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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
ESCUELA DE GRADUADOS
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO
PREVIO PARA LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN
MEDICINA INTERNA
TEMA:
“GENE XPERT MTB/RIF COMO HERRAMIENTA DIAGNÓSTICA
PARA TUBERCULOSIS RESISTENTE A RIFAMPICINA.
HOSPITAL LUIS VERNAZA. AGOSTO 2013 A JULIO 2016”
AUTOR:
MD. JOHANNA PAULINA ROMÁN BERMEO
TUTOR:
DR. ENRIQUE JARAMILLO LOAIZA
AÑO:
2016
GUAYAQUIL – ECUADOR
RESUMEN
Introducción.- La tuberculosis multidrogoresistente (TB-MDR) es una forma de tuberculosis
que no responde al régimen de tratamiento estándar de seis meses con fármacos de primera línea
(isoniazida y rifampicina). Se han desarrollado técnicas moleculares que permiten obtener
resultados en tiempo corto, con alta especificidad y sensibilidad. En el 2010, se introdujo la
prueba GeneXpert MTB/RIF, la cual integra extracción de ADN y amplificación genómica por
PCR en tiempo real. Objetivo: Determinar la prevalencia de tuberculosis resistente a rifampicina e
identificar la sensibilidad y especificidad de GeneXpert MTB/RIF para el diagnóstico de tuberculosis
pulmonar. Materiales y métodos.-El estudio fue de tipo analítico, observacional, retrospectivo,
transversal. Se realizó en el Hospital Luis Vernaza, en el período agosto 2013 a julio 2016. En
pacientes con tuberculosis pulmonar a quienes se realizó el test de resistencia a rifampicina
medido por GeneXpert MTB/RIF. Resultados.- Se identificaron121 pacientes positivos para
tuberculosis, de los cuales 42 fueron mujeres (35%) y 79 hombres (65%); de ellos, 8 pacientes
(7%), tuvieron TB-MDR. La sensibilidad y especificidad de GeneXpert MTB/RIF en relación a
la baciloscopía fue del 75 y 89% respectivamente; en relación al aspirado bronquial y lavado, la
sensibilidad fue de 100% y especificidad cercana al 90%. La prevalencia de tuberculosis
resistente a rifampicina fue del 0.86% y la tuberculosis no resistente fue del 13%.Conclusiones.-
El GeneXpert MTB/RIF es un método diagnóstico con alta sensibilidad y especificidad para el
diagnóstico de TB-MDR.
Palabras claves: tuberculosis, tuberculosis multirresistente, rifampicina, Gene/Xpert MTB/RIF
SUMMARY
Introduction.-Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a form of tuberculosis that does
not respond to the standard six-month treatment regimen with first-line drugs (isoniazid and
rifampicin). Molecular techniques that allow results in a short time have been developed, with
high specificity and sensitivity. In 2010, the GeneXpert MTB/RIF test was developed, which
integrates DNA extraction and genomic amplification by real-time PCR. Objective.- To
determine the prevalence of rifampicin-resistant tuberculosis and to identify the sensitivity and
specificity of GeneXpert MTB / RIF for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Materials and
methods.-This was an analytical, observational, cross-sectional study. It was performed at Luis
Vernaza Hospital, from August 2013 to July 2016, in patients with pulmonary tuberculosis who
were tested with the rifampicin-resistance test GeneXpert MTB/RIF. Results.- From 929
patients, 121 patients were positive for tuberculosis, 42 were women (35%) and 79 men (65%);
Of these, 8 patients (7%) had MDR-TB. The sensitivity and specificity of GeneXpert MTB/RIF
in relation to sputum smear were 75 and 89%, respectively; regarding bronchial aspiration and
lavage, sensitivity was 100% and specificity was close to 90%. The prevalence of rifampicin-
resistant tuberculosis was 0.86% and non-resistant tuberculosis was 13%. Conclusions.-
GeneXpert MTB/RIF is a diagnostic method with high sensitivity and specificity for the
diagnosis of MDR-TB.
Key words: tuberculosis, multidrug-resistant tuberculosis, rifampicin, GeneXpert MTB / RIF
ÍNDICE
CAPÍTULO I .................................................................................................................................................... 1
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................... 1
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................................................. 3
1.2 PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN .................................................................................................... 3
1.3 JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................................ 4
1.4. VIABILIDAD .................................................................................................................................... 5
2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................ 6
2.1 OBJETIVO GENERAL ........................................................................................................................ 6
2.2OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................................................. 6
3. HIPÓTESIS ............................................................................................................................................. 6
4. VARIABLES DEL ESTUDIO ...................................................................................................................... 7
4.1. OPERALIZACIÓN DE LAS VARIABLES .............................................................................................. 7
CAPÍTULO II ................................................................................................................................................... 9
5. MARCO TEÓRICO .................................................................................................................................. 9
5.1 DEFINICIONES DE RESISTENCIA .................................................................................................... 11
5.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS ............................. 12
5.3 FACTORES QUE CONDUCEN AL DESARROLLO DE RESISTENCIA ................................................... 18
5.4 BASE MOLECULAR DE LA TUBERCULOSIS FARMACORRESISTENTE .............................................. 22
5.5 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A FÁRMACOS ................................. 26
5.6 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................... 27
5.7 INDICACIONES DE SOLICITUD DE PRUEBA DE SENSIBILIDAD A FÁRMACOS DE PRIMERA Y
SEGUNDA LÍNEA ................................................................................................................................. 37
5.8 TRATAMIENTO EN LA TB RESISTENTE .......................................................................................... 38
5.9 PREVENCIÓN ................................................................................................................................. 52
CAPÍTULOIII ................................................................................................................................................ 54
6. MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................................................... 54
6.1 RECURSOS UTILIZADOS ................................................................................................................ 54
6.2 UNIVERSO Y MUESTRA ................................................................................................................. 54
6.3 MÉTODOS ..................................................................................................................................... 55
CAPÍTULO IV ............................................................................................................................................... 56
7. RESULTADOS ....................................................................................................................................... 56
Tabla 7.1 Distribución por género de la población ............................................................................ 56
Gráfico 7.1 Frecuencia en porcentaje por género de la población ................................................... 56
Tabla 7.2 Distribución de la población por grupo etáreo .................................................................. 57
Gráfico 7.2 Porcentaje de la población distribuida por grupo etáreo ............................................... 57
Tabla 7.3 Población con resultado positivo (DETECTADO) para GENE/Xpert .................................... 58
Gráfico 7.3 Porcentaje de la población con resultado positivo para GENE/XPERT ........................... 59
Tabla 7.4 Pacientes con resultado Positivo (detectado) para Resistencia a Rifampicina medido por
GENE/Xpert ........................................................................................................................................ 60
Gráfico7.4 Porcentaje de pacientes con resultado Positivo (detectado) para Resistencia ............... 60
Tabla 7.5 Distribución de pacientes con resultado negativo (no detectado) para
GENE/XPERTMTB/RIF según grupo etáreo y género.......................................................................... 61
Gráfico 7.5 Porcentaje de pacientes con resultado negativo para GENE/XPERTMTB/RIF................. 61
Tabla7.6 Sensibilidad y especificidad del GENE/Xpert MTB/RIF ........................................................ 62
Figura 7.6 Representación porcentual de sensibilidad y especificidad del GENE/XPERT ................. 62
Tabla7.7 Sensibilidad y especificidad del GENE/Xpert MTB/RIF ....................................................... 63
Gráfico 7.7 Sensibilidad y especificidad de muestras respiratorias .................................................. 64
Tabla 7.8 Grupos de riesgo relacionados con tuberculosis pulmonar, ............................................. 65
Figura 7.8 Grupos de riesgo relacionados con tuberculosis pulmonar, ............................................. 66
Tabla 7.9 Factores intrínsecos y extrínsecos relacionados con Tuberculosis resistente ................... 67
Figura7.9 Factores intrínsecos y extrínsecos relacionados con Tuberculosis resistente .................. 67
Tabla 7.10 Prevalencia de la Tuberculosis Resistente y la no Resistente a Rifampicina .................... 68
Gráfico 7.10 Prevalencia de la Tuberculosis Resistente y la no Resistente a Rifampicina ................. 68
8. DISCUSIÓN .......................................................................................................................................... 70
CAPÍTULO V ................................................................................................................................................ 73
9. CONCLUSIONES .................................................................................................................................. 73
CAPÍTULO VI ............................................................................................................................................... 74
9. RECOMENDACIONES .......................................................................................................................... 74
1
CAPÍTULO I
1. INTRODUCCIÓN
La tuberculosis (TB) es una enfermedad bacteriana causada por la Mycobacterium
Tuberculosis o Bacilo de Koch. Es altamente contagiosa y se puede manifestar de forma
pulmonar y extrapulmonar.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en 2011 hubo 8,7 millones
(125/100.000 habitantes) de nuevos casos de tuberculosis (TB), el 13% de ellos infectados por
VIH. La mortalidad mundial de la TB ha disminuido un 41% desde 1990, mientras se espera
también un descenso en su morbilidad al haberse lograda una tasa de cumplimiento del
tratamiento mayor del 85% en los nuevos casos y del 87% en enfermos bacilíferos, esperanza
que puede truncarse por el aumento de casos con Mycobacterium tuberculosis (MT) resistente a
fármacos (DR-TB), multirresistentes (MDR-TB) y extremadamente resistentes (XDR-TB).
(Rafael Blanquer, 2015).
La TB-MR se define como una tuberculosis causada por microorganismos que han
desarrollado resistencia al menos a rifampicina e isoniazida; cuando además estas cepas
desarrollan resistencia a cualquier quinolona y al menos a uno de los 3 fármacos inyectables de
segunda línea (capreomicina, amikacina y kanamicina) es definida como tuberculosis
extremadamente resistente (TB-XR). Desde que se describieran los primeros casos de TB-XR en
el año 2006, sus cifras han ido incrementándose progresivamente y en julio de 2010 ya se había
descrito su aparición en 58 países, con una detección de hasta un 10% entre los casos de TB-
MR. (Marta Ramírez Lapausa 2013)
Se estima que el 3,7% de los nuevos casos y el 20% de los casos tratados con anterioridad
tienen MDR-TB, siendo XDR-TB el 9% de las MDR-TB notificadas.
El diagnostico de ésta patología puede ser de manera sencilla y económica mediante una
baciloscopía seriada de esputo, o con una prueba altamente sensible como es la PCR para
2
Tuberculosis mediante GENE XPERT MTB/RIF la cual no solo permite la detección del
Mycobacterium, sino conocer si existe resistencia Rifampicina.
Cepheid (Sunnyvale, California, EE. UU) introdujo en el año 2010 la prueba Xpert
MTB/RIF, la cual integra la extracción de ADN, amplificación genómica por PCR en tiempo
real, detección semicuantitativa e identificación de resistencia a rifampicina por mutaciones en el
gen rpoB. Esto permite un diagnóstico rápido, al ofrecer resultados en menos de 3 h y con riesgo
mínimo de contaminación por ser un sistema cerrado. A partir del 2013 la OMS la recomienda
como una alternativa para el diagnóstico de TB pulmonar en adultos y niños. La mayoría de los
estudios realizados para diagnóstico de TB pulmonar paucibacilar con Xpert MTB/RIF son en
adultos, con una considerable variabilidad en las estimaciones de sensibilidad (rango 43-100%)
y una especificidad entre el 86 y el 100% (Santiago León Atehortúa Muñoz, 2016)
El tratamiento para la TB consiste en un régimen de 6 meses, el cual llega a fracasar si existe
resistencia, ya sea a isoniazida o rifampicina e incluso a su asociación. En cuyo caso se deberá
usar otros fármacos de primera línea (estreptomicina, pirazinamida, etambutol) o los de segunda
línea que son bactericidas: las fluoroquinolonas y los inyectables (aminoglucósidos y
polipéptidos)
Por todo lo mencionado el presente trabajo tuvo como objetivo fundamental el determinar la
utilidad del GENE XPERT MTB/RIF como método diagnóstico inicial para la detección
temprana de Tuberculosis resistente a Rifampicina, así como determinar la prevalencia,
sensibilidad y especificidad de TB-MR y grupos de riegos relacionados con la resistencia. Fue
un estudio Analítico, Retrospectivo, transversal. No Experimental.
3
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El uso indiscriminado de antibióticos ha generado, al igual que otras enfermedades de tipo
infeccioso la aparición de cepas resistentes de M. tuberculosis. Ello se debe fundamentalmente a
mutaciones de origen cromosómico en diferentes genes que conlleva a una alteración en la diana
de acción antituberculosa.
En función del momento de aparición de la resistencia, podemos distinguir que entre la
resistencia en pacientes sin tratamiento previo (antiguamente denominada primaria o inicial) la
cual es definida como aquella que se presenta desde un inicio debido a que la cepa transmitida
era portadora ya de mutaciones asociadas a resistencia antibiótica, o resistencia en pacientes
previamente tratados (denominada secundaria o adquirida) como consecuencia de una mala
adherencia al tratamiento y de problemas en el manejo de los casos diagnosticados.
En el Hospital Luis Vernaza no existes estudios referentes acerca de casos de tuberculosis
resistente a rifampicina. Por ello el propósito de ésta investigación es determinar la prevalencia
así como el método diagnostico empleado para su detección
1.2 PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
1.2.1 ¿Cuál la eficacia del GENE Xpert MTB/RIF como método diagnóstico para la
detección de tuberculosis resistente a Rifampicina?
1.2.2 ¿Cuál es la especificidad diagnóstica del GENE XPERT como método
diagnóstico inicial para Tuberculosis resistente a Rifampicina?
1.2.3 ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del GENE XPERT para detección
temprana de Tuberculosis pulmonar en muestras respiratorias?
4
1.2.4 ¿Cuál es el grupo de riesgo relacionado con tuberculosis y su resistencia a los
antituberculosos de primera línea determinado por factores extrínsecos e intrínsecos del
paciente?
1.3 JUSTIFICACIÓN
La tuberculosis multirresistente es una forma de tuberculosis que no responde al régimen
de tratamiento estándar de seis meses en que se utilizan fármacos de primera línea (isoniazida
y rifampicina). Puede llevar dos años tratarla con fármacos que son más tóxicos y de mayor
coste. Si los medicamentos contra la tuberculosis multirresistente no se administran
correctamente, puede desarrollarse una resistencia aun mayor (tuberculosis ultrarresistente)
(Organización Mundial de la Salud, 2013)
Tradicionalmente y según el estado clínico del paciente el método diagnostico empleado va
desde el lavado broncoalveolar, la baciloscopía, el cultivo de esputo en el cual dentro de los
beneficios está la posibilidad de realizar pruebas de sensibilidad antimicrobiana en los resultados
que fuesen positivos, pero la limitante es el tiempo para el crecimiento microbiano. A más de
ello se recurre a criterios clínicos, epidemiológicos y de imagen que permitan el inicio de
tratamiento sin previa confirmación microbiológica.
Debido a que los métodos utilizados de forma tradicional no permiten detectar micobacterias
de manera rápida y debido a la necesidad de iniciar tratamiento de forma precoz para evitar
mayor progresión de la enfermedad y tener una más rápida recuperación, se han desarrollado
técnicas moleculares que permiten obtener resultados en tiempo corto, con alta especificidad y
mejorando la sensibilidad.
La mayoría de los estudios realizados para diagnóstico de TB pulmonar paucibacilar con
Xpert MTB/RIF son en adultos, con una considerable variabilidad en las estimación de
sensibilidad (rango 43-100%) y una especificidad entre el 86 y el 100%. (Organización Mundial
de la Salud, 2013)
5
Al no contar con estadísticas establecidas en el Hospital Luis Vernaza, conocer la
prevalencia de tuberculosis resistente a Rifampicina usando como método diagnóstico el GENE
XPERT para Tb puede ser valioso como una prueba de base después de la baciloscopía en los
pacientes que antes se consideraban frotis negativo, esto a su vez genera impacto directo en los días
de estancia hospitalaria, los costos de atención y mortalidad, al facilitar el inicio de tratamiento de TB-
MDR
1.4. VIABILIDAD
El estudio es viable, ya que se cuenta con teoría previa de textos y estudios suficientes sobre
la problemática a investigarse, lo que ha permitido realizar una análisis propicio del tema a
desarrollarse. En el Hospital Luis Vernaza desde el año 2012 en el servicio de Biología
Molecular se implementó la prueba de Xpert MTB/RIF, cuyos resultados se encuentran en una
base de datos que consta con de: fecha de realización del estudio, nombres completos del
paciente, número de historia clínica, código de validación de laboratorio, tipo de muestra que
será analizada (esputo, orina, LCR, aspirado bronquial, sangre, tejido, liquido biológico)
resultado de resistencia de Rifampicina y la presencia del Mycobacterium Tuberculosis. Todo
esto ha permitido que el estudio sea viable y aseguró el cumplimiento de metas y objetivos.
Contamos además con el historial clínico de los pacientes con resultado positivo para el análisis
del mismo.
Este estudio fue planteado a las autoridades del Hospital y cuenta con la aprobación de:
Coordinador de postgrado de Medicina Interna
Jefe del servicio de Neumología
Jefe del Servicio de Biología Molecular
Jefe de Investigación Medica
Comisión científica
El presente estudio no es un método invasivo, por lo tanto, no causa daños físicos al
paciente, por lo cual, no se requiere el llenado del formulario 024 (consentimiento informado)
6
2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GENERAL
Determinar la eficacia del GENE Xpert MTB/RIF como método diagnóstico para la
detección de tuberculosis resistente a Rifampicina
2.2OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Evaluar la especificidad del GENE XPERT como método diagnóstico inicial para
Tuberculosis resistente a Rifampicina
Identificar la sensibilidad y especificidad del GENE XPERT para detección temprana de
Tuberculosis pulmonar en muestras respiratorias.
Establecer el grupo de riesgo relacionado con tuberculosis y su resistencia a los
antituberculosos de primera línea determinado por factores extrínsecos e intrínsecos del
paciente
3. HIPÓTESIS
La aplicación del GENE XPERT MTB/RIF proporcionó resultados óptimos en sensibilidad
y especificidad para la detección temprana de Tuberculosis resistente a Rifampicina.
7
4. VARIABLES DEL ESTUDIO
Independiente
Dependiente
4.1. OPERALIZACIÓN DE LAS VARIABLES
NOMBRE
DEFINICIÓN
INDICACIÓN
ESCALA
TIPO
Variable independiente
Detección
temprana de la
Tuberculosis
resistente a
Rifampicina
mediante el GENE
XPERTMTB/RIF
Especificidad del
GENE XPERT para
el diagnóstico de
resistencia a la
tuberculosis
Sensibilidad
Sensible Resistente
Cualitativo Nominal
Variable
Dependiente
Grupo de riesgo y
género relacionado
con la resistencia a
Tuberculosis, y
determinado por
factores
extrínsecos e
intrínsecos
Edad
AÑOS 15 - 35 36 - 65
>65
Cuantitativa
Discreta
Género
Masculino Femenino
Cualitativa Dicotómica
Factores intrínsecos
Edad avanzada
EPOC
Diabetes mellitus
Insuficiencia renal
crónica
Cáncer
Cirrosis hepática.
Malnutrición
Cualitativa Politómica
8
Tuberculosis
Colagenopatías
Factores extrínsecos
Hospitalización
prolongada
Uso prolongado
de antibióticos
Uso de
esteroides
Mal adherencia
al tratamiento
Ingresos
hospitalarios
previos
Historia de
contactos
Antecedentes
laborales
Cualitativo Nominal
9
CAPÍTULO II
5. MARCO TEÓRICO
La tuberculosis (TB) es la enfermedad de tipo infecciosa más prevalente del mundo, a
pesar de los esfuerzos que se han invertido para el control en ésta última década. Los datos que
se reportan en la actualidad de los afectados, enfermos y muertos, nos obligan a realizar una
reflexión de lo que está fallando para el control de ésta enfermedad que es potencialmente
curable desde hace más de 40 años, y prevenible en la comunidad desde hace varias décadas.
España es uno de los países con mayor número de casos declarados, siendo la tuberculosis de
tipo pulmonar la más frecuente, y la extrapulmonar en los inmunodeprimidos.(Salud O. M.,
tuberculosis, 2015)
Más de dos mil millones de personas (alrededor de un tercio de la población mundial) se
estima que están infectados con M. tuberculosis. La incidencia mundial de la tuberculosis (TB)
alcanzó su punto máximo alrededor de 2003 y parece estar disminuyendo lentamente. De acuerdo
con la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2014: 9,6 millones de personas se
enfermaron de tuberculosis y 1.5 millones murieron.
La epidemiología de la TB varía considerablemente a nivel mundial. Las tasas más altas
(100/100.000 o más) se presentan en África, la India y las islas del sureste de Asia y Micronesia.
Tasas intermedias (26 a 100 casos /100.000) se producen en China, América Central y del Sur,
Europa del Este y el norte de África. Las tarifas bajas (menos de 25 casos por cada 100.000
habitantes) se producen en los Estados Unidos, Europa Occidental, Canadá, Japón y Australia.
(Fig.1) (Salud O. P., 2010)
Después de décadas de relativo abandono, los esfuerzos mundiales para controlar la tuberculosis
fueron reforzados en 1991 cuando una resolución de la Asamblea Mundial de la Salud reconoce la
tuberculosis como un importante problema de salud mundial. El programa de detección oportuna
(DOTS) fue desarrollado por la OMS como una respuesta a media dos de la década de 1990.
10
Figura 1:
Estimación de nuevos casos de tuberculosis (todas las formas) por cada 100.000 habitantes por año
Posteriormente la estrategia DOTS se implementó en 184 países. Esto mejoró notablemente
la calidad y alcance de los programas nacionales de tuberculosis. Para el año 2012, más del 86 por
ciento de los pacientes con tuberculosis tratados en programas DOTS en todo el mundo fueron
curados. (Salud O. M., tuberculosis, 2015)
El Plan Mundial para frenar la Tuberculosis fue desarrollado por la OMS y sus asociados.
Además con un mayor énfasis en la precisión diagnóstica y la adherencia al tratamiento centrado
en el paciente.
La resistente a los medicamentos de la tuberculosis fue reconocida poco después de la
introducción de la quimioterapia efectiva a finales de 1940. La estreptomicina fue el primer
medicamento para ser utilizado ampliamente. Los pacientes que recibieron este fármaco por lo
general habían marcado una rápida mejoría clínica, pero los fracasos del tratamiento eran
comunes después de los tres primeros meses. Los aislados de Mycobacterium
tuberculosis obtenidas de pacientes con fracaso del tratamiento eran invariablemente
estreptomicina resistente. El rápido desarrollo de la resistencia a la terapia con un solo fármaco
11
condujo al principio de la poliquimioterapia de tuberculosis que sigue siendo la piedra angular
del tratamiento.
5.1 DEFINICIONES DE RESISTENCIA
Hay una serie de definiciones que se utilizan en la descripción de los diferentes tipos de
tuberculosis resistente a los fármacos:
El término "TB resistente a los fármacos" se refiere a los casos de tuberculosis causada por
una cepa de M. Tuberculosis que es resistente a uno de los fármacos antituberculosos de
primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol o estreptomicina.
El término "TB resistente a múltiples fármacos" (MDR-TB) se refiere a un aislado
de M. tuberculosis que es resistente a al menos isoniazida y rifampicina y posiblemente
agentes quimioterapéuticos adicionales.
El término "TB extremadamente resistente a fármacos" (XDR-TB) se refiere a un aislado
de M. la tuberculosis que es resistente al menos a isoniazida , rifampicina , y cualquier
fluoroquinolona, así como cualquiera de los aminoglucósidos ( amikacina , kanamicina )
o capreomicina o ambos.
El término "TB totalmente resistente a los medicamentos" (TDR-TB) se refiere a un aislado
de M. tuberculosis resistente a todos los medicamentos probados localmente. Sin embargo,
los estudios publicados inicialmente describir TDR-TB no incluyendo las pruebas de
sensibilidad a los agentes utilizados con menor frecuencia con la actividad contra la
tuberculosis, incluyendo cicloserina , terizidona, clofazimina , linezolid , o carbapenems.
Se dice resistencia primaria a ocurrir en un paciente que nunca ha recibido tratamiento
antituberculoso.
Resistencia a los medicamentos secundaria se refiere a la aparición de resistencia durante o
después de la quimioterapia en pacientes que habían tenido previamente tuberculosis
sensible a los medicamentos.
12
5.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS
MEDICAMENTOS
En todo el mundo
La información más detallada acerca de la incidencia mundial de la tuberculosis resistente a
los fármacos (TB) es difícil de obtener, ya que el cultivo de esputo de rutina y pruebas de
sensibilidad a drogas no se realizan rutinariamente en entornos con recursos limitados, donde la
enfermedad se presenta con mayor frecuencia. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en
el Informe Global de la Tuberculosis del año 2014 estima que en todo el mundo hay
aproximadamente el 3,5 por ciento de casos nuevos de tuberculosis y el 20,5 por ciento de los
casos que son tratados previamente son resistentes a múltiples fármacos; también señaló que el
55 por ciento de los pacientes con tuberculosis resistente a múltiples fármacos no se detectaron
en el 2013. A pesar de estas limitaciones, los estudios de resistencia a los medicamentos en todo
el mundo indican que la tuberculosis resistente a los medicamentos es un problema importante y
creciente (figura 2 y figura 3).
En 2013, la OMS estima que hay aproximadamente 480.000 casos de tuberculosis resistente
a múltiples fármacos (MDR-TB) en todo el mundo (CI 350.000 a 610.000); es probable que
menos de 100.000 pacientes estén recibiendo tratamiento adecuado. La MDR-TB se produce en
todo el mundo; China, India, Rusia y los países de la antigua Unión Soviética se estiman para
llevar el mayor número de casos de TB-MR. A medida que se vuelve cada vez más frecuente, la
tuberculosis multirresistente probablemente será reconocida como la principal amenaza para los
esfuerzos de control de la tuberculosis a nivel mundial en los próximos decenios.(OMS
Organization, 2013)
13
Figura 2.
Distribución del porcentaje de casos nuevos de tuberculosis con tuberculosis multirresistente (MDR-TB)
Las cifras se basan en el año más reciente para el cual se han presentado datos, que varía según los países.(OMS
Organization, 2013)
Figura 3
Porcentaje de pacientes con tuberculosis tratados previamente con la tuberculosis
resistente a múltiples fármacos (MDR-TB)
Las cifras se basan en el año más reciente para el cual se han presentado datos, que varía según los países. Los altos
porcentajes de casos de tuberculosis tratados previamente con tuberculosis resistente a múltiples fármacos. (OMS
Organization, 2013)
14
Muchos casos de MDR son reportados en personas que no han recibido tratamiento previo, a
pesar de una historia de tratamiento previo (especialmente si están incompletos o sin
supervisión) es probablemente el mayor factor de riesgo para la presencia de la MDR-TB en un
paciente determinado. La presencia de la resistencia inicial de la droga reduce sustancialmente
los resultados del tratamiento, ya que en general la mayoría de los métodos de tratamiento de TB
se basan en los regímenes de tratamiento estandarizados en lugar de la medida.
En un estudio que incluyó datos de 103 países donde se utilizan regímenes estandarizados,
las tasas de fracaso y recaída fueron significativamente mayores en las regiones donde la
prevalencia inicial de resistencia a múltiples fármacos fue ≥3 por ciento. En estas áreas, se
requiere repetición del tratamiento en más de un 20 por ciento de los casos. Las altas tasas de
MDR-TB entre los pacientes que requieren repetición del tratamiento también se han
descrito; en una encuesta en Filipinas, la tuberculosis multirresistente se observó el 76 por ciento
de los casos de retratamiento.
Una encuesta realizada en 2008 observó que, entre los nuevos casos de tuberculosis en 72
países, resistencia primaria a al menos un fármaco osciló entre el 0 por ciento (Islandia) a 56 por
ciento (Azerbaiyán). Entre previamente tratado los casos de tuberculosis en 66 países, la
resistencia a al menos un fármaco varió de 0 por ciento (en tres países europeos) a 86 por ciento
(Uzbekistán). Los lugares con las mayores tasas de MDR-TB fueron Tashkent, Uzbekistán (60
por ciento), y Bakú, Azerbaiyán (56 por ciento). Tasas de MDR-TB están aumentando en Perú,
la República de Corea, y partes de la antigua Unión Soviética (Orel y Tomsk). Sólo seis países
de África (Costa de Marfil, Etiopía, Madagascar, Ruanda, Senegal y la República Unida de
Tanzania) proporcionaron datos de la encuesta; las tasas de MDR-TB variaron de 0,7 por ciento
en Madagascar a 3,9 por ciento en Ruanda.(Schluger Neil W, 2016)
Se han reportado algunos datos de resistencia para otros países de África. En Botswana, la
tasa de resistencia a los medicamentos es cada vez mayor, a pesar de ejecución del 100 por
ciento de cobertura de la estrategia de curso corto de terapia directamente observada (DOTS) en
1986. En una encuesta de resistencia a los medicamentos entre los aislamientos de 2002 por
15
1182 pacientes con diagnóstico reciente de la tuberculosis, las tasas de monorresistencia y la
tuberculosis multirresistente fueron de 10,4 y 0,8 por ciento, respectivamente. Entre 106
pacientes previamente tratados contra la tuberculosis, las tasas respectivas fueron de 22.8 y 10.4
por ciento. En Uganda, la carga de la resistencia a los medicamentos en los pacientes tratados
previamente con tuberculosis también es considerable. Entre 410 pacientes reclutados entre 2003
y 2006, la prevalencia de la MDR-TB fue del 12,7 por ciento. Un estudio de la resistencia a
la pirazinamida y quinolonas en África, Asia y Europa del Este se encuentran diferentes tasas de
resistencia a través de estas regiones; resistencia bastante alta en algunas áreas.
El resultado de la estrategia DOTS con un régimen de cuatro fármacos estándar fue
evaluado por la OMS de forma retroactiva de seis países geográficamente distintas. No es
sorprendente que los fracasos del tratamiento fueron mayores entre los nuevos casos de
tuberculosis resistentes a múltiples fármacos que entre los nuevos casos susceptibles (10 frente a
0,7 por ciento).
Estados Unidos
La resistencia a los medicamentos sustancial comenzó incipiente en las regiones de los
Estados Unidos a principios de 1990. La prevalencia de la tuberculosis resistente a los
medicamentos en los Estados Estado disminuyó entre 1991 y 2006 (a 3.5 a 1,1 por ciento) y se
mantuvo estable entre 2005 y 2006 (1,2 por ciento), así como la enfermedad resistente a los
fármacos aumentó en todo el mundo. Alrededor del 20 por ciento de los casos de tuberculosis
resistentes a los medicamentos en los Estados Unidos puede estar relacionado con la transmisión
interna. La adhesión a las medidas de control de infecciones hospitalarias, el uso generalizado de
un régimen inicial de cuatro fármacos de la quimioterapia y la terapia directamente observada
son críticos para el control de las tasas de incidencia de la tuberculosis resistente a los
medicamentos en los Estados Unidos.
La resistencia de un solo fármaco para la isoniazida (el tipo más común de resistencia a los
medicamentos en los Estados Unidos) se produjo en aproximadamente el 9 por ciento de los
casos con cultivos positivos en 2013, un ligero aumento del 7,7 por ciento de los casos en
2006. La mayoría de estos son los casos previamente no tratados. La tasa general se ha
mantenido básicamente estable desde 1995, pero es variable según la región; tasas de resistencia
16
a isoniazida variaron de 0 por ciento en algunos estados a 34 por ciento (15 de 44 cultivo
positivo) en Wisconsin.
Resistencia a múltiples fármacos ha disminuido en general entre 1993 y 2013 (484 casos de
MDR en 1993 [2,4 por ciento] de 95 casos en 2013 [1,3 por ciento]). La MDR-TB afecta de
manera desproporcionada a personas de origen extranjero; este grupo representó el 89 por ciento
de las personas nacidas en los Estados Unidos y el 1,3 por ciento de las personas nacidas fuera
de los Estados Unidos.(Schluger Neil W, 2016)
Una excepción a la disminución general de la prevalencia de la tuberculosis MDR en los
Estados Unidos ha estado en Massachusetts, donde hubo un aumento de los casos de MDR en
2013; 7 de 149 casos aislados (4,7 por ciento) que tenía las pruebas de sensibilidad a los
medicamentos eran MDR. Todos los pacientes fueron nacidos en el extranjero.
La migración de los individuos con tuberculosis puede alterar los patrones de prevalencia y
resistencia. Entre 10.000 refugiados Hamong reasentadas desde Tailandia a los Estados Unidos a
partir de junio de 2004 hasta enero de 2005, se encontró que 37 tenían tuberculosis activa,
incluyendo 4 con MDR-TB. Entre los 6.000 refugiados que siguen esperando la emigración de
Tailandia, la tuberculosis fue identificada en un 6 por ciento de los individuos; de estos, se
observó la MDR-TB en un 6 por ciento de los casos, la mitad de las cuales eran negativos
frotis. Como resultado, el aumento de la detección de todos los inmigrantes y refugiados que
llegan a Estados Unidos se llevó a cabo por los Centros para el Control de Enfermedades,
comenzando con los países de alta prioridad según lo determinado por la prevalencia de la
tuberculosis y los patrones de inmigración.
En el pico de la epidemia del VIH en los Estados Unidos, la infección por el VIH se asoció
con MDR-TB. Posteriormente, una revisión de 2007 de los estudios publicados y datos de
vigilancia observó que la MDR-TB no parece causar una infección o enfermedad en los
individuos infectados por el VIH con mayor facilidad que las cepas sensibles a los
medicamentos, aunque la infección por el VIH y la tuberculosis multirresistente pueden
converger en algunos países.
En américa latina y el caribe, los países con alta carga de Tb- primaria lo constituyen
República Dominicana (6%), Ecuador (5%), Guatemala (3.7%) y Perú (3%), motivo por el cual
17
estos países se constituyen alta prioridad para enfrentar esta nueva amenaza, fortaleciendo
primariamente la estrategia DOTS para afrontar adecuadamente la TB-DR.
Latinoamérica
En el Perú, la presencia de casos de TB-DR es de 3% para los casos nuevos y de 15% para
los previamente tratados. Un estudio realizado en un hospital de Lima demostró que las
personas con TB-DR tienen un aumento en la contagiosidad y una disminución en la sobrevida.
En esta sala de hospitalización los pacientes morían antes de ser obtenidos los resultados de
resistencia antimicrobiana.
En el Perú la tuberculosis sigue siendo un problema de salud pública, a pesar de los
esfuerzos realizados y los logros obtenidos en la lucha antituberculosa en los últimos 17 años,
expresada en una disminución de las tasas de morbilidad e incidencia. La tasa de morbilidad
ha disminuido de 256.10 en 1992, a 129.02 registrado en el año 2005; de igual manera en el año
1992 se registró la mayor tasa de incidencia: 243.2 y disminuyó a 109.70 registrado en el año
2005. La incidencia de tuberculosis pulmonar frotis positivo, que es la forma
epidemiológicamente más importante, ha presentado una disminución del año 1993 donde se
registró 161.10 y luego disminuyó a 67.10 en el año 2005. Sin embargo a pesar de esta
tendencia a disminuir, las cifras continúan aún muy altas expresando la severidad de la
situación de la tuberculosis en el Perú respecto a otros países de la región, ya que teniendo el
5% de la población de Latinoamérica reporta el 25% de todos los casos registrados en la
región. (Wong & Gonzalez, 2011)
Ecuador presentó 4.431 casos nuevos de TB en todas sus formas para el 2007, y 3.348
casos nuevos de TB pulmonar BK+. Referente a TB-DR, notifica aproximadamente 120 casos
nuevos por año. En el “Estudio de vigilancia a la resistencia de fármacos antituberculosos”
realizado en los años 2002 – 2003, se encontraron el 5% de casos de TB-DR primaria y el
25% de TB adquirida, cifras que lo ubican entre los países con más alta prevalencia en
América Latina: República Dominicana, Guatemala y Perú.
En 1997 se registraron 7.214 casos de tuberculosis pulmonar, 4.900 casos en 1998; en
1999 presentó 4.300 casos y en el 2000 fueron 5.064 casos. Las mayores tasas de incidencia en
18
el 2000 fueron en la Amazonía, en las provincias de Orellana (588 casos por 100.000
habitantes) Napo (174) y Sucumbíos (169); en la Región Sierra hubo 61 casos por 100.000
habitantes en Bolívar, 44 en Cañar y 35 en Cotopaxi; en la Costa se presentaron 62 casos por
100.000 habitantes en El Oro y 61 en Guayas, y la incidencia en Galápagos fue 70 por 100.000
habitantes. (Ministerio de Salud Pública del Ecuador, 2016)
La provincia del Guayas, en el año 2007 notificó 2097 de los casos de TB en todas sus
formas y 1.674 casos nuevos con TB pulmonar BK+; concentra el 72% de los casos de
TB-DR de Ecuador. Además en el Hospital Neumológico “Alfredo Valenzuela” se hospitalizan
alrededor de 800 pacientes con TB al año, supuestamente sensibles a fármacos
antituberculosos.
5.3 FACTORES QUE CONDUCEN AL DESARROLLO DE RESISTENCIA
Cada paciente con tuberculosis (TB) alberga una población mixta de organismos de origen
natural con resistencia a varios fármacos. Tal resistencia se produce por mutación espontánea en
el genoma del organismo, ya que se replican. La selección para estos organismos resistentes se
producirá si sólo un medicamento se utiliza en el tratamiento, ya que aproximadamente 1 en
10 6 a 10
8 organismos exhibe resistencia intrínseca a cualquier fármaco dado. La probabilidad
de que un organismo en una población es resistente a dos fármacos es aproximadamente 1 en
10 14
, por lo que la resistencia mucho menos probable que surjan con la terapia de combinación.
El desarrollo de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) se ve favorecida
por un curso inadecuado del tratamiento. Casos de MDR en los Estados Unidos son poco
frecuentes; el desarrollo de la MDR-TB en los Estados Unidos refleja las malas prácticas de
prescripción de los médicos, programas de tratamiento mal supervisadas, y los programas de
control de infecciones pobres en los hospitales y en las cárceles.(Andreas H. Diacon, 2014)
La carga mundial de la tuberculosis multirresistente es grande. La epidemia mundial del
VIH ha alimentado la propagación de la tuberculosis multirresistente mediante la creación de
una gran reserva de personas inmunodeprimidas que son más propensos a desarrollar la
enfermedad activa, después de la infección transmisible. En general, se cree que la adquisición
de resistencia a los medicamentos para venir a un costo de la condición física general; cepas
19
MDR no se cree que son más virulentas o transmisible. Sin embargo, un estudio de
epidemiología molecular de China informó que las cepas resistentes a múltiples fármacos eran
más transmisibles que las cepas sensibles a los medicamentos.
Entre los factores que desencadena resistencia destacan:
a. Fracaso a esquema con medicamentos de primera línea y segunda línea.
b. Recaída en paciente con diagnóstico de TB sensible y TB - DR
c. Contacto de caso confirmado de TB resistente.
d. Antecedente de irregularidad al tratamiento, terapia no supervisada o pérdida en el
seguimiento.
e. Personas que reciben esquema estándar para TB sensible que continúa con baciloscopía
positiva al segundo mes de tratamiento.
f. Personas que se encuentran en tratamiento con medicamentos de primera línea, en
quienes luego de la negativización su BK vuelve a ser positiva (reversión).
g. Personas privadas de su libertad (PPL) y residentes de albergues, comunidades
terapéuticas, población en situación de calle, provenientes de zonas endémicas de TB-
DR, entre otros.
h. Antecedente de tratamientos múltiples (más de dos episodios previos de TB).
i. Contacto de persona que falleció por TB.
j. Comorbilidades: diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, tratamiento
inmunosupresor, coinfección TB/VIH, afecciones intestinales (trastornos de la
absorción).
k. Trabajadores y estudiantes de la salud. (Ministerio de Salud Pública del Ecuador, 2016)
5.3.1 TERAPIA INADECUADA
La American Thoracic Sociedad/Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (ATS / CDC) en la cual la directriz publicada en 1994 aconseja iniciar el
tratamiento con la terapia de cuatro fármacos en áreas donde la tasa de isoniazida resistencia es
superior al 4 por ciento. No obstante, un informe de 1995 señaló que aproximadamente el 25 por
ciento de los nuevos casos de tuberculosis fueron tratados inicialmente con dos o tres regímenes
de medicamentos.
20
Errores de prescripción de los médicos sin experiencia en el cuidado de pacientes con TB
puede exacerbar los problemas asociados con la resistencia a los medicamentos. Una revisión de
los pacientes remitidos al Hospital Nacional Judío en Denver para la gestión del complejo de la
MDR-TB observado un promedio de casi cuatro errores de prescripción por paciente. Esto pone
de relieve la necesidad de una gestión experta de la tuberculosis resistente a los medicamentos
en todos los casos.
5.3.2 CUMPLIMIENTO
Un estudio realizado en la ciudad de Nueva York documentado que los pacientes del centro
urbano con altas tasas de alcohol y abuso de drogas dados de alta en el hospital era poco
probable que se adhieran a los regímenes de tratamiento de la tuberculosis; entre los 178
pacientes, sólo el 11 por ciento cumplió con el tratamiento. Los fármacos se toman de manera
irregular y, a menudo por separado, por lo que la aparición de resistencia a los medicamentos es
más probable.
En las comunidades con programas a largo plazo de la terapia supervisada o bajo
observación directa (DOT), como Baltimore, Maryland, o en el Condado de Tarrant, Texas, la
resistencia a los medicamentos no se ha convertido en un grave problema. Además, se
implementó la incidencia de la tuberculosis multirresistente disminuido en Nueva York después
de DOT. (Dartois, 2011)
5.3.3 CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES
Las diferencias individuales en la farmacocinética (incluyendo la absorción, disposición y
eliminación de un fármaco) pueden conducir al desarrollo de resistencia a los
medicamentos. Una dosis propuesta no conduce a los perfiles de concentración-tiempo idénticas
en todos los pacientes, y la variabilidad farmacocinética a un solo fármaco en un régimen se
asocia significativamente con fracaso de la terapia en pacientes con resistencia a la droga
adquirida. La concentración alcanzado por una dosis particular se determina en parte por la
fisiología del paciente, los alelos de genes que codifican enzimas implicadas en el metabolismo
de fármacos, las consideraciones dietéticas, la administración del fármaco concomitante, y
21
comorbilidades. Simulaciones de ensayos clínicos sugieren que el 1 por ciento de los pacientes
con tuberculosis con una adherencia perfecta puede desarrollar la MDR-TB debido a la
variabilidad farmacocinética sola. (Basu S, 2007)
5.3.4 CARACTERISTICAS DE LA CEPA
La propagación de cepas resistentes a los fármacos parece depender tanto de su condición
física y la diversidad. El riesgo de infección con cepas resistentes a los fármacos puede ser
amplificado en las regiones donde existe una disminución de la inmunidad cruzada entre los
grupos de cepas de origen. Sin embargo, los estudios epidemiológicos y ensayos de vacunas
contra la tuberculosis indican que la inmunidad protectora cruzada a la tuberculosis puede ser
conferida por una infección dentro de la M. tuberculosis complejo (por ejemplo, por M.
bovis , M. microti ), así como por la infección dentro de todo el género (por ejemplo, por
micobacterias no tuberculosas), lo que sugiere que los antígenos comunes a todos los
organismos dentro del género puede jugar un papel dominante en la protección inmune contra
TB humana.(Salud O. M., tuberculosis, 2015)
5.3.5 TRANSMISIÓN NOSOCOMIAL Y EL VIH
Varios brotes nosocomiales de MDR-TB se han reportado, principalmente de hospitales y
cárceles de Nueva York y Nueva Jersey. La mayor parte de los casos ocurrieron en personas
infectadas con el VIH, e informó de la mortalidad es alta en todas las series. Los vínculos entre
los casos fueron encontrados por el estudio de contactos y se confirmó mediante técnicas de
biología molecular. El análisis de restricción de longitud de fragmentos de polimorfismo
(RFLP), también conocido como la huella de ADN, se puede determinar el origen clonal de los
organismos responsables de un clúster caso; clonalidad implica la transmisión de la tuberculosis
entre los casos o infección de un caso índice común.
El Genotipado de casos de TB-MDR77 ha demostrado difusión entre los pacientes
infectados por el VIH con la exposición aparentemente trivial cuando las medidas de aislamiento
y control de infecciones apropiadas no se aplican. Una jerarquía de medidas de control se ha
empleado para mejorar las prácticas de control de infecciones en hospitales, hogares de ancianos
22
y otros centros de congregación. Estos incluyen el aislamiento de los casos sospechosos de
tuberculosis, rápido examen de frotis de esputo, el uso trabajador de la salud de los respiradores
de partículas, y el uso de medidas ambientales tales como la irradiación germicida ultravioleta,
filtros HEPA, intercambios de aire frecuentes, y la ventilación con presión negativa. Estas
medidas, si se aplican correctamente, pueden reducir la transmisión y la infección nosocomial.
(Basu S, 2007)
En muchos países pobres, estas medidas de control de infecciones no son
asequibles. Además, el aislamiento de los pacientes no es posible debido al volumen de los
casos. Los pacientes a menudo se mantienen juntos en grandes salas abiertas, creando problemas
significativos con la transmisión nosocomial.
5.4 BASE MOLECULAR DE LA TUBERCULOSIS FARMACORRESISTENTE
La comprensión de la base molecular de la resistencia a los medicamentos en M. la
tuberculosis es importante para el nuevo diseño de fármacos, desarrollo de nuevas herramientas
de diagnóstico rápido para el tratamiento de casos y adaptada sobre la base de la resistencia a
fármacos específicos en el paciente individual, y la creación de nuevas estrategias terapéuticas
contra la tuberculosis resistente a los fármacos (TB).
Además, los Centros para el Control de Enfermedades y de laboratorio de tuberculosis
Prevención (CDC) realizan pruebas moleculares rápidas de resistencia a los medicamentos para
la primera línea y muchos medicamentos de segunda línea en los sedimentos de esputo y los
aislados del TMO en Complejo. Este servicio ayuda a los médicos y los programas de salud
pública en el manejo de casos y contactos potencialmente resistente a fármacos. (Davis JL, 2014
Jun)
Las pruebas moleculares pueden tener resultados falsos negativos o falsos positivos; datos
individuales deben interpretarse en el contexto clínico y se confirmó usando métodos de cultivo
para el aislamiento, identificación y pruebas de sensibilidad a los medicamentos. Incluso en
entornos de baja prevalencia, donde la proporción de casos de falsos positivos a los casos
positivos verdaderos podría suponerse que es más alta que en contextos de alta prevalencia, el
uso de GeneXpert en los algoritmos de diagnóstico parece resultar en una reducción significativa
23
en el tratamiento innecesario en comparación con criterios clínicos estándar. (Davis JL, 2014
Jun)
Resistencia a la Isoniazida
La carga de micobacterias dentro de una cavidad pulmonar se estima entre 10 7 y
10 9
ufc/ml. Durante muchos años, se creyó que la isoniazida (INH) mata la mayor subpoblación
de bacilos que se encuentran en la fase exponencial de crecimiento durante los tres primeros días
de terapia y que, una vez que esta población se agota, INH ya no es eficaz. Un modelo de
infección in vitro ha demostrado que, mientras mayor sea la actividad bactericida temprana, sí
disminuye a las 72 horas. El resultado se explica mejor por la aparición de cepas resistentes a los
medicamentos, los cuales fueron sometidos a un crecimiento de la fase exponencial. (Gumbo T,
2007)
La resistencia a INH puede ser conferida por alteraciones en el katG y / o INHA genes. Las
mutaciones a katG y / o inh representan el 85 a 90 por ciento de la resistencia a INH informado
por el CDC detección molecular de servicio Resistencia a las Drogas (MDDR). (Enfermedades
C. p., 2012)
Se observó en la década de 1950 que las cepas de M. la tuberculosis que no producen
catalasa son generalmente resistentes a INH. Este hallazgo condujo a la hipótesis de que INH es
un profármaco que requiere alteración por la catalasa en su forma funcional. Posteriormente, se
demostró que la deleción o mutación en el gen de catalasa ( katG ) es responsable de 10 a 25 por
ciento de los casos de resistencia a INH. Tal mutación que también disminuyen la supervivencia
del organismo. (Vilchèze C, 2006)
Una fuerte evidencia a favor de un papel integral de inh en la determinación de la
susceptibilidad a INH; uno inh enzima con mutaciones puntuales introducidas fue de 17 veces
más resistente a la inhibición por la isoniazida que la enzima de tipo más agresiva. Este gen
codifica una cadena larga reductasa proteína portadora de acilo enoil-proteína, que está
implicado en la síntesis de ácidos micólicos, un importante componente de la pared celular de
micobacterias. Presumiblemente, la isoniazida se activa por la catalasa y luego se une a
la proteína inh para inhibir la síntesis de la pared celular. La regulación positiva de inh puede
24
desbordar la capacidad inhibitoria del INH, y las mutaciones en inh puede evitar la unión de
isoniazida y por lo tanto llevar a la resistencia a los medicamentos.
Resistencia a la rifampicina
La rifampicina es la piedra angular de corta duración de regímenes quimioterapia, por lo que
prolonga la resistencia rifampicina y complica el tratamiento. Se creó rifampicina para actuar
contra M. tuberculosis mediante la unión a la ARN polimerasa, lo que resulta en la interferencia
con la transcripción y prolongación del RNA. Las mutaciones en el rpoB gen, que codifica la
cadena beta de la ARN polimerasa de micobacterias, se ha encontrado que causa resistencia a la
rifampicina.
La resistencia a rifampicina puede ser detectado tan pronto como cuatro horas después de la
recepción de una muestra de esputo por el laboratorio utilizando el sistema de GeneXpert. De los
CDC de Detección Molecular de servicio Resistencia a las Drogas también detecta mutaciones
RpoB asociadas con la resistencia a la rifampicina. Estos ensayos rápidos pueden facilitar la
instauración del tratamiento adecuado para los pacientes y los contactos de los pocos días de la
presentación clínica. (Enfermedades C. p., 2012)
Resistencia a Pirazinamida
Los métodos convencionales utilizados para determinar la resistencia a pirazinamida (PZA)
son complejos y requieren medios ácidos, lo que puede afectar negativamente el crecimiento. La
Pirazinamida es un profármaco que se convierte en su forma activa, ácido piracinoico, por el
pirazinamidasa enzima. La resistencia se debe a cualquiera de una serie de mutaciones en el
gen pncA, que codifica esta enzima. En un informe, 33 de 38 aislados clínicos resistentes a
pirazinamida tenían mutaciones pncA; entre las cinco cepas que no contenían mutaciones pncA,
cuatro eran falsamente resistentes y uno tenía resistencia solamente marginal.(Kurbatova EV,
2013)
Entre casi 80.000 casos de tuberculosis en los Estados Unidos entre 1999 y
2009, pirazinamida se observó resistencia en un 2,7 por ciento de los casos. Características
asociadas incluyen edad de 0 a 24 años, de origen hispano, enfermedad extrapulmonar, y normal
radiografía de tórax. Características inversamente asociados incluyen raza asiática y
negro.(Kurbatova EV, 2013)
25
El etambutol
El etambutol inhibe la biosíntesis de la pared celular de micobacterias. La resistencia en
aproximadamente el 60 por ciento de los organismos es debido a sustituciones de aminoácidos
en la posición 306 de una transferasa a rabinosil codificada por el gen embB. El aumento de la
producción de transferasa a rabinosil abruma los efectos del etambutol.
Estreptomicina
La estreptomicina actúa mediante la inhibición de la traducción del ARNm microbiana. La
resistencia se confiere por mutaciones en los RPSL y RR genes, que afectan a la proteína
ribosomal S12, o la porción de 16S ARN ribosomal. La estreptomicina no puede inhibir la
síntesis de proteínas en las micobacterias con estas alteraciones en la estructura ribosomal.
Los agentes de segunda línea
La resistencia también se ha documentado en los fármacos antituberculosos de segunda
línea, incluyendo las fluoroquinolonas y etionamida .
Las fluoroquinolonas inhiben girasas de ADN, que son importantes en el mantenimiento de
la estructura terciaria adecuada de ADN. La resistencia está causada por mutaciones en
los gyrA y gyrB genes, que codifican las girasas del ADN diana. Específicamente, los cambios
de aminoácidos en una subunidad de girasa ácido desoxirribonucleico causan resistencia a
fluoroquinolona en la mayoría de los organismos. Las fluoroquinolonas son cada vez más
importantes en el tratamiento de la tuberculosis, pero, hasta la fecha, la resistencia a este tipo de
fármacos es relativamente poco común en los Estados Unidos.
El etionamida es un derivado de ácido nicotínico similar en estructura a la isoniazida. Las
mutaciones en el inh gen también se asocian con la resistencia a la etionamida. (Kurbatova EV,
2013)
26
5.5 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A
FÁRMACOS
Las manifestaciones clínicas y los hallazgos radiológicos de la tuberculosis resistente a los
fármacos (TB) son comparable a los de la tuberculosis sensible a los medicamentos.
Los predictores más importantes de la tuberculosis resistente a los medicamentos son:
(Tuberculosis, 2016)
Un episodio previo de tratamiento de la tuberculosis
Clínicas persistentes o progresivos y / o hallazgos radiológicos, mientras se encuentra en
terapia para la TB
Lugar de residencia o viajar a una región con alta prevalencia de la tuberculosis resistente
a los medicamentos
La exposición a una persona con TB resistente a los fármacos, se encuentre infecciosa,
sea conocida o sospechosa
Otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de la tuberculosis resistente a los
medicamentos se resumen en la tabla 1:
Tabla 1: Los factores de riesgo para la tuberculosis resistente a los medicamentos
(Los datos de: Curry Centro Internacional de la Tuberculosis y el Departamento de Salud Pública de 2016 de California: La tuberculosis resistente a los
medicamentos: Una guía de supervivencia para los médicos, Tercera Edición.)
27
5.6 DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la tuberculosis resistente a los medicamentos se debe sospechar en
pacientes con signos y síntomas de la tuberculosis (tales como fiebre, tos, sudores nocturnos,
pérdida de peso, ganglios linfáticos agrandados) en el ajuste de los factores de riesgo relevantes
(episodio previo de tratamiento de la tuberculosis, progresiva clínicos y/o hallazgos radiológicos,
mientras que en la terapia de la tuberculosis, la residencia en quienes viajan a una región con una
alta prevalencia de la tuberculosis resistente a los medicamentos, la exposición a un individuo
con conocidos o sospechosos infecciosas TB) resistentes a los medicamentos, y/o en otros
factores que ya fueron expuestos.
El diagnóstico definitivo de la tuberculosis resistente a los medicamentos se establece a
través de la identificación de laboratorio M. tuberculosis en el esputo (u otra muestra clínica)
con las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST) que demuestra la resistencia a uno o
más agentes antituberculosos.(Neil W Schluger, 2016)
Las herramientas de laboratorio incluyen pruebas basadas en genética (que proporciona
información fenotípica) y las pruebas moleculares (que proporciona información genotípica):
La prueba de sensibilidad es el estándar de oro para el diagnóstico de la tuberculosis
resistente a los medicamentos. La genética es la herramienta más sensible para la
detección de la tuberculosis y permite la comparación de crecimiento en un medio que
contiene el fármaco con el crecimiento en un medio de control para establecer la
presencia o ausencia de resistencia a los medicamentos; se requiere al menos un mes para
llevar a cabo (Enfermedades C. d., Tuberculosis: Drogas pruebas de sensibilidad., 2016)
Las pruebas moleculares para la tuberculosis resistente a los medicamentos tienen un
tiempo más rápido de respuesta (resultados disponibles en cuestión de horas o días) y son
útiles para guiar las decisiones iniciales con respecto al manejo.
5.6.1 ENFOQUE CLÍNICO
Pacientes en los que existe la sospecha clínica de tuberculosis pulmonar resistente a los
medicamentos debería haber enviado el esputo para las siguientes pruebas de laboratorio:
28
Bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) frotis y cultivo de micobacterias (tres muestras
de esputo recogidos por lo menos ocho horas de diferencia)
Amplificación del ácido nucleico (NAA) de prueba, con la detección molecular de la
resistencia a fármacos (por lo menos una muestra de esputo, preferiblemente una muestra
de primera hora de la mañana)
Calidad de esputo es crítica para el aislamiento del organismo; idealmente, el esputo
presentado al laboratorio debe representar a las secreciones de las vías respiratorias inferiores de
la región afectada del pulmón y las vías respiratorias. Si un paciente no puede producir un esputo
expectorado, se debe realizarla inducción; si ésta no tiene éxito, la broncoscopía puede ser útil
para la obtención de material de diagnóstico (Neil W Schluger, 2016)
Pacientes en los que existe la sospecha clínica de la tuberculosis extrapulmonar resistente a
los medicamentos también deben tener muestras clínicas de la localización de la enfermedad
(por ejemplo, los ganglios linfáticos, huesos, sangre) evaluado con baciloscopía, exposiciones, y
la histopatología.
Las pruebas moleculares rápidas son aprobadas en los Estados Unidos para reemplazar al
esputo. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos se pueden realizar en muestras de
broncoscopía y muestras de las vías no respiratorias. La sensibilidad de NAA pruebas en
muestras de esputo no es generalmente menor que para las muestras de esputo.
Además de los estudios de diagnóstico descritos anteriormente, los registros de cultivos
anteriores, pruebas de sensibilidad a los medicamentos, y regímenes de tratamiento se deben
obtener para el paciente, así como cualquier caso fuente conocida o sospechosa.
La decisión de iniciar un régimen de tratamiento empírico expandido (un régimen que
incluye medicamentos de segunda línea) a la espera de los datos de susceptibilidad a fármacos
(que toma por lo menos un mes) depende de la gravedad de la enfermedad clínica y el grado de
sospecha de TB resistente a los medicamentos.(Tuberculosis, 2016)
29
5.6.2 HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS
El diagnóstico de laboratorio de la tuberculosis resistente a los medicamentos puede
establecerse fenotípicamente (a través de cultivos y/o genotípicamente (a través de la detección
molecular de las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos)
5.6.2.1 CULTIVO DE MICOBACTERIAS
Las técnicas de cultivo convencionales
El cultivo convencional es la herramienta más sensible para la detección de la tuberculosis.
Una vez que los organismos se hacen crecer en cultivo (que por lo general requiere al menos
siete días de líquidos y al menos un mes para los medios sólidos), la identificación de especies se
puede realizar a través de la sonda de ADN, los métodos bioquímicos, o espectrofotometría de
masas. (Enfermedades C. d., Tuberculosis: Drogas pruebas de sensibilidad., 2016).
Las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
Las pruebas de sensibilidad convencional (fenotípica) a los medicamentos a base de un
cultivo es el estándar de oro para el diagnóstico de la tuberculosis resistente a los
medicamentos. Esta técnica permite la comparación de crecimiento en medio que contiene el
fármaco con el crecimiento en un medio de control para establecer la presencia o ausencia de
resistencia a los medicamentos. Medios sólidos (agar método de las proporciones es el estándar
de referencia) o líquidos se pueden utilizar (también llamado caldo) los medios de
comunicación. Las pruebas de sensibilidad a medicamentos basados en cultivos por lo general
requiere un mínimo de siete días de líquidos y por lo menos un mes para los medios sólidos.
(Enfermedades C. d., Tuberculosis: Drogas pruebas de sensibilidad., 2016).
El punto de corte entre una cepa resistente y susceptible se establece a través de la
"concentración crítica"; este es el nivel de fármaco en el medio de cultivo que inhibe el 95 por
ciento de cepas de TB de tipo agresivo que no han sido expuestas a la droga, pero no
apreciablemente no suprimir el crecimiento de las cepas que son resistentes a la droga
(establecido a través de fracaso del tratamiento clínico).
30
Algunos medicamentos, tales como isoniazida, se prueban de manera rutinaria en más de
una concentración. Un fármaco que demuestra la resistencia a una concentración inferior, pero la
susceptibilidad a una concentración más alta puede ser utilizado en un régimen de tratamiento, si
es posible alcanzar concentraciones de fármaco en suero suficientemente alta para superar la
resistencia a la concentración más baja, evitando la toxicidad.
Una concentración crítica se diferencia de una concentración mínima inhibitoria (MIC). Las
pruebas de MIC consisten en cultivar el organismo en una serie de concentraciones de fármaco
para identificar la concentración de fármaco más baja que inhibe el crecimiento de las
bacterias. Puede ser apropiado buscar pruebas de MIC en el ajuste de la resistencia a las
fluoroquinolonas o agentes inyectables (determinado por concentración crítica), para determinar
si una dosis de fármaco más alta puede ser beneficiosa.
La identificación de la resistencia a la rifampicina o más de un fármaco de primera línea
(isoniazida, rifampicina, pirazinamida o etambutol) debe ser motivo para pruebas de
susceptibilidad para medicamentos de segunda línea, incluyendo, al
menos, amikacina, capreomicina, una fluoroquinolona y etionamida. Otros fármacos que pueden
ser importantes e incluyen cicloserina, ácido paraaminosalicílico,
rifabutina, linezolid, clofazimina, y otros agentes.
Técnicas de cultivo rápido
Las técnicas rápidas emplean el uso del líquido en lugar de los medios sólidos; incluyen
herramientas en el tubo indicador de crecimiento de micobacterias (MGIT) y la sensibilidad a
los medicamentos de observación microscópica (MODS).
El MGIT utiliza cultivo líquido para evaluar si micobacterias crecer en la ausencia o
presencia de diversos fármacos antituberculosos. Si se detecta el crecimiento en presencia de un
fármaco, el organismo es resistente a la droga. MGIT resultados tardan varios días, pero están
disponibles más rápidamente que el cultivo convencional.
El ensayo MODS es un ensayo rápido de crecimiento basado en el uso de medios líquidos
para la detección de M. la tuberculosis complejo y resistencia a los medicamentos: isoniazida y
31
la rifampicina. El método es relativamente intenso trabajo y no se utiliza comúnmente en los
laboratorios en los Estados Unidos.(Minion J, 2010)
Los medios que contenían la droga y los medios de comunicación libre de drogas son
inoculados con muestras de esputo, y los cultivos se examinan al microscopio para el
crecimiento. El crecimiento de M. la tuberculosis en un medio libre de drogas refleja un cultivo
positivo; el crecimiento tanto en resistencia a los medicamentos y los medios de comunicación
que contiene el fármaco indican libre de drogas. El tiempo de respuesta promedio es de siete
días. MODS se pueden utilizar en casos de frotis positivos o frotis negativo.
5.6.2.2 PRUEBAS MOLECULARES
Los métodos moleculares están disponibles para la detección de M. tuberculosis DNA
complejo y mutaciones comunes que se asocian con resistencia a los medicamentos. Hay dos
tipos principales de ensayos moleculares: pruebas (no) secuenciación basados en sondas y
ensayos basados en la secuencia.
La principal distinción entre estos tipos de ensayos es que, en general, los ensayos basados
en reacciones moleculares pueden detectar si una mutación del gen está presente, pero no pueden
proporcionar la información de la secuencia para la mutación específica. Esto es importante
porque en las mutaciones no todos los genes confieren resistencia a los medicamentos;
mutaciones silenciosas o sin sentido pueden detectarse mediante ensayos basados en
moléculas. En cambio, los ensayos basados en la secuencia pueden proporcionar información
con respecto a la naturaleza de una mutación específica y por lo tanto puede predecir resistencia
a los medicamentos con mayor precisión. Por lo tanto, los resultados obtenidos a partir de un
sugestivo ensayo basado en sonda de resistencia deben ser confirmadas con un ensayo basado en
secuencia o por cultivo.
Todas las pruebas moleculares para la resistencia a los medicamentos deben ser confirmadas
por cultivo (método de las proporciones en agar con medio sólido es el estándar de referencia).
32
Amplificación de ácidos nucleicos (NAA)
Amplificar una secuencia de ácido nucleico específica puede ser detectar genes que
codifican resistencia a los medicamentos; la información disponible con respecto a la
susceptibilidad al fármaco depende del ensayo utilizado como se verá continuación.
NAA son pruebas más sensibles que la microscopía de esputo, tienen buena especificidad y
valor predictivo positivo para el diagnóstico de la tuberculosis, y los resultados están
generalmente disponibles en horas o días. Sin embargo, un resultado negativo NAA no descarta
la tuberculosis activa; si la sospecha clínica de la TB es la prueba inicial alta y NAA es negativo,
la prueba de NAA se puede repetir con una segunda muestra para aumentar la sensibilidad para
el diagnóstico de la tuberculosis
La selección de una prueba NAA debe estar guiada por la disponibilidad local, la naturaleza
de la sospecha de resistencia a los medicamentos, los patrones de resistencia locales, y la historia
clínica (incluyendo las pruebas de sensibilidad a los medicamentos antes y regímenes de
tratamiento previos para el paciente y el caso fuente, si está disponible). La resistencia
a rifampicina se puede detectar por Xpert MTB/RIF o MTBDRplus, la resistencia a la
isoniazida se puede detectar por MTBDRplus, y la resistencia a las fluoroquinolonas y agentes
inyectables se puede detectar por MTBDRs.
Xpert MTB / RIF - La Xpert / RIF MTB es un ensayo molecular para la detección
de M. tuberculosis y rifampicina resistencia ( rpoB gen, que se asocia con 98 por ciento de
la resistencia a rifampicina). Es la única prueba molecular aprobada en los Estados Unidos
para la detección de resistencia a los medicamentos en el esputo. La Organización Mundial
de la Salud (OMS) aprobó el ensayo en 2010 y publicó unas directrices en 2011 con
respecto al uso del Xpert MTB/RIF para el diagnóstico de la tuberculosis resistente a
múltiples fármacos (MDR-TB) en adultos y niños.
(Organización Mundial de la Salud, 2013)
El gene Xpert / MTB RIF tiene una mayor sensibilidad que la baciloscopía y muy alta
especificidad: en un estudio que incluyó 1730 pacientes en Perú, Azerbaiyán, Sudáfrica e India
con sospecha de tuberculosis, la realización de una sola prueba identificó correctamente el 98
33
por ciento de los pacientes con tuberculosis baciloscópica y el 72 por ciento de los pacientes con
baciloscopía negativa / positiva la tuberculosis. (Boehme CC, 2010)
Para responder a la urgente necesidad de herramientas de diagnóstico simple y rápido en el
punto de tratamiento en los países con alta carga, una prueba molecular completamente
automatizada para la detección de casos de tuberculosis y la resistencia a las drogas prueba se
desarrolló a través de la colaboración en una asociación público-privada. Xpert MTB / RIF, una
prueba molecular automatizada para Mycobacterium tuberculosis (MTB) y la resistencia a la
rifampicina (RIF), utiliza en tiempo real-reacción en cadena de la polimerasa ensayo (PCR) para
amplificar una secuencia de-MTB específica del rpoB gen, que se realoaza con balizas
moleculares para las mutaciones dentro de la rifampicina resistencia región determinante.
La prueba se llevó a cabo en la plataforma de MTB / RIF prueba (GeneXpert, Cepheid), que
integra el procesamiento de muestras y PCR en un cartucho de plástico desechable que contiene
todos los reactivos necesarios para la lisis bacteriana, la extracción de ácido nucleico, la
amplificación y la detección. El único paso manual es la adición de un tampón bactericida de
esputo antes de transferir un volumen definido en el cartucho. El cartucho de MTB / RIF se
inserta entonces en el dispositivo GeneXpert, que proporciona resultados dentro de 2 horas.
De acuerdo con las recomendaciones sobre el diseño y la realización de evaluaciones de
diagnóstico de la enfermedad, se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo de evaluación de
la prueba MTB / RIF para determinar su sensibilidad y especificidad en la población objetivo, en
comparación con el mejor estándar de referencia disponible.
El Xpert / RIF MTB puede detectar el ADN de bacilos no viables, que puede estar presente
en los pacientes con tuberculosis previa. Los resultados falsos positivos de Xpert se han asociado
con infección previa reciente, alto umbral de ciclo (número de ciclos de reacción requeridos para
obtener un resultado positivo, el valor umbral del ciclo está inversamente correlacionado con la
carga de infección) y radiografía de tórax no sugestiva de tuberculosis.
Como se elaboró la prueba MTB / RIF?
Dos técnicos de laboratorio fueron capacitados como operadores y pasaron las pruebas de
competencia después de cuatro carreras por persona. Reactivo de muestra se añadió en una
34
proporción de 2:1 a esputo sin tratar y en una proporción de 3:1 a gránulos de esputo
descontaminados. (Figura 4) La muestra de reactivo adicional en gránulos era necesario para
cumplir con los requisitos de volumen de la muestra de ensayo. El contenedor de esputo cerrado
se agitó manualmente dos veces durante un período de 15 minutos a temperatura ambiente antes
se transfirieron 2 ml del material inactivado al cartucho de ensayo (equivalente a 0,7 ml de
esputo no tratada o 0,5 ml de precipitado descontaminado). Los cartuchos se insertaron en la
plataforma de prueba, que se encuentra en la sala de microscopía u otro espacio de laboratorio de
uso general. Los resultados electrónicos fueron enviados directamente desde el sistema de
prueba MTB / RIF a la base de datos central. (Catharina C. Boehme M. P., 2010)
Figura 4.
Esquema de la prueba para la prueba MTB / RIF. Dos Volúmenes de reactivo de Tratamiento de la Muestra se añaden A Cada volumen de esputo.
Secuenciación: La secuenciación bidireccional se realizó en el 81-bp RpoB región central de
los cultivos de aislamientos en todas las cepas rifampicina resistentes y discordantes con avance
(CGTGGAGGCGATCACACCGCAGAC) e inverso (AGCTCCAGCCCGGCACGCTCACGT)
primero con el uso del kit de secuenciación del ciclo de acuerdo con las recomendaciones del
fabricante, en un 3130xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems). Las huellas fueron analizadas
con el software de secuencia-análisis ABI, versión 5.2.0.(Catharina C. Boehme M. P., 2010)
35
La Xpert / RIF MTB ensayo fue aprobado en Estados Unidos en febrero de 2015 para su uso
en lugar de frotis de esputo ácido-alcohol resistentes en serie para ayudar en las decisiones con
respecto a si el aislamiento continuo infección por el aire está garantizado para los pacientes con
sospecha de tuberculosis (algoritmo 1).
Algoritmo 1
El Xpert / MTB RIF ensayo puede ser poco fiable en Swazilandia; en un informe, el ensayo
no fue capaz de detectar una cepa del brote encontrado que tienen la rpoB mutación I491F, que
está fuera de las mutaciones de resistencia a rifampicina detectados por el ensayo que se aplicó.
36
El diagnóstico presuntivo - Para los casos en los que no es posible establecer un
diagnóstico de laboratorio inmediata, un diagnóstico clínico presuntivo es suficiente para iniciar
la terapia (basado en la exposición epidemiológica, positiva prueba de la tuberculina ensayo de
liberación o interferón-gamma, hallazgos físicos, hallazgos radiológicos, esputo / secreciones /
fluido de análisis, y / o la histopatología).
MTBDRplus - El MTBDRplus es un ensayo de alineación molecular capaz de
detectar mutaciones de resistencia con la rifampicina y la isoniazida ( rpoB de genes para
la resistencia a la rifampicina; katG y INHA genes para la resistencia a la isoniazida).
En una evaluación de 536 muestras de frotis positivo de los pacientes en riesgo de TB-
MDR en Sudáfrica, la sonda molecular fue ≥99 por ciento sensible y específica para la
resistencia a múltiples fármacos-TB en comparación con el estándar de horario de
verano; resultados estaban disponibles en uno a dos días. Dado que el ensayo no depende
de la cultura, que arrojó resultados incluso en las muestras que fueron contaminados o
tenían ningún crecimiento. Las pruebas moleculares se han realizado correctamente,
incluso cuando la baciloscopía fue negativa. El uso del ensayo se puede reducir el tiempo
de iniciar el tratamiento para la MDR-TB. (Kipiani M, 2014)
MTBDRs l - El MTBDRs l es un ensayo de alineación molecular capaz de detectar la
resistencia a las fluoroquinolonas y agentes inyectables (agentes antituberculosos de
segunda línea; gyrA gen de resistencia a fluoroquinolonas y RR gen de agentes
inyectables).
Un resultado positivo es fiable para la detección de la tuberculosis resistente a los
medicamentos. Un resultado negativo no descarta la presencia de la tuberculosis resistente a los
medicamentos; las pruebas de sensibilidad a los medicamentos convencionales se justifican en
todos los casos.
La OMS publicó en 2016 una guía recomendando el uso de MTBDRs l para la identificación
de pacientes con MDR-TB o TB resistente a la rifampicina que son candidatos para el
tratamiento con un régimen de tratamiento acortado. El ensayo puede ser utilizado como la
prueba inicial para la detección de resistencia a las fluoroquinolonas y los medicamentos
37
inyectables de segunda línea, en lugar de DST basado en la cultura fenotípica; sin embargo, DST
se requiere para detectar la resistencia a otros fármacos y para monitorizar la aparición de
resistencia adicional de medicamentos durante el tratamiento.
Los resultados obtenidos de un sugestivo ensayo basado en la resistencia se pueden
confirmar con un ensayo basado en la secuencia, ya que no todas las mutaciones detectadas por
ensayos basados en sondas confieren resistencia a los medicamentos.
5.6.2.3 PRUEBAS BASADAS EN SECUENCIA
Ensayos basados en la secuencia pueden proporcionar la identidad genética de una mutación
particular y por lo tanto pueden predecir resistencia a los medicamentos con mayor precisión que
los ensayos basados en sondas.
Los ensayos basados en la secuencia aún están en fase para este fin y no están aprobados por
la FDA. En Estados Unidos, las muestras pueden ser enviadas desde los laboratorios estatales de
salud pública de TB con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para la
detección basada en la secuencia molecular de resistencia a los medicamentos (MDDR)
ensayo. La prueba identifica las mutaciones genéticas asociadas a la rifampicina y la
isoniazida resistencia, así como la resistencia a los medicamentos de segunda línea, incluyendo
las fluoroquinolonas y los inyectables amikacina, kanamicina, y capreomicina. Resultados de las
pruebas moleculares están generalmente disponibles en cuestión de días y se pueden utilizar para
guiar las decisiones iniciales de tratamiento e informar el diseño de regímenes de prevención
para los contactos. También se lleva a cabo a base de pruebas de sensibilidad a los
medicamentos, y estos resultados son reportados a medida que estén disponibles. (Enfermedades
C. p., 2012)
5.7 INDICACIONES DE SOLICITUD DE PRUEBA DE SENSIBILIDAD A
FÁRMACOS DE PRIMERA Y SEGUNDA LÍNEA
Toda cepa de Mycobacterium tuberculosis de pacientes con TB- DR confirmada (PS
realizada a fármacos de primera línea) debe ser enviada para realizar una PS a fármacos de
segunda línea. Además, a todos los pacientes con TB-DR, quienes fracasan al esquema
terapéutico, es decir, que presentan baciloscopía positiva al sexto mes o más de tratamiento, se
38
les debe repetir la PS a fármacos de 2da línea.
En el País existen seis grupos a quienes se les solicita de forma inicial pruebas de
sensibilidad a drogas de primera línea:
a. En todos los afectados que han sido tratados anteriormente.
b. En todos los afectados en los que se sospecha fracaso bacteriológico
c. En contactos de pacientes TB-DR sintomáticos respiratorios
d. En personas con comorbilidades VIH y Diabetes
e. En Personas Privadas de Libertad
f. En trabajadores de la salud
5.8 TRATAMIENTO EN LA TB RESISTENTE
5.8.1 TRATAMIENTO EMPÍRICO
La decisión de iniciar un régimen de tratamiento empírico expandido (un régimen que
incluye medicamentos de segunda línea) a la espera, los datos de sensibilidad a los
medicamentos a base de cultivo convencional depende de la gravedad de la enfermedad clínica y
el grado de sospecha para la tuberculosis resistente a los fármacos (TB; factores epidemiológicos
propuestos y / o resultados de bacilos ácido-alcohol resistentes [BAAR] citología y pruebas de
amplificación de ácidos nucleicos [NAA]).(Neil W Schluger, 2016)
Pacientes en los que puede estar justificado un régimen de tratamiento empírico ampliado
incluyen:
Los pacientes con fracaso del tratamiento (cultivo de esputo AFB positivo después de
cuatro meses de tratamiento)
Los pacientes con recaída (TB recurrente después de la finalización antes del tratamiento
con la curación aparente)
Los pacientes con exposición a una persona con TB resistente a los medicamentos
Los pacientes con residencia en o viajan a una región con una alta prevalencia de la
tuberculosis resistente a los medicamentos.
39
Puede ser razonable aplazar el tratamiento hasta que los resultados de susceptibilidad a
fármacos están disponibles para los pacientes que no están gravemente enfermos y se pueden
aislar, en particular para circunstancias en las que pocas opciones de tratamiento restantes están
disponibles.
Un régimen empírico ampliado por lo general consiste en medicamentos de primera línea
(isoniazida, rifampicina y pirazinamida), además de dos o más fármacos adicionales. Infección
sistémica grave (como meningitis o enfermedad miliar) debe impulsar a la adición de al menos
tres fármacos adicionales. Fármacos adicionales incluyen una fluoroquinolona, un agente
inyectable, y / o de otro agente de segunda línea de la base (tabla 2). Un solo medicamento
nunca debe ser añadido a un régimen que está fallando, ya que esto puede conducir a la
resistencia adquirida a la nueva droga.
Tabla 2.
Agentes antituberculosos para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente
La elección de los fármacos de segunda línea debe reflejar la historia previa de tratamiento,
y el patrón de resistencia a los medicamentos, así como los posibles patrones de resistencia en la
región de origen del paciente. El régimen se debe elegir en colaboración con una persona que
tiene experiencia con el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos y debe
administrarse con terapia directamente observada.
40
El régimen debe ajustarse una vez que los resultados de sensibilidad a los medicamentos
como se explica a continuación:
Tratamiento de la tuberculosis monorresistentes - El enfoque clínico para el tratamiento
de la tuberculosis monorresistentes (TB) varía dependiendo del agente a la que el aislamiento es
resistente. En general, el enfoque de la selección de la terapia antituberculosa es similar en los
pacientes no infectados por VIH y la infección por VIH, aunque muchos favorecen la ampliación
de la duración de la terapia para los pacientes infectados por el VIH en aproximadamente tres
meses.
La dosificación del fármaco se resume en las Tablas (tabla 3 y la tabla 4 ).
Tabla 3: dosificación de antituberculosos de primera línea
41
Tabla 4: dosificación de antituberculosos de segunda línea
42
Isoniazida monorresistencia - El enfoque para el tratamiento de pacientes
con monorresistencia a isoniazida (INH) generalmente se basa en la opinión de expertos
informados por los estudios retrospectivos o de un solo brazo.
Hay por lo menos tres opciones para el tratamiento de los pacientes con TB-INH conocida
monorresistentes:(Neil W Schluger, 2016)
Opción 1: rifampicina, etambutol y pirazinamida (con o sin una fluoroquinolona) durante
seis a nueve meses (o cuatro meses después de la conversión del cultivo); en pacientes
infectados por VIH, es razonable para prolongar la terapia durante otros tres
meses(División de Pulmonar y Cuidados Críticos Medicina, 2009).
43
Este enfoque se basa en los ensayos realizados por el pecho Hong Kong Servicio /
británica Consejo de Investigación Médica, que ha demostrado tasas de éxito del 95 al 98
por ciento entre los 107 pacientes con enfermedad resistente a INH. También se apoya en
un estudio retrospectivo de pacientes con TB-INH monorresistentes tratados durante seis
meses; las tasas de fracaso del tratamiento o recaída fueron comparables a los pacientes
con tuberculosis sensible a los medicamento, aunque para muchos pacientes se amplió la
duración de la terapia debido a la pirazinamida no se administró durante los seis meses
inicialmente.
Opción 2: Si el paciente no tolera la pirazinamida, un régimen que consiste
en rifampicina, etambutol, y una fluoroquinolona de 9 a 12 meses pueden ser utilizados;
susceptibilidad a las fluoroquinolonas debe ser confirmada.
Opción 3: Rifampicina , etambutol , pirazinamida y moxifloxacino durante dos meses,
seguida de dosis una vez por semana de moxifloxacino y dosis altas de rifapentina (1200
mg) durante cuatro meses.(PubMed.gov, 2014)
Hay una opción para el tratamiento de los pacientes con TB posible INH-monorresistentes:
Para el tratamiento de pacientes en los que las pruebas de sensibilidad a los
medicamentos no está disponible, pero se sabe que residen en una región con un nivel de
fondo de INH resistencia> 7 por ciento, un enfoque aceptable consiste en una fase inicial
estándar (por ejemplo, isoniazida , rifampicina , pirazinamida , y etambutol ), seguido por
la fase de continuación que consiste en isoniazida y rifampicina con adición de etambutol
(en lugar de isoniazida y rifampicina solas)
Una terapia eficaz para la TB-INH monorresistentes se asocia con tasas muy altas
bacteriológicos y clínicos de respuesta (> 95 por ciento) y las tasas de recaída baja (<5 por
ciento).
Monorresistencia a otros agentes - Los pacientes con rifampicina monorresistencia deben
ser tratados como la tuberculosis resistente a múltiples fármacos, de conformidad con las
directrices de la Organización Mundial de la Salud emitidos en 2016.
Los pacientes con monorresistencia a pirazinamida deben ser tratados con isoniazida y
rifampicina durante nueve meses. Esta combinación tiene una tasa de éxito> 96 por ciento en
44
grandes ensayos. Muchas cepas con monorresistencia a pirazinamida reflejan
M. bovis enfermedad.(Neil W Schluger, 2016)
Monorresistencia al etambutol, estreptomicina, o agentes de segunda línea es de poca
importancia clínica; pacientes con enfermedad causada por estas cepas pueden ser tratadas como
para tuberculosis sensible a medicamentos (fase inicial: isoniazida, rifampicina y etambutol)
durante dos meses, seguida de la fase de continuación: isoniazida y rifampicina durante cuatro
meses).
5.8.2 TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS POLI-RESISTENTE
El término "poli tuberculosis resistente" (TB) se refiere a la tuberculosis causada por una
cepa de M. tuberculosis que es resistente a más de un agente antituberculoso; el aislado puede
ser resistente a cualquiera de isoniazida o rifampicina pero no ambos.
El tratamiento de la tuberculosis resistente a los poli depende del patrón de resistencia a los
medicamentos; En general, se debe incluir la mayor cantidad de agentes de primera línea como
sea posible, además de una fluoroquinolona y, en algunos casos, un fármaco inyectable. Se
resume en la tabla ( tabla 5 ).
Tabla 5
Regímenes sugeridos para la tuberculosis poli-resistente
Tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos - El término "TB
resistente a múltiples fármacos" (MDR-TB) se refiere a un aislado de M. tuberculosis que es
resistente a la isoniazida y la rifampicina y agentes posiblemente adicionales. ).
45
El enfoque de tratamiento se discute a continuación se justifica para los pacientes con TB-
MDR o rifampicina TB -monoresistente. Los regímenes deben ser elegidos en consulta con una
persona que tiene experiencia con el tratamiento de la MDR-TB siempre que sea posible.
5.8.3 ENFOQUE CLÍNICO DE LOS PACIENTES MULTIDROGORESISTENTES
Principios generales - El enfoque para el tratamiento de la MDR-TB depende de los
resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST) y la disponibilidad de los
agentes antituberculosos. La gestión de los casos de MDR-TB debe ser supervisado por personal
médico con conocimientos y experiencia en la administración de regímenes antituberculosos
complicados, en conjunto con las instalaciones de laboratorio adecuadas para documentar
sensibilidad a los medicamentos y controlar la respuesta al tratamiento.
El número óptimo de drogas, combinación de fármacos y duración de la terapia para el
tratamiento de la MDR-TB son inciertos. En general, el tratamiento de la MDR-TB consiste en
una fase inicial (administración de al menos cinco medicamentos eficaces que incluye un
fármaco inyectable) durante al menos 6 meses después de la conversión del cultivo, seguido de
una fase de continuación (administración de al menos cuatro fármacos eficaces en el ausencia de
un fármaco inyectable) por un período adicional de 12 meses, que proporciona al menos 18
meses de tratamiento más allá de la conversión del cultivo.(PubMed.gov, 2014)
Las opciones para el tratamiento de la MDR-TB incluyen el régimen convencional de
tratamiento de MDR (duración total del tratamiento por lo general 20 a 26 meses) o un régimen
más corta (duración total del tratamiento 9 a 12 meses). El régimen de MDR-TB acortada es
apropiada para pacientes no embarazadas con MDR-TB (en ausencia de enfermedad
extrapulmonar), con un aislado sabe que son susceptibles a las fluoroquinolonas y agentes
antituberculosos inyectables y sin exposición previa a los agentes de segunda línea para más de
una meses. Los pacientes con conocidos o sospechosos de tuberculosis multirresistente que no
cumplen los criterios para el régimen de la MDR-TB acortada deben ser tratados con el régimen
convencional. (Organización Mundial de la Salud, 2013)
El diseño del régimen de tratamiento puede ser difícil y debe tener en cuenta varios factores
como:
46
Resultados de las pruebas de susceptibilidad a fármacos.
La resistencia cruzada (que se produce entre las fluoroquinolonas, entre los agentes
inyectables, entre isoniazida y etionamida, y entre bedaquiline y clofazimina).
Utilización previa de agentes antituberculosos; pacientes que han tomado un
medicamento para más de un mes tienen menos efecto a partir de ese medicamento,
incluso si las pruebas in vitro demuestra la susceptibilidad. No obstante, la mayoría
favorecer la inclusión de fármacos de primera línea con la susceptibilidad documentada
en el régimen, aunque algunos pueden optar por no contar con los medicamentos
utilizados anteriormente como uno de los fármacos eficaces objetivo.
Los efectos adversos y la toxicidad del fármaco.
Todos los pacientes con TB resistente a los medicamentos deben ser asignados a un gestor
de caso clínico que supervisa todos los aspectos del cuidado del paciente (médico y social) y
proporciona tratamiento supervisado. El cumplimiento de la terapia de la TB-MDR es
particularmente difícil debido a los regímenes se prolongan y emplean fármacos con efectos
adversos considerables.
Se debe repetir el esputo para obtener bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) de
microscopía y cultivo de dos meses después del inicio del tratamiento. Si es positivo, la duración
de la fase intensiva debería ampliarse en dos meses y la evaluación de esputo debe repetirse al
final del tercer mes de tratamiento. Si es positivo, las pruebas de sensibilidad a los
medicamentos adicional debe realizarse y el tratamiento adaptado en consecuencia.(Ministerio
de Salud Pública del Ecuador, 2016)
Los regímenes de tratamiento deben adaptarse una vez que se dispone de datos de
susceptibilidad a fármacos. Si se documenta sensibilidad a los medicamentos completa, los
fármacos adicionales pueden interrumpir su administración y los regímenes estándar dados hasta
su finalización. Si la MDR-TB se documenta, medicamentos a los que el aislamiento es
resistente se debe interrumpir, y nuevos fármacos debe añadirse tal que al menos cuatro
fármacos activos frente a las cepas más prevalentes resistentes a los medicamentos están
incluidas en el régimen basado en la secuencia que se describe anteriormente.
47
Régimen convencional
En general, los pacientes con MDR-TB conocida o sospechada (infección adquirida en el
área con alta prevalencia de MDR-TB o infección después del contacto con una persona sabe
que tiene la MDR-TB) deben ser tratados con el régimen convencional (duración total de la
terapia en general, 20 a 26 meses).(Ministerio de Salud Pública del Ecuador, 2016)
Un régimen convencional empírica consiste en lo siguiente:
Una primera fase que consiste en al menos cinco fármacos: pirazinamida, etambutol, una
fluoroquinolona, un agente inyectable, y un agente oral adicional (etionamida,
cicloserina, linezolid, o ácido para-aminosalicílico) administradas durante al menos 6
meses después de la conversión del cultivo (realizado después de dos meses de
tratamiento).
Una fase de continuación que consta de los fármacos utilizados durante la fase inicial con
la excepción del agente inyectable, dadas durante 18 a 24 meses después de la conversión
del cultivo (realizada después de dos meses de tratamiento). Los pacientes con
enfermedad extensa o enfermedad cavitaria pueden justificar una mayor duración para el
medicamento inyectable y / o uso de un fármaco de segunda línea oral adicional. Los
pacientes que han recibido tratamiento previo con pirazinamida o etambutol también
pueden justificar un fármaco de segunda línea oral adicional.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) favorece además empírico de altas dosis
de isoniazida (15 a 20 mg / kg / día) al régimen anterior.
Los regímenes deben adaptarse a los resultados de sensibilidad a los medicamentos cuando
estén disponibles.
Régimen acortado
El régimen acortado MDR-TB (duración total del tratamiento 9 a 12 meses) fue descrito por
la OMS en 2016; es apropiada para pacientes no embarazadas con TB-MDR que cumplan con
los siguientes criterios:
Ausencia de enfermedad extrapulmonar
48
El acceso a todos los fármacos antituberculosos de componentes en el
régimen: moxifloxacina, kanamicina , protionamida, clofazimina, altas dosis de
isoniazida, pirazinamida y etambutol
Sin resistencia a los fármacos en el régimen (excepto resistencia a isoniazida )
Sin exposición previa a fármacos en el régimen durante más de un mes
Los pacientes con TB-MDR que son candidatos para el tratamiento con un régimen de
tratamiento acortado pueden identificarse mediante el ensayo MTBDRs l; la OMS ha defendido
el uso de este ensayo como la prueba inicial para la detección de resistencia a las
fluoroquinolonas y los medicamentos inyectables de segunda línea (OMS, 2016).
El régimen acortado puede no ser aplicable en regiones específicas de la MDR-TB (como
los países de la antigua Unión Soviética), donde hay muchos pacientes con tratamiento previo
para la tuberculosis.
En los Estados Unidos, algunos expertos favorecen el uso de la pauta corta para los
pacientes con MDR-TB y la enfermedad radiográfica mínima o baja carga bacilar.(Neil W
Schluger, 2016)
El régimen acortado consta de los siguientes componentes:
fase intensiva - Cuatro meses (diario): altas dosis de isoniazida (15 a 20 mg / kg
/día), etambutol, pirazinamida, moxifloxacina, kanamicina, protionamida, y
clofazimina. La duración de la fase intensiva se extiende a seis meses para los pacientes
con esputo positivo microscópico y cultivo AFB a cabo dos meses después del inicio de
la terapia.
Fase de continuación - Cinco meses (diario): etambutol, pirazinamida, moxifloxacina,
y clofazimina.
El régimen de MDR-TB más corto preconizada por la OMS se basa en parte en el éxito
informado con un "nueve meses régimen de Bangladesh" que consta de nueve meses de
tratamiento con gatifloxacina, etambutol, pirazinamida y clofazimina, complementado en los
primeros cuatro meses de kanamicina, protionamida, y altas dosis de isoniazida. Si los frotis de
esputo eran todavía positivos a los cuatro meses, la fase intensiva se continuó hasta que los frotis
fueron negativos, y la fase de continuación se fijó en cinco meses más. DOT se utiliza en
49
todo. Entre 515 pacientes, bacteriológicamente se lograron resultados favorables en el 84 por
ciento de los casos. El más fuerte predictor de fracaso fue la presencia de resistencia a
fluoroquinolonas de alto nivel. Debido a la lenta respuesta a la terapia, sólo la mitad de los
pacientes podría completar el tratamiento dentro de 9 meses, pero el 95 por ciento completado
dentro de los 12 meses, un tiempo significativamente más corto que el requerido para la mayoría
de otros regímenes recomendados.
Las mujeres embarazadas
El enfoque óptimo para el tratamiento de mujeres embarazadas con la MDR-TB es
incierto. En general, el enfoque de selección de agentes antituberculosos es similar a la pauta
convencional MDR-TB para mujeres adultas no embarazadas. Agentes antituberculosos que no
se consideran seguros durante el embarazo incluyen agentes inyectables, etionamida, y
protionamida. (Enfermedades C. d., Tuberculosis: Drogas pruebas de sensibilidad)
La pirazinamida se suele excluirse del tratamiento de la tuberculosis sensible a los
medicamentos durante el embarazo. Sin embargo, no hay datos específicos sobre el uso de la
pirazinamida durante el embarazo, y su uso en mujeres embarazadas con enfermedad resistente a
los medicamentos puede ser justificado por las circunstancias en las que la elección del fármaco
es limitada y beneficios son mayores que los riesgos.(Neil W Schluger, 2016)
Los datos son insuficientes para la utilización del régimen de MDR-TB acortada en mujeres
embarazadas.
Los estudios realizados en el Perú han demostrado que los resultados del parto en mujeres
embarazadas tratadas por tuberculosis MDR son comparables con los de la población general,
aunque la experiencia con el tratamiento de la MDR-TB en el embarazo es limitada. En una serie
de casos que describen el largo plazo de seguimiento de seis niños con exposición intrauterina a
los agentes de segunda línea durante el tratamiento de la MDR-TB durante el embarazo, no hubo
evidencia de toxicidad significativa entre los niños (edad media en el seguimiento 3.7 años); un
niño fue diagnosticado con TB-MDR.
50
El fracaso del tratamiento
El fracaso del tratamiento se refiere a cultivos positivos después de cuatro meses de
tratamiento antituberculoso. El fracaso del tratamiento implica resistencia a todos los fármacos
que se administra en el momento en que se diagnostica la insuficiencia. El fracaso del
tratamiento en el contexto de la tuberculosis resistente a los medicamentos probablemente refleja
relativamente débil potencia de los medicamentos antituberculosos de segunda línea.
Un nuevo régimen de tratamiento debe desarrollarse sobre la base de resultados de pruebas
de sensibilidad a los medicamentos, junto con el examen cuidadoso de los medicamentos
anteriores y la adhesión. Cualquier agente tomado durante más de un mes es probable que tenga
menor eficacia. Los pacientes con fracaso del tratamiento deben recibir la más alta prioridad
para la terapia directamente observada.(Salud O. M., tuberculosis, 2015)
Un régimen de retratamiento empírico debe incluir al menos cuatro medicamentos que
pueden ser eficaces. Esto generalmente implica el uso de un régimen de mayor toxicidad que el
régimen anterior.
Los bajos niveles séricos de fármacos anti-TB han sido reportados en pacientes con mala
absorción y, en algunos individuos con infección por VIH (incluso en ausencia de mala
absorción clínica).
Cirugía
En general, la cirugía para el tratamiento de la tuberculosis es más eficaz para pacientes con
mala respuesta clínica o la intolerancia a la terapia médica supervisada que han localizado la
enfermedad pulmonar que es susceptible de completar la resección. La consideración de la
cirugía se justifica para la gestión de la MDR-TB en las siguientes circunstancias:
Cultivos persistentemente positivos más allá de cuatro a seis meses de terapia
antituberculosa
La presencia de extensos patrones de resistencia a los medicamentos que son
difíciles de curar con el tratamiento antituberculoso solo
51
Presencia de complicaciones tales como la hemoptisis masiva o persistente fístula
broncopleural
La cirugía debe realizarse sólo después de varios meses de tratamiento antituberculoso se
han administrado, después de la conversión de frotis (si es posible), e idealmente después de la
conversión del cultivo. El equipo quirúrgico debe tener una amplia experiencia en el tratamiento
quirúrgico de la tuberculosis. Un ciclo completo de tratamiento antituberculoso debe
administrarse después de la resección quirúrgica; la fecha de la cirugía puede ser considerada
como la fecha de la conversión del cultivo si no hay cultivos de esputo positivos posteriores.
Los resultados - las tasas de éxito de tratamiento para la MDR-TB rango de 30 a 80 por
ciento; factores asociados con el éxito del tratamiento incluyen:
Duración de la terapia de por lo menos 18 meses
Terapia directamente observada durante todo el tratamiento
La resección quirúrgica
El uso de fluoroquinolonas
Sin tratamiento previo
Los factores asociados con resultados desfavorables incluyen:
El sexo masculino
El abuso de alcohol
La falta de aumento de peso
Positividad del frotis al momento del diagnóstico
Resistencia a fluoroquinolonas
5.8.4 CONDICIONES DE EGRESO DE TRATAMIENTO DE TB-DR
Curado:
Paciente que terminó el tratamiento de acuerdo al protocolo nacional y tiene 5
cultivos negativos, separados como mínimo por 60 días cada cultivo, durante los
últimos 12 meses de tratamiento.
52
En caso de tener un cultivo positivo en este periodo de 12 meses y buen estado
clínico, se considerará curado cuando el cultivo positivo es seguido de tres
cultivos negativos separados por 60 días cada cultivo.
En caso de que los pacientes no cumplan con estas definiciones se someterá el caso
a consulta del comité técnico nacional (Salud O. M., tuberculosis, 2015)
Tratamiento terminado:
Paciente que ha terminado el tratamiento, pero del que no se dispone de
resultados bacteriológicos de acuerdo a la norma.
Fallecido:
Paciente que fallece por cualquier causa durante el curso del tratamiento de TB-DR.
Fracaso:
Paciente que tiene dos o más cultivos positivos de los últimos 5 cultivos, durante
los 12 últimos meses de tratamiento o si uno de los tres últimos cultivos es
positivo.
También se considera fracaso si se tomó la decisión clínica de interrumpir el
tratamiento debido a una respuesta deficiente o a fenómenos adversos.
Abandono:
Paciente que ha insistido al tratamiento por dos meses o más, en forma
consecutiva.
5.9 PREVENCIÓN
La medida más importante para la prevención de la tuberculosis resistente a múltiples
fármacos (MDR-TB) es el aislamiento inmediato de los pacientes infecciosos para limitar la
capacidad de infección, con la institución de la terapia antituberculosa apropiada administrado
con manejo de casos clínicos y bajo la observación directa para optimizar la adherencia.
La inmunización con BCG de los trabajadores de la salud - Para los trabajadores de la
salud con la exposición continua a los pacientes con MDR-TB, la vacunación con el bacilo de
Calmette-Guérin (BCG) puede estar justificada, aunque no se ha establecido el uso de la vacuna
BCG para la prevención de la MDR-TB.
53
Evaluación de contactos de los casos - se necesita una investigación cuidadosa para
evaluar los contactos de pacientes con TB resistente a los fármacos. Esta información debe ser
utilizada para estimar la probabilidad de infección reciente con TB resistente a los medicamentos
y el riesgo de desarrollar TB activa. Estos factores se deben sopesarse frente a los riesgos y
beneficios del tratamiento de la infección tuberculosa latente.
El tratamiento de la TB latente resistente a los medicamentos - Tratamiento de los
contactos de pacientes con isoniazida TB -monoresistente consta de rifampicina 1 vez al día
durante cuatro meses. El tratamiento de los contactos de pacientes con TB-rifampicina
monorresistentes deben ser tratados con isoniazida diariamente durante nueve meses.
El tratamiento de los contactos de pacientes con TB resistente o poli resistente a múltiples
fármacos depende del patrón individual de resistencia. El enfoque óptimo es incierto, los
regímenes sugeridos incluyen los basados en la fluoroquinolona o al menos dos fármacos a los
que el organismo infectado sospecha es susceptible Las opciones se resumen en la tabla 6.
Tabla 6:
Regímenes que se sugieren para el tratamiento de la tuberculosis latente resistente a los medicamentos
54
CAPÍTULOIII
6. MATERIALES Y MÉTODOS
La investigación se llevó a cabo en el Servicio de Neumología del Hospital General “Luis
Vernaza” durante el periodo comprendido agosto 2013 hasta julio 2016. El estudio que se
propuso fue descriptivo, observacional, retrospectivo y transversal.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Se incluyeron a todos aquellos pacientes a quienes se les realizó el test de Gene/Xpert
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Se excluyeron a los pacientes con historial clínico incompleto; menores de 15 años.
6.1 RECURSOS UTILIZADOS
Recursos humanos: investigador, tutor y sujetos del estudio
Recursos físicos: Historias clínicas, computadora, tablet, material de escritorio, impresora
6.2 UNIVERSO Y MUESTRA
El presente estudio se realizó en el Hospital Luis Vernaza. La población estuvo conformada por
los pacientes con Tb a quienes se realizó el test de resistencia a rifampicina medido por GENE
XPERT. Se estudió un total de 929 pacientes, de ellos en 121 se detectó la presencia de
Tuberculosis y de éstos 8 fueron resistentes.
No se muestreó porque se usó toda la población del estudio.
55
6.3 MÉTODOS
El estudio llevado a cabo fue descriptivo por que se basó en estadística. Tipo retrospectivo y
transversal, observacional no experimental.
56
CAPÍTULO IV
7. RESULTADOS
Tabla 7.1 Distribución por género de la población a quien se le realizó el test de gene/Xpert
para detectar resistencia Rifampicina. Hospital Luis Vernaza agosto 2013 a julio 2016.
GÉNERO NÚMERO %
FEMENINO 430 47%
MASCULINO 499 53%
TOTAL 929 100%
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular Elaboración: Autora
Gráfico 7.1 Frecuencia en porcentaje por género de la población a quien se le realizó el test
de gene/Xpert para detectar resistencia Rifampicina. Hospital Luis Vernaza Agosto 2013 - julio
2016.
Fuente: Tabla 7.1 Elaboración: Autora
Descripción: En la tabla que antecede se diagrama la distribución por género de la
población en estudio.
Análisis: De los 929 pacientes a quienes se les realizó la prueba de resistencia a
Rifampicina GENE XPERT MTB/RIF430 fueron mujeres (47%) y 499 fueron varones
57
(53%).
Conclusiones: Hubo una distribución equitativa en lo que a género respecta, ya que la
diferencia entre ellos no es estadísticamente significativa.
Tabla 7.2 Distribución de la población por grupo etáreo a quien se le realizó el test de
gene/Xpert para detectar resistencia a Rifampicina. Hospital Luis Vernaza Agosto 2013 - Julio
2016.
RANGO DE EDAD NÚMERO %
15-35 164 17,5
36-65 599 65,4
>65 166 17,1
TOTAL 929 100
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular Elaboración: Autora
Gráfico 7.2 Porcentaje de la población distribuida por grupo etáreo
Fuente: Tabla 7.2 Elaboración: Autora
Descripción: En la tabla y gráfico que precede se registra la distribución de la población en
estudio por grupo etáreo.
58
Análisis: En la distribución de la población por grupo etáreo a quien se realizó el test de
gene/Xpert para detectar resistencia a Rifampicina en el Hospital Luis Vernaza Agosto 2013 -
Julio 2016, en el grupo entre 15- 35 años se estudiaron 164 pacientes que corresponden al 17.5%
de la población general; de 36 a 65 años 599 pacientes (65.4%) y en los mayores a 65 años se
reportan 166 que representan el 17.1%
Conclusiones: El grupo etáreo con mayor cantidad de pacientes estudiados fue el
correspondiente a 35 - 65 años de edad.
Tabla 7.3 Población con resultado positivo (DETECTADO) para GENE/Xpert MTB/RIF
distribuida por grupo etáreo y género
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular Elaboración: Autora
GENE/XPERT DETECTADO
Rango de edad Femenino Masculino TOTAL %
15-35 9 17 26 21
36-65 27 49 76 63
>65 6 13 19 16
TOTAL 42 79 121 100
59
Gráfico 7.3 Porcentaje de la población con resultado positivo para GENE/XPERT
Fuente: Tabla 7.3
Elaboración: Autora
Descripción: La tabla y gráfico que precede se registra la población con resultado positivo
(DETECTADO) para GENE/XPERTMTB/RIF distribuida por grupo etáreo y género.
Análisis: De los 929 pacientes a quienes se les realizo el test de resistencia para Tb
Gene/Xper se detectaron 121 pacientes positivos para Tuberculosis, 42 mujeres (35%) y 79
hombres (65%). En el grupo etáreo de 15-35 años: 9 fueron mujeres y 17 hombres, que
representaron 26 pacientes (21%), de 36-65 años: 27 mujeres y 49 hombres representando 76
pacientes (63%), en el grupo mayor de 65 años: 6 fueron mujeres y 13 hombres con total de 21
pacientes (16%).
Conclusiones: El grupo etáreo con mayor cantidad de pacientes estudiados fue el
correspondiente a 35 - 65 años de edad.
60
Tabla 7.4 Pacientes con resultado Positivo (detectado) para Resistencia a Rifampicina
medido por GENE/Xpert
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular
Elaboración: Autora
Gráfico7.4 Porcentaje de pacientes con resultado Positivo (detectado) para Resistencia
Fuente: Tabla 7.4
Elaboración: Autora
Descripción: En la tabla y gráfico que precede se registra la población con resultado
positivo (DETECTADO) para Resistencia a Rifampicina medido por GENE/XPERTMT/RF.
Análisis: De los 929 pacientes a quienes se les realizo el test de resistencia para Tb
Gene/Xper se detectaron 121 pacientes positivos para Tuberculosis, y de ellos 8 (7%) fueron
resistentes.
Conclusiones: El Gene/Xpert detectó resistencia en un porcentaje de pacientes positivos para
Gene/Xpert para MTB/RIF Frecuencia %
No resistencia (no detectado) 113 93
Resistencia (detectado) 8 7
TOTAL 121 100
61
tuberculosis.
Tabla 7.5 Distribución de pacientes con resultado negativo (no detectado) para
GENE/XPERTMTB/RIF según grupo etáreo y género.
NO DETECTADO
Rango de edad Femenino Masculino TOTAL %
15-35 63 75 138 17
36-65 261 262 523 65
>65 64 83 147 18
TOTAL 388 420 808 100
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular Elaboración: Autora
Gráfico 7.5 Porcentaje de pacientes con resultado negativo para GENE/XPERTMTB/RIF
Fuente: Tabla 7.5
Elaboración: Autora
Descripción: La tabla y gráfico que precede se registra la población con resultado negativo
(NO DETECTADO) para GENE/XPERTMTB/RIF distribuida por grupo etáreo y género.
17%
65%
18%
62
Análisis: De los 929 pacientes a quienes se les realizo el test de resistencia para Tb
Gene/Xper 808 resultaron no detectados, de los cuales 388 fueron mujeres (48%) y 420 fueron
hombres (52%). En el grupo etáreo de 15-35 años: 63 fueron mujeres y 75 hombres, que
representaron 138 pacientes (17%), de 36-65 años: 261 mujeres y 262 hombres representando
523 pacientes (65%), en el grupo mayor de 65 años: 64 fueron mujeres y 83 hombres con total
de 147 pacientes (18%).
Conclusiones: El grupo etáreo con mayor cantidad de pacientes estudiados fue el
correspondiente a 35 - 65 años de edad.
Tabla7.6 Sensibilidad y especificidad del GENE/Xpert MTB/RIF
Prueba de
referencia +
Prueba de
referencia -
Gene/xper + 113 8 121
Gene/xpert - 8 800 808
TOTAL 121 808 929
Fuente: Recolección de datos Elaboración: Autora
Figura 7.6 Representación porcentual de sensibilidad y especificidad del GENE/XPERT
Fuente: Tabla 7.6 Elaboración: Autora
Especificidad 99,01%
Sensibilidad 93,39%
63
Descripción: En la tabla y gráfico que precede se registra la sensibilidad y especificidad del
GENE/XPERTMT/RF.
Análisis: La especificidad del GENE/XPERT fue del 99% y la sensibilidad del 93.39%.
Conclusiones: El Gene/Xpert tuvo una alta sensibilidad y especificidad.
Tabla7.7 Sensibilidad y especificidad del GENE/Xpert MTB/RIF en muestras respiratorias
Baciloscopía positiva Baciloscopía Negativa TOTAL
POS GENE/XPERT 22 99 121
NEG GENE/XPERT 7 801 808
29 900 929
Sensibilidad 75,862
Especificidad 89
Aspirado positivo Aspirado Negativo TOTAL
POS GENE/XPERT 25 96 121
NEG GENE/XPERT 0 808 808
25 904 929
Sensibilidad 100
Especificidad 89,381
Lavado positivo Lavado Negativo TOTAL
POS GENE/XPERT 2 119 121
NEG GENE/XPERT 0 808 808
2 927 929
Sensibilidad 100
Especificidad 87,163
ESTUDIO Sensibilidad Especificidad
Esputo 75% 89,00 %
Aspirado 100% 89,30 %
Lavado bronquial 100% 87,16 %
Fuente: Laboratorio de Biología Molecular Elaboración: Autora
64
Gráfico 7.7 Sensibilidad y especificidad de muestras respiratorias
Fuente: Tabla 7.7
Elaboración: Autora
Descripción: La tabla y gráfico que preceden se registra sensibilidad y especificidad del
GENE/XPERT.
Análisis: El Gene Xpert es una prueba diagnóstica que no solo mide la resistencia la
Rifampicina sino también detecta la presencia del bacilo tuberculoso. En el presente trabajo se
estudió la sensibilidad y especificidad de acuerdo a las diferentes formas de obtención de la
muestra a ser analizada. Es así que la sensibilidad y especificidad dela baciloscopía fue del 75 y
89% respectivamente, el aspirado bronquial represento el 100% de sensibilidad y el 89.3% de
especificidad; y el lavado tuvo una sensibilidad y especificidad del 100 y 87.16%
respectivamente.
Conclusiones: Hubo una distribución equitativa en lo referente a sensibilidad y
especificidad del Gene/Xpert respecto a las obtención de la muestra biológica a estudiar.
65
Tabla 7.8 Grupos de riesgo relacionados con tuberculosis pulmonar, medido por el test de
Gene/Xpert MBT/RIF.
PATOLOGÍA FRECUENCIA %
ENDOCRINOLÓGICAS DM 25 20,66
Enf. Tiroidea 4 3,31
RESPIRATORIAS
Obstructivas 22 18,18
Tabaquismo 8 6,61
TB 13 10,74
INFECCIOSAS Septicemia 2 1,65
Candidemia 2 1,65
ONCOHEMATOLÓGICAS Sd. Mielodisplásico 2 1,65
Tumor 1 0,83
NEUROLÓGICAS Sd. Neurológicos 13 10,74
CARDIOLÓGICAS HTA 23 19,01
RENALES IRC 5 4,13
DIGESTIVAS Enf. Úlcero Péptica 7 5,79
Hepatopatía Cr. 3 2,48
INMUNOCOMPROMETIDOS
Trasplante 5 4,13
LES 5 4,13
HIV 6 4,96
Fuente: Revisión de Historias Clínicas Elaboración: Autora
66
Figura 7.8 Grupos de riesgo relacionados con tuberculosis pulmonar, representado en
porcentaje.
Fuente: Tabla 7.8
Elaboración: Autora
Descripción: En la tabla y gráfico que anteceden se registran los grupos de riesgo que se
relacionaron con Tuberculosis Pulmonar.
Análisis: El Gene Xpert es una prueba diagnóstica que no solo mide resistencia sino
también detecta la presencia del bacilo tuberculoso, lo cual se identificó en 121 pacientes de la
población total de estudio. Los grupos de riesgo relacionados con Tuberculosis se asociaron a
una o varias patologías. Las enfermedades endocrinológicas se detectaron en 29 de los
pacientes, que representan el 23,96%; respiratorias en 43 (35.54%), infecciosas en 4 pacientes
(3.3%), oncohematológicas 3 pacientes que representan el 2.48%, neurológicas 13 (10,74%),
cardiológicas 23 (19%), renales 5 (4,13%), enfermedades digestivas 10 (8,26%) pacientes e
inmunocomprometidos 16 pacientes que representan el 13,22%.
Conclusiones: Las patologías respiratorias constituyeron el grupo de riesgo de mayor
relevancia en los pacientes en quienes de detectó Tuberculosis mediante el test de Gene/Xpert.
67
Tabla 7.9 Factores intrínsecos y extrínsecos relacionados con Tuberculosis resistente
distribuidos por grupos de edad
FACTORES
INTRÍNECOS
15-35 36-65 >65
DM2 0 1 0
IRC 0 1 0
TB 1 1 0
HIV 1 0 0
Hepatitis B 1 0 0
Sífilis 1 0 0
Sd. Down 1 0 0
FACTORES
EXTRÍNSECOS
Exposición a asbesto 1 0 0
Exposición Humo 0 1 0
Sin APP 2 0 0
Fuente: Revisión de Historias Clínicas Elaboración: Autora
Figura7.9 Factores intrínsecos y extrínsecos relacionados con Tuberculosis resistente
Fuente: Tabla 7.9
Elaboración: Autora
FACTORES EXTRÍNSECOS
68
Descripción: En la tabla y gráfico que anteceden se registran los grupos de riesgo por
patología que se relacionaron con Tuberculosis Resistencia a Rifampicina.
Análisis: El presente trabajo estudió a 929 pacientes a quienes se les realizó el test de
resistencia a Rifampicina mediante el Gene/Xpert, de ellos se detectaron 121 casos de pacientes
con tuberculosis, y de éstos 8 fueron resistentes. Los factores intrínsecos relacionados fueron:
Diabetes Mellitus, insuficiencia renal crónica, HIV, hepatitis sífilis y Sd. de Down con 1 caso
respectivamente; el antecedente de Tuberculosis previa lo presentaron 2 pacientes. Los factores
extrínsecos relacionados fueron exposición a humo y asbesto que se detectaron en 2 pacientes; y
no presentaron factores asociados a resistencia 2 pacientes.
Conclusiones: El grupo de edad donde se detectó el mayor porcentaje de casos de
resistencia a tuberculosis fue el que corresponde de 15 a 45 años.
Tabla 7.10 Prevalencia de la Tuberculosis Resistente y la no Resistente a Rifampicina
PREVALENCIA % n
Tuberculosis 13 (de 929)
Tb Resistente 0,86
Fuente: Revisión de Historias Clínicas Elaboración: Autora
Gráfico 7.10 Prevalencia de la Tuberculosis Resistente y la no Resistente a Rifampicina
graficada en porcentaje
Fuente: 7.10 Elaboración: Autora
69
Descripción: En la tabla y gráfico que precede se registra la prevalencia de Tuberculosis
resistente y no resistente a Rifampicina.
Análisis: La prevalencia de Tuberculosis resistente a Rifampicinafue del 0.86% y la
Tuberculosis no resistente fue del 13%.
Conclusiones: La prevalencia de Tuberculosis resistente a Rifampicina fue inferior respecto
del grupo de pacientes con tuberculosis no resistente a Rifampicina.
70
8. DISCUSIÓN
Según la OMS (Organización Mundial de la Salud), en 2007 hubo en el mundo 9,2 millones de
casos nuevos de TB activa y 1,7 millones de personas fallecieron por la enfermedad. Además, en
los últimos años se ha asistido a la aparición y la diseminación de cepas de Mycobacterium
tuberculosis resistentes a múltiples fármacos. El retraso diagnóstico, tanto el de la enfermedad
como el de la TB resistente, representa uno de los mayores obstáculos para su control a escala
mundial. Además, en los últimos años se ha incrementado aparición y la diseminación de cepas
de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiples fármacos. Por ello en los últimos 15 años
se ha desarrollado técnicas moleculares que nos brindas un resultado temprano además de alta
sensibilidad y especificidad. Una de ellas es el GeneXpert MTB/RIF, la cual integra extracción
de ADN y amplificación genómica por PCR en tiempo real; éste método diagnóstico es motivo
del presente trabajo.
A continuación, se discutirán los principales hallazgos de este estudio que evaluó de manera
retrospectiva a 929 pacientes a quienes que les realizo ésta prueba diagnóstica, de éstos se
detectó en 121 la Mycobacterium tuberculosis, y de ellos se detectó 8 casos de resistencia.
En la primera pregunta de investigación que hace referencia a la prevalencia de tuberculosis
resistente a rifampicina encontramos en nuestro estudio una prevalencia del 0.86%, datos que
son de acuerdo a la población estudiada; no similares al estudio realizado en Chile por Vallejo
P., en el 2015 en donde estudió a una población de 520 pacientes en donde se reporta el 27.9%
de resistencia a Rifampicina. La discordancia de resultados podría relacionarse por el grupo
poblacional estudiado.
En la segunda pregunta de investigación que dice: ¿Cuál es la especificidad diagnóstica del
GENE XPERT como método diagnóstico inicial para Tuberculosis resistente a Rifampicina?
Encontramos en éste estudio que dicho método de detección fue elevado, ya que se reportó
especificidad el 99% y la sensibilidad del 93.39%, con valores predictivos positivos y negativos
del 99 y 94.4% respectivamente. Lo que indica que es recomendable para detección de
tuberculosis resistente a Rifampicina. Algo discordante con el estudio realizado por León
71
Atehortúa S. en octubre 2015 en un Hospital de Medellín donde se analizaron 116 historias
clínicas y se mostró que en muestras respiratorias el Xpert MTB/RIF tuvo una sensibilidad del
50%, especificidad 96% y valores predictivos positivos y negativos del 57.14 y 94.7%,
respectivamente.
En la tercera pregunta de investigación que trata de la sensibilidad y especificidad del GENE
XPERT para detección de Tuberculosis en muestras respiratorias, se encontró que la sensibilidad y
especificidad de la baciloscopía fue del 75 y 89% respectivamente, el aspirado bronquial
representó el 100% de sensibilidad y el 89.3% de especificidad; y el lavado tuvo una
sensibilidad y especificidad del 100 y 87.16% respectivamente. Resultados afines con el ensayo
realizado por Farga, V. en el 2015 donde se analizaron 384 muestras respiratorias, y se reportó
en general una sensibilidad de 93.94% y especificidad del 95.16%
Finalmente en la pregunta de investigación que expone: ¿Cuál es el grupo de riesgo relacionado
con tuberculosis y su resistencia a los antituberculosos de primera línea determinado por factores
extrínsecos e intrínsecos del paciente? Encontramos que en los pacientes en quienes se detectó la
presencia del Mycobacterium el mayor porcentaje lo tuvieron quienes presentaron compromiso
respiratorio, siendo las enfermedades obstructivas pulmonares crónicas con el 18.8% las que
encabezan la lista, seguidas por los pacientes que tuvieron Tuberculosis pulmonar en algún
momento de su historia que representaron el 10.74% del total de pacientes.
De los factores extrínsecos el tabaquismo representó el 10.74%. Éstos resultados no se
equipararon con nuestro trabajo si comparamos con el estudio de Martin, P en el 2013 donde las
enfermedades respiratorias tuvieron bajo porcentaje (5.6%) , pero de los factores extrínsecos el más
relevante fue al igual que nuestro trabajo el tabaquismo con 14 y 10.74% respectivamente.
En el mismo estudio de Martín, P. reporta que los factores intrínsecos relacionados con
resistencia se presentó más frecuentemente en enfermedades autoinmunes (4%) y HIV (2%). La
presencia de tratamiento previo para tuberculosis estuvo también asociada a un incremento de la
resistencia. En nuestro trabajo se detectó resistencia en los 8 pacientes, detectando en el mayor
porcentaje los representaron los pacientes con un antecedente previo de Tb pulmonar (2 pacientes), el
72
resto de comorbilidades asociadas solo lo presentó 1 paciente en cada patología La discordancia con
las cifras de nuestro análisis, se puede adjudicar al bajo número de pacientes con Tb resistente.
73
CAPÍTULO V
9. CONCLUSIONES
La prevalencia de Tuberculosis resistente a Rifampicina representó el 0.86% de la
población general en estudio.
Se analizó la muestra bilógica obtenida por diferentes procedimientos diagnósticos
concluyendo que la sensibilidad del Gene/Xpert para la baciloscopía fue del 75%
con una especificidad del 89%, ésta fue inferior al aspirado y lavado bronquial en la
que ambos estudios tuvieron una sensibilidad del 100% y especificidad cercana al
90%.
La especificidad del GENE/XPERT como método diagnóstico inicial para detectar
Tuberculosis resistente a Rifampicina fue del 99%
El grupo de riesgo relacionado con tuberculosis resiste se asoció a los factores
intrínsecos del pacientes, siendo el grupo de edad de mayor relevancia el
comprendido entre 15-45 años. El antecedente de Tuberculosis pulmonar lo
presentaron 2 pacientes.
El Gene/Xpert detectó resistencia en el 7% de los pacientes positivos para
tuberculosis. No se detectaron casos de resistencia en pacientes con resultado
negativo para Tb.
Se detectó la presencia del bacilo tuberculoso en el 13% de la población total del
estudio. Reportándose la mayor cantidad de caso en el grupo etáreo de 36 a 65 años
de edad con 76 pacientes.
.
74
CAPÍTULO VI
9. RECOMENDACIONES
Se recomienda realizar una selección adecuada de pacientes a quienes se realizará el Test
de resistencia a Rifampicina, para que no sea solicitado de forma indiscriminada como se
vio en el presente estudio.
Realizar estudios prospectivos para determinar los factores que estuvieron asociados a
resistencia, y de ésta forma se podrá efectuar una mejor selección de pacientes a quienes
se aplicará ésta prueba diagnóstica.
Capacitar al personal de salud sobre los grupos de riesgo relacionados con tuberculosis y
los relacionados a resistencia, para así no solicitar de manera indiscriminada el estudio de
gene/Xpert.
En todos aquellos con alta sospecha de resistencia realizar la toma de muestra respiratoria
mediaste aspirado o lavado bronquial, ya que existió un grupo de pacientes con
baciloscopía negativa pero Gene/Xpert positivo.
Solicitar de forma rutinaria la prueba de sensibilidad a Rifampicina en los grupos de alto
riesgo como son: pacientes que ya han sido tratados, fracaso terapéutico, en los contactos
a pacientes multirresistente, en aquellos privados de libertad y aquellos con
comorbilidades como VIH y Diabetes, ya que hubieron casos de pacientes con factores
de riesgo asociados que fueron excluidos porque la prueba no se realizó.
Tomando en cuenta que la prueba de gene /Xpert detecta la presencia no solo de
resistencia sino también la del bacilo tuberculoso, se recomienda realizar éste estudio a
todos aquellos pacientes en quienes se detecta la presencia de la micobacteria. Ya que
todos los casos de resistencia se dieron en éste grupo de pacientes.
75
Seguimiento a los pacientes en quienes se confirma tuberculosis, puesto que es el grupo
que puede estar asociado a resistencia, así como en aquellos que fracaso el tratamiento de
primera línea.
76
BIBLIOGRAFÍA
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