatórias no sistema nervoso central, principalmente as células T CD4, além de
induzirem a barreira hematoencefálica a uma maior susceptibilidade para a entrada
de células imunes (SOMMA et al., 2018).
Para o tratamento dessa doença são utilizados imunomoduladores e
imunossupressores, que combatem o surgimento de lesões no sistema nervoso
central, enquanto que os corticosteroides são administrados para os surtos (Esclerose
Múltipla, Hospital Albert Einstein). Estudo realizado com o objetivo de avaliar a melhor
hora da administração de corticosteroides demonstrou que com a ingestão do
medicamento entre 22h-02h, houve maior redução da incapacidade, melhora
19
funcional e os pacientes apresentaram menos eventos adversos se comparados com
a administração no período entre 10h-14h (SOMMA et al., 2018). Isso demonstra a
relação entre essa classe de fármacos com o ritmo circadiano.
Devido à complexidade da doença, estudos estão sendo realizados para avaliar
os distúrbios do ritmo circadiano na esclerose múltipla e os resultados estão
apresentando conflitos em que não se sabe, ao certo, se essas perturbações no ciclo
intensificam o curso da doença e/ou levam a resultados psicossociais negativos, como
fadiga, depressão, incapacidade, distúrbios do sono, entre outros (SOMMA et al.,
2018). No entanto, sabe-se que a desmielinização de vias aferentes/eferentes do
sistema nervoso central pode inserir os pacientes com esclerose múltipla em risco de
transtornos do ritmo circadiano (SOMMA et al., 2018).
4.2 Cronofarmacologia na prática clínica
A cronofarmacologia, como um ramo da cronobiologia, pode ser implementada
em diferentes abordagens práticas, desde hospitais a laboratórios, incluindo também
o consultório médico (SEPÚLVIDA et al., 2008). Entretanto, este e o conceito da
cronoterapia ainda são novos para os médicos (FUJIMURA, 2013).
Medicamentos para várias doenças ainda são administrados sem considerar a
hora do dia, porque os resultados cronofarmacológicos não foram sistematicamente
resumidos em um formato aplicável para a prática clínica e ainda não foi estabelecida
uma referência para o sistema circadiano de medicamentos (OHDO, 2010).
Estudo realizado em 2016, na Austrália, com farmacêuticos sobre o uso da
cronoterapia demonstrou que esses profissionais utilizam os princípios da
cronoterapia na prática, baseados nos aprendizados adquiridos durante a graduação,
porém, sem o conhecimento de que estão utilizando este conceito (KAUR et al., 2016).
Disseram que não conheciam o termo e, segundo os autores do artigo, as causas
disso podem ser devido ao assunto estar relacionado apenas com especialistas do
campo da cronobiologia, não ser um assunto abordado durante o curso de farmácia,
além de ser apenas aplicado à algumas doenças e fármacos (KAUR et al., 2016).
A maioria dos médicos e de outros profissionais da área da saúde não utilizam
os conceitos de cronofarmacologia e cronoterapia na prática clínica por não serem o
foco deles, principalmente, no momento da prescrição do medicamento, e por haver
atraso na transferência do conhecimento apresentado nas pesquisas para a prática
clínica (KAUR et al., 2013). Devido a isso, verifica-se que a implementação de
20
conceitos circadianos (e outros ritmos biológicos) na medicina clínica requer
metodologias, tecnologias e logística dedicadas (Chronotherapy Research Vision,
Warwich Medical School, 2017).
4.3 Novas perspectivas para a Cronofarmacologia
Tendo demonstrado a relação entre os ritmos circadianos e a administração de
medicamentos em horários adequados, estudos têm avaliado até onde é possível
utilizar a cronofarmacologia na área médica.
Um desses aspectos estudados é o uso dessa ciência para o diagnóstico de
transtornos de humor. O diagnóstico dessas doenças apresenta limitações, já que é
realizada apenas por meio de sintomas e sinais apresentados pelos pacientes
(ÇALIYURT, 2017). Porém, verificou-se que há uma oportunidade de realizar um
diagnóstico apropriado para subtipos de transtornos de humor, causados por fatores
circadianos através de uma avaliação das mudanças circadianas dos
neurotransmissores e de seus receptores envolvidos na regulação do humor
(ÇALIYURT, 2017).
Além do diagnóstico, outro aspecto que vem sendo estudado é o
desenvolvimento de novos fármacos baseados na cronofarmacologia. A busca por
candidatos com alvos no relógio biológico se dá com o emprego de abordagens que
incluem triagens químicas que empregam ensaios fenotípicos que medem a
expressão circadiana e o perfil de alguns compostos em alterar as características
cardinais do ritmo circadiano, período, fase e amplitude (Figura 2) (CHEN, 2017).
Figura 2: Áreas de interesse para o desenvolvimento de fármacos para a cronomedicina (modificado
de CHEN, 2017).
Modelos de doenças pré-clínicas
- Específico tipo de doenças;
- Terapêutica circadiana;
- Farmacocinética/toxicidade
Novos candidatos a fármacos
- Plataforma de screening;
- Optimização química;
- Design baseado na estrutura e
interação proteína-proteína (PPI)
Ensaios em humanos
- Urgente e importante;
- Análise dos dados clínicos;
- Produtos farmacêuticos/
naturais com farmacocinética
conhecida
Mecanismo composto-específico
- Ação molecular versus função in vivo;
- Genética versus farmacologia;
- Abordagem de precisão baseada em
“omicos” (genômico, proteico, metabólico)
21
Essa tecnologia cronofarmacêutica pode ser observada para alguns fármacos
e sistemas, conforme Figura 3. Alguns exemplos e usos em que elas são empregadas:
para vias parenterais em que incluem bombas de infusão cronomoduladoras, um
microchip com liberação controlada, sistema de administração transdérmica de
medicamentos para aplicação cronofarmacêutica, administração de fármacos
contendo nanoformulações e administração oral (YOUAN, 2010). Um exemplo deste
último sistema é conhecido por Codas™ (Sistema Cronoterapêutico de Administração
Oral de Drogas), um sistema de liberação controlado, em que o comprimido apresenta
várias camadas, solúveis e insolúveis à água, sendo que fármaco se posiciona no
centro e à medida que a água penetra no sistema, as camadas se alteram e liberam
o medicamento (SANTOS, 2011).
Figura 3: Exemplos de Sistema de Liberação de Crono-fármacos (OHDO, 2010).
Entretanto, a busca por esses novos fármacos apresenta alguns desafios e
obstáculos, como o fato dos alvos das doenças não terem sido avaliados como
candidatos com alvos no relógio biológico (CHEN, 2017), dificuldades relacionadas
aos biomateriais rítmicos e projetos de sistemas, engenharia e modelagem de ritmo
circadiano e a falta de um guia regulatório relacionado a esses tipos de formas
farmacêuticas modificadas (YOUAN, 2010), sendo que a maior dificuldade para o
desenvolvimento dessas novas formulações que combinem com o ritmo circadiano é
a disponibilidade de tecnologias apropriadas (OHDO, 2010).
22
5. CONCLUSÃO
A avaliação dos estudos levantados neste trabalho possibilitou a
contextualização dos conceitos Cronofarmacologia, Cronobiologia e Cronoterapia e
quais foram os avanços realizados nestes campos nos últimos anos, já que são
conhecidos da ciência há algum tempo.
Evidências demonstraram que a fisiologia e o comportamento dos organismos
humanos estão relacionados com o ritmo circadiano e que esse mesmo ciclo
influencia algumas doenças e seus respectivos fármacos. A análise desses fatores
demonstra a importância do ajuste do medicamento ao ciclo circadiano e a sua relação
com a otimização da efetividade farmacoterapêutica do medicamento.
Com este trabalho foi possível evidenciar a influência do ciclo circadiano sobre
algumas doenças. Observou-se que há um maior pico de secreção de insulina pela
manhã, o que pode contribuir para a administração de medicamentos para o diabetes.
O mesmo é apresentado para a hipertensão com o pico da pressão arterial ocorrendo
pela manhã e, já que existe uma relação entre a pressão e doenças cardiovasculares,
foi demonstrado que infartos, arritmias e acidente vascular cerebral são mais
frequentes durante as primeiras horas da manhã.
A artrite reumatoide também apresenta os sintomas mais pronunciados durante
a manhã devido ao processo inflamatório, enquanto que, na asma, os sintomas são
mais graves durante a noite. O câncer, apesar de ter sido demonstrada a relação com
o ritmo circadiano, ainda não foi possível determinar um melhor período para
administração dos antineoplásicos, possivelmente pela complexidade dos fatores
envolvidos. E por fim, estudos estão sendo realizados com a depressão, doença de
Parkinson e esclerose múltipla, relacionando o ciclo circadiano com essas doenças
para melhorar seu tratamento, incluindo o uso de tratamentos alternativos como a
fototerapia.
Uma outra descoberta importante foi o hormônio cronobiológico conhecido
como melatonina, que está relacionado com o sono e algumas doenças, como
transtornos do humor, além de poder ser utilizado como tratamento secundário para
essas doenças.
Apesar dessas evidências, este trabalho apresentou que a maioria dos
profissionais da área da saúde não tem conhecimento sobre o que é a
cronofarmacologia e em como ela pode beneficiar os pacientes. Existem alguns
obstáculos a serem enfrentados para que haja uma relação melhor entre quais são os
23
novos avanços das pesquisas e como isso pode ser aplicado na prática clínica, mas
alguns profissionais não têm interesse em se aprofundar nessa área.
Apesar dessa falta de interesse por parte de alguns profissionais da saúde,
muitos pesquisadores têm visto a cronofarmacologia como uma área inovadora.
Estudos já estão sendo realizados para utilizar a cronofarmacologia como um método
de diagnóstico, no momento ainda apenas para transtornos de humor, e também
como base para o desenvolvimento de novos fármacos.
A Cronofarmacologia é uma área nova, com uma ampla abordagem e que
ainda não teve todo seu potencial atingido. Por isso, os esforços no desenvolvimento
de pesquisas precisam ser intensificados para se entender melhor a relação dos
ritmos circadianos com as doenças e com os medicamentos, podendo assim contribuir
para uma melhor qualidade de vida para os pacientes, além de maior efetividade dos
medicamentos.
24
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