Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006. 139

GENETIKA

● Magyar Nôorvosok Lapja 69, 139–144 (2006)

A 20-as kromoszómát érintônumerikus, illetve strukturáliseltérések három eset alapján

DR. JOÓ JÓZSEF GÁBOR, DR. BEKE ARTÚR, DR. TÓTH-PÁL ERNÔ,DR. HARGITAI BEÁTA, DR. SZIGETI ZSANETT, DR. CSABA ÁKOS,DR. PAPP CSABA, DR. PAPP ZOLTÁN

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Számú Szülészeti ésNôgyógyászati Klinika (igazgató: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) közleménye

Összefoglalás: A szerzôk három eset kapcsán áttekintést nyújtanak a 20-as kromo-szómát érintô néhány számbeli és szerkezeti kromoszóma-eltérésrôl, különös tekin-tettel a prenatalis diagnosztikára, valamint a genetikai tanácsadásra. E jól doku-mentált esetek ismertetésével igyekeznek a gyakran elôforduló 20-as trisomia moza-icizmus, az idáig igen ritkán publikált 20-as trisomia, valamint a 20p-deletio klinikaigenetikai vonatkozásait összefoglalni.

Kulcsszavak: 20-as kromoszóma, trisomia, mozaicizmus, deletio, genetikaitanácsadás, karyotipizálás

Bevezetés

A 20-as kromoszóma – a 19-es kromoszó-mával együtt – az ún. F-csoportba, a kis meta-centrikus kromoszómák csoportjába tartozik.Három sáv egymástól közel egyforma távolság-ra, a középsô mindkét kar centromerikus régió-jának megfelelôen helyezkedik el. A rövid és ahosszú karok distalis sávja erôsen festôdik. Akromoszómán több mint 60 millió bázispár, kö-zel 900 gén illetve pseudogén helyezkedik el,köztük a Creutzfeldt-Jakob-betegség, az Alagil-le-szindróma, a McKusick-Kaufman-szindró-ma, a Fallot-tetralogia, valamint a nem inzulin-dependens diabetes mellitus génje is [7, 16].

Emberben a somaticus sejt 2x23 kromoszó-mát tartalmaz, azaz diploid (2n). Az érett ivar-sejtek haploid számú (n), vagyis 23 kromoszó-

mát tartalmaznak. Aneuploidia esetén a kromo-szómák száma a haploid egész számú többszö-rösétôl eltérô. Ez az állapot leggyakrabban az el-sô vagy a második meioticus osztódás során be-következô non-disjunctio eredménye, ugyanak-kor létrejöhet a mitoticus sejtosztódás során is.Ha a zigóta elsô osztódásakor következik be anon-disjunctio, akkor két különbözô kromoszó-maszerkezettel jellemezhetô sejtvonal építhetifel a szervezetet: ez a mozaicizmus. A különbö-zô kromoszómakészletû sejtvonalak egymás-hoz viszonyított aránya határozza meg az egyedfenotípusát; ezen túlmenôen a kóros sejtvonaltopográfiájától is függ a klinikai tünetek súlyos-sága. Ha a kóros sejtvonal csak a gonadban vanjelen, akkor az illetô egyén klinikailag egészsé-ges lesz ugyan, ám igen magas lesz a kockázataannak, hogy gyermekei betegek lesznek.

140 Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006.

A kromoszómák szerkezeti eltérései kromo-szómatöréseket követôen alakulnak ki. Az ilyeneltérések egy része öröklött, ám nem egy eset-ben de novo rendellenességrôl van szó. Bár-mely kromoszómaszakasz elvesztése esetén de-letióról beszélünk. Terminalis deletio esetén akromoszóma „vége” törik le, míg ha kromoszó-makaron belül két törés alakul ki és a közti rész„elvész”, interstitialis deletioról van szó.

A 20-as trisomia mozaicizmus egyike a leg-gyakoribb kromoszómalis mozaicizmusnak: azösszes diagnosztizált esetnek kb. 16%-át teszi ki[3]. Az irodalom alapján az esetek 85–90%-ában [2, 10, 19] a fenotípus normális, amennyi-ben mégis rendellenesség fordul elô, úgy legin-kább facialis dysmorphismus, microcephalia,anencephalia, szájpadhasadék, szív- és vesefej-lôdési rendellenességek [4], ptosis, izomhypo-tonia, esetleg bôrpigmentációs zavar fordulhatelô. Ez utóbbit példázza Baty [1] közleménye,melyben két olyan betegrôl tesz említést, akiknéla 20-as trisomia mozacizmushoz ún. Ito-félehypomelanosis társult.

Ami az ún. „tiszta” 20-as trisomiát illeti, avárható tünetek rendszerint súlyosak és sokré-tûek: mélyen ülô fülek, rövid nyak, hypertelo-rismus, micrognathia, szájpadhasadék, szívfej-lôdési rendellenességek, intestinalis malrotatio,clinodactylia, pes equinovarus, arteria umbilica-lis singularis. Az irodalom idáig három olyanesetet említ (3,13,15), melyben a magzat túlélteaz elsô trimestert.

A 20-as kromoszóma rövid karjának inters-titialis deletiója kapcsán idáig néhány olyan ese-tet publikáltak [9, 11], melyben ehhez a struktu-rális kromoszóma-rendellenességhez genetikaibetegség társult.

Esetismertetés

1. eset

A 42 éves gravida elôzményébôl négy érett, per vias na-turales szülés, illetve egy spontán vetélés érdemel emlí-tést. Mind a családi, mind a személyes genetikai anamné-zis eltérés nélküli. A jelen terhességének 16. hetében vég-zett vérvétel során a biokémiai markerek szintje az élettanitartományba esett (serum-AFP: 1,91 MoM; serum-beta-hCG: 1,16 MoM). A 18. gestatiós héten az anyai életkormiatt genetikai amniocentesis történt: a minta vizsgálatasorán 27 mitosisban normális, férfi karyotípust találtunk,míg négy esetben a 20-as kromoszóma trisomiáját igazol-tuk. [A magzat karyotípusa: 46,XY (27)/47,XY, +20 (4)

volt.] A házaspár a felvilágosítás birtokában, a valószínû-síthetôen jó postnatalis prognózis reményében a terhességtovábbviselése mellett döntött. A 22., illetve 26. hétenvégzett ultrahangvizsgálat kissé kevesebb magzatvizet iga-zolt, ám egyebekben eltérés nélküli magzati anatómiátmutatott. A 27., illetve a 30. gestatiós héten magzatiechocardiographia is történt, melynek során a jobb szívféltágulatát és kisfokú tricuspidalis insufficientiát igazoltunk(1., 2. ábra). A 32. héten történt ultrahangvizsgálat az oli-gohydramnionon kívül a placentában számos kis cysticuselváltozást mutatott; az elvégzett TORCH-serologiai vizs-gálat friss fertôzés lehetôségét kizárta (mind a cytomegalo-vírus- mind a Toxoplasma gondii-fertôzés tekintetében át-vészeltséget verifikált). Az utolsó, 36. terhességi hétenvégzett ultrahangvizsgálat a korábbi leleteket megerôsítet-te, ám intrauterin retardatiót is igazolt. A flowmetriás le-let normális lepényi keringést mutatott. A terhesség 37.hetében per vias naturales 1730 grammos élô, dysmaturusfiú újszülöttet segítettünk a világra 3/5/8 Apgar-statusban.A megkezdett mechanikus ventilláció, illetve a gyógysze-res kezelés hatására az újszülött általános állapota jelentô-sen javult. A kontroll echocardiographiás vizsgálat a jobbszívfél tágulatának a megszûnését, valamint normális car-dialis anatómiát igazolt. Az újszülött vérébôl végzett kro-moszóma-vizsgálat a korábbi genetikai amniocentesiseredményét nem erôsítette meg: normális fiú karyotípustmutatott.

1-2. ábra. A 20-as trisomiás mozaik magzat ultrahangfelvétele a terhesség 24. hetében

(relative nagy szív, tágult jobb szívfél

Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006. 141

2. eset

A 37 éves nulligravida elôzményében említésreméltó nem szerepel. Jelen terhességének 18. hetében, abiokémiai markerek értékeinek a birtokában (serum-AFP: 1,18 MoM; serum-beta-hCG: 1,54 MoM; se-rum-estriol: 1,02 MoM; serum-inhibin: 2,06 MoM),az anyai életkor miatt intrauterin karyotipizálásra ke-rült sor, melynek eredménye 20-as trisomiát (47,XX,+20) mutatott. A genetikai amniocentesissel egyidejû-leg végzett ultrahangvizsgálat kissé rövidebb csövescsontokat, a koponya os frontale területén észlelhetôelkeskenyedését (3., 4. ábra), valószínûsíthetô om-phalocelét, mindkét oldalon 10 mm-es oldalkamra-szélességet, echodens beleket, arteria umbilicalis sin-gularist, valamint magzatvíztöbbletet mutatott. ATORCH-serologiai vizsgálat friss fertôzés lehetôségétkizárta. Az igazolt kromoszóma-rendellenességre valótekintettel a terhesség 23. hetében lege artis vetélésin-dukció történt, melynek során 490 grammos leány-

magzat jött világra. A fetopathologiai feldolgozás so-rán a következô eltérések igazolódtak: mélyen ülô fü-lek, ajak- és szájpadhasadék, hypotelorismus (5. áb-ra), hygroma colli, megrövidült végtagok, kiszélese-dett ujjak, köldökgyûrûnek megfelelô omphalokele(6. ábra), sacralis fedett spina bifida, perzisztáló balvena cava superior, aorta-dextropositio (7. ábra), vala-mint arteria umbilicalis singularis.

5. ábra. A 20-as trisomiás magzatról készült felvétel (durva facialis dysmorphismus, szájpadhasadék)

6. ábra. A 20-as trisomiás magzatról készült felvétel (omphalocele, a végtagok kényszertartása)

3-4. ábra. A 20-as trisomiás magzatról készült ultrahangfelvételek a terhesség 20. hetében (a 3. képen az elkeskenyedett os frontale,

míg a 4. képen a magzati veséktôl medialisanelhelyezkedô kis echodens területek láthatók)

142 Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006.

3. eset

A 38 éves terhes elôzményébôl két zavartalan, hüve-lyi szüléssel végzôdött terhesség emelendô ki; mindkétesetben egészséges, érett újszülött jött a világra. Jelenterhessége 18. hetében anyai életkor miatt történt karyo-tipizálás: a 20-as kromoszóma interstitialis deletiójaigazolódott (46,XY, del20p-). Az elvégzett ultrahang-vizsgálat anatómiai eltérést nem mutatott. A házaspár arészletes felvilágosítás birtokában a terhesség megszakí-tását kérte, melyre a 21. gestatiós héten került sor; 420grammos fiúmagzat jött világra. A boncolás során a fa-cialis dysmorphismus minor jelei (lapos orrhát, mic-rognathia, maxillaris prognathia) voltak láthatók, majoranatómiai eltérés nem igazolódott (8., 9. ábra).

Megbeszélés

A 20-as trisomia mozaicizmus az egyikleggyakoribb szomatikus sejteket érintô mozai-cizmus, melyet magzatvízsejtekbôl azonosítot-tak. Az érintett sejtvonalak egy része extraembr-yonalis, többnyire placentaris eredetû [5, 17].Magzati eredet esetén, születést követôen az új-szülött porc-, tüdô-, illetve nyelôcsôszövete al-kalmas arra, hogy belôle a kóros sejtvonalat ki-mutassák, a vér alakos elemeibôl ez meglehetô-sen ritkán sikerül. Az újszülöttôl nyert vérmin-tából a 20-as trisomia mozaicizmus diagnózisátnem sikerült megerôsíteni. Amennyiben az érin-tett sejtvonal egyértelmûen magzati eredetû, avesékben szinte mindig kimutatható [18]. Ezt avéleményt erôsíti az a tény, hogy a magzatvíz-nek – mely a prenatalis kromoszómavizsgálategyik legfontosabb médiuma –, a magzati vize-let fontos alkotórésze. Feltételezhetô, hogy amagzatvíz kóros sejtvonalai esetleg a kiválasztószervrendszer odakerült sejtjeibôl származnak.Miny és munkatársai [12] egy 18 hónapos gyer-mek vizeletüledékébôl próbálták a 20-trisomiássejtvonalat kimutatni; ez az összes vizsgált sejt4%-ában sikerült. A még prenatalisan végzettamniocentesis során ugyanezen sejtvonal ará-nya kb. 63% volt. (A magzatvízsejtekbôl kimu-tatott kóros sejtvonal legmagasabb arányátBrothman és mtsai [2] publikálták: 79%.) Gene-tikai tanácsadás szempontjából fontos informá-ció, hogy az összes esetnek csak mintegy 10%-ában fordul elô rendellenesség, s ez inkább a ter-hesség továbbviselése mellett jelent érvet [14].

7. ábra. A 20-as trisomiás magzatról készült felvétel (aorta-dextropositio)

9. ábra. A 20-as trisomiás magzatról készült felvétel (lapos orrhát, micrognathia, maxillaris prognathia)

8. ábra. A 20p-deletiós magzatról készült felvétel

Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006. 143

Ugyanakkor számolni lehet olyan átmeneti jelle-gû rendellenességek kialakulásával, melyek alegalaposabb vizsgálatokat és a legszorosabbneonatologiai és gyermekgyógyászati utánkö-vetést indokolják [6].

Ellentétben a 20-as trisomia mozaicizmussal,mely a maga nemében az egyik leggyakrabbanigazolható kromoszóma-rendellenesség, a „tisz-ta” 20-as trisomia igen ritka; a szakirodalommindössze három olyan esetet említ, melyben azérintett magzat méhen belüli fejlôdése során túl-élte az elsô trimesztert. A rendellenesség kap-csán nagy valószínûséggel fordulhatnak elô aközponti idegrendszert, a szív- és keringésirendszert, a gastrointestinalis szervrendszert, il-letve az arcot érintô rendellenességek, ezértprognózisa meglehetôsen rossznak tekinthetô[3, 15]. Esetünkben a fedett spina bifida, a per-zisztáló bal vena cava superior, az aorta-dextro-positio, az omphalokele, az ajak- és szájpadha-sadék, valamint a hypotelorismus reprezentáljákaz említett rendellenesség csoportokat. Fontosmég az arteria umbilicalis singularis jelentôségétemlíteni, mert az idáig közölt esetekben ez min-dig igazolható volt. Genetikai tanácsadás szem-pontjából a 20-as trisomia lényegesen kisebbkihívást jelent, mint mozaik formája, mivel ilyenesetekben a rossz prognózis alapján a terhességmegszakítása egyértelmûen javasolható.

A 20-as kromoszóma rövid karjának inters-titialis deletiója felveti néhány gyakrabban tár-suló genetikai rendellenesség lehetôségét. Ko-rábban több közlemény [8, 11] is napvilágot lá-tott mely lehetséges társuló malformatióként azautosomalis dominans öröklésmenetet követôAlagille-szindrómát említette. A kórkép – mely-nek génje (20p12.2) a 20-as kromoszóma rövidkarján található –, a rá jellemzô rendellenessé-gek alapján viszonylag jól azonosítható. Az arcmorfológiai eltérésén túl tipikusnak tekinthetô aszemek, a szív, a máj érintettsége, illetve a men-talis retardatio. Az Alagille-szindrómán kívülújabb publikációk a Hirschsprung-betegséget,illetve az autismust társítják a 20p-deletióhoz.Ahogy esetünkbôl is látható, távolról sem szük-ségszerû azonban, hogy e kromoszóma-rendel-lenességhez fenotípusos eltérés is társuljon.Mind a prenatalis ultrahangvizsgálat, mind a fe-topathológiai vizsgálat normális anatómiai vi-szonyokat igazolt, noha kétségtelen, hogy a 23.héten detektált magzati anatómia nem tekinthetô

véglegesnek, így az ennek vizsgálata alapjánmondott vélemény is korlátozott értékû. Min-dent egybevetve az ilyen kromoszómakép alap-ján mindig szóba kell hozni a terhesség megsza-kításának lehetôségét, már csak azért is, mert arendelkezésre álló vizsgálati adatok, illetve a ta-pasztalat nem teszik lehetôvé a terhesség meg-nyugtató továbbviselése mellett szóló genetikaitanács megfogalmazását.

Irodalom

[1] Baty BJ, Olson SB, Magenis RE, Carey JC. Trisomy20 mosaicism in two unrelated girls with skin hypo-pigmentation and normal intellectual development.Am J Med Genet 2001; 99: 210–216.

[2] Brothman AR, Rehberg K, Storto PD, Phillips SE,Mosby RT. Confirmation of true mosaic trisomy 20in a phenotipically normal liveborn male. Clin Genet1992; 42: 47–49.

[3] Driggers W, Bernstein H, Lantz M, Stetten G, Escal-lon CS, Perlman E, Blakemore J. Non-mosaic trisomy20 presenting at 21 weeks’ gestation as a thoraco-abdo-minal mass. Prenat Diagn 2001; 21: 387–389.

[4] Holzgreve W, Golabi M, Bradley J. Multiple congeni-tal anomalies in a child born after prenatal diagnosisof trisomy 20 mosaicism. Clin Genet 1986; 29:342–344.

[5] Kalousek DK. Pathogenesis of chromosomal mosai-cism and its effect on early human development. AmJ Med Genet 2000; 91: 39–45.

[6] Kardon NB, Lieber E, Davis JG, Hsu LY. Prenatal di-agnosis of trisomy 20 mosaicism. Clin Genet 1979;15: 267–272.

[7] Kiss P. Alagille-szindróma. In: Szindróma atlasz. 40-1, Golden Book Kiadó, 2000.

[8] Krantz ID et al. Deletions of 20p12 in Alagillesyndrome: frequency and molecular characterization.Am J Med Genet 1997; 70: 80–86.

[9] Li PH et al. Alagille syndrome with interstitial 20pdeletion derived from maternal ins (7;20). Am J MedGenet 1996; 63: 537–541.

[10] Micale MA, Wolff DJ, Dickerman LH, Redline R,Conroy JM, Schwartz S. Cytogenetic and moleculargenetic characterization of trisomy 20 mosaicism infetal blood and tissues. Prenat Diagn 1996; 16:893–897.

[11] Michaelis RC, Skinner SA, Deason R, Skinner C, Mo-ore CL, Phelan MC. Interstitial deletion of 20p: newcandidate region for Hirschsprung disease and autism.Am J Med Genet 1997; 71: 298–304.

[12] Miny P, Karabacak Z, Hammer P, Schulte-VallentinM, Holzgreve W. Chromosome analysis from urinarysediment: postnatal confirmation of a prenatally diag-nosed trisomy 20 mosaicism. New Engl J Med 1989;320: 809.

[13] Myers et al. Non-mosaic trisomy 20 in amniotic flu-id cultures with minor anomaliesin fetus. Clin Genet1989; 35: 233–236.

144 Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006.

[14] Nisani R, Chemke J, Rappaport S, Felsenburg T. Ge-netic counselling for trisomy 20 mosaicism in amni-otic fluid cultures. Acta Obstet Gynecol Scand 1984;63: 273–275.

[15] Pan SF, Fatora SR, Haas JE, Steele MW. Trisomy ofchromosome 20. Clin Genet 1976; 9: 449–453.

[16] Papp Z. Számbeli és szerkezeti chromosomaaberrati-ók. In. Klinikai genetika 74-5. Golden Book Kiadó,1995.

[17] Reish O, Wolach B, Amiel A, Kedar I, Dolfin T, Fej-gin M. Dilemma of trisomy 20 mosaicism detectedprenatally: is it an innocent finding? Am J Med Ge-net 1998; 77: 72–75.

[18] Schwinger E, Rehder H. Prenatal trisomy 20 mosai-cism: origin in fetal kidney cells. Lancet 1981; 11:1111.

[19] Vejerslev LO, Borlum KG, NK Jensen, Mikkelsen M.Prenatal diagnosis of trisomy 20 mosaicism indica-ting esophageal and rectal origin. Clin Genet 1985;27: 263–268.

[20] Wallerstein R et al. Common trisomy mosaicism di-agnosed in amniocytes involving chromosomes 13,18, 20 and 21: karyotype-phenotype correlations. Pre-nat Diagn 2000; 20: 103–122.

Joó JG, Beke A, Tóth-Pál E, Hargitai B, SzigetiZs, Csaba Á, Papp Cs, Papp Z. Numeric andstructural alterations in chromosome 20 based onthree cases

Based on three cases, the authors review some of thenumerical and structural changes affecting chromosome20, with special regard to prenatal diagnostics and gene-tic counselling. Presenting these well-documented cases,they make an attempt to discuss again the clinico-geneticaspects of frequently occurring trisomy 20 mosaicism, sofar rarely published trisomy 20 and 20p-deletion.

Keywords: chromosome 20, trisomy, mosaicism,deletion, genetic counselling, karyotyping

Levelezési cím: DR. JOÓ JÓZSEF GÁBOR

I. számú Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika1088 Budapest, Baross utca 27.Fax: 317-6174E-mail: joogabor@hotmail.com