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Jose M Moraleda OctJose M Moraleda Oct--0707
Dr. Jose M. MoraledaDr. Jose M. MoraledaDepartamentoDepartamento dede MedicinaMedicina
55 NoviembreNoviembre 20072007
Linfomas
Jose M Moraleda OctJose M Moraleda Oct--0707
LinfomasLinfomas malignosmalignos
nn ConjuntoConjunto heterogheterogééneoneo dede neoplasiasneoplasias clonalesclonalesqueque surgensurgen dede linfocitoslinfocitos enen diferentesdiferentesestadestadííosos dede maduracimaduracióónn..
nn LinfomaLinfoma de Hodgkin (LH)de Hodgkin (LH) –– 30%30%nn LinfomasLinfomas no Hodgkin (LNH)no Hodgkin (LNH) –– 70%70%
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LinfomasLinfomas no Hodgkin (LNH)no Hodgkin (LNH)
nn ConjuntoConjunto heterogheterogééneoneo dede neoplasiasneoplasias clonalesclonalesdede laslas ccéélulaslulas deldel sistemasistema inmunolinmunolóógicogico, en, endiferentesdiferentes estadestadííosos dede maduracimaduracióónn..
nn LinfomasLinfomas dede linfocitoslinfocitos BB –– 85%85%nn LinfomasLinfomas dede linfocitoslinfocitos TT –– 15%15%
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LNHLNH -- EpidemiologEpidemiologííaa
nn 55--1515 casoscasos /100.000/100.000 habitanteshabitantes // aaññooll IncidenciaIncidencia enen aumentoaumento
nn 70,00070,000 nuevosnuevos casoscasos // aaññoo en USAen USAll 6% de6% de todostodos loslos ccáánceresnceres
nn TodasTodas laslas edadesedades,, peropero incidenciaincidencia ↑↑ a >a >edadedadnn EnEn niniññosos elel linfomalinfoma linfobllinfobláásticostico T y el L. deT y el L. de BurkittBurkitt >> frecfrecll EnEn adultosadultos LNHLNH folicularfolicular y DCGy DCG loslos mmááss frecuentesfrecuentes (50%)(50%)
nn PredominioPredominio enen varonesvarones (1,5:1)(1,5:1)
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LNH.LNH. EtiologEtiologííaa
nn DesconocidaDesconocidann MasMas frecuentesfrecuentes enen inmunodeficienciasinmunodeficienciasnn AgentesAgentes ququíímicosmicosnn RadiacionesRadiaciones ionizantesionizantesnn VirusVirus
ll VEBVEB etioletiolóógicogico en L. deen L. de BurkittBurkitt endendéémicomicoll expresiexpresióónn LMPLMP--1 / EBNA1 / EBNA--1 (1 (infecinfec latentelatente tipotipo II)II)ll muchosmuchos asociadosasociados aa infeccioninfeccion concomitanteconcomitante VIHVIHll HTLVHTLV--1 en1 en linfomalinfoma--leucemialeucemia T delT del adultoadulto
nn PapelPapel del VEB en ladel VEB en la patogeniapatogenia desconocidodesconocido
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LinfomaLinfoma no Hodgkinno Hodgkin
nn Lugar deLugar de origenorigenll 2/3 de2/3 de loslos casoscasos enen loslos gangliosganglios linflinfááticosticosll 1/3 de1/3 de casoscasos en elen el tejidotejido linfoidelinfoide extraganglionarextraganglionar
((ejej.. AnilloAnillo dede WaldeyerWaldeyer,, placasplacas dede PeyerPeyer……))nn InfiltraciInfiltracióónn frecuentefrecuente dede mmééduladula óóseasea
ll ““leucemizacileucemizacióónn”” ocasionalocasional a spa sp
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Ø Origen deloslinfomas enel gangliolinfáticosegún elcomparti-mentoanatómicoy funcionaldel sistemainmune
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LNHLNH –– ClasificacionesClasificaciones
1.1. RappaportRappaport -- 196619662.2. LukesLukes and Collinsand Collins -- 197419743.3. LennertLennert -- 197419744. Working Formulation4. Working Formulation -- 198219825. REAL5. REAL -- 199419946. OMS6. OMS -- WHOWHO -- 19991999
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ClasificaciClasificacióónn LNHLNH -- RappaportRappaport
nn BasadaBasada en laen la morfologmorfologííaa
nn ComportamientoComportamiento clclííniconico indolenteindolente::nn PatrPatróónn nodular (nodular (folicularfolicular))nn CCéélulaslulas pequepequeññasas concon cromatinacromatina
maduramadura
nn ComportamientoComportamiento clclííniconico agresivoagresivo::nn PatrPatróónn difusodifusonn CCéélulaslulas grandesgrandes concon cromatinacromatina laxalaxa
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LNHLNH –– PatronesPatrones histolhistolóógicosgicos
LinfomaLinfoma folicularfolicular LinfomaLinfoma difusodifuso
Jose M Moraleda OctJose M Moraleda Oct--0707CCéélulalula pequepequeññaa
LNHLNH –– TiposTipos histolhistolóógicosgicos
CCéélulalula grandegrande
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LNH. Inmunofenotipo.LNH. Inmunofenotipo.
nn El 85% son deEl 85% son de linfocitoslinfocitos BBll CD19, CD20,CD19, CD20, sIgsIg, CD10, CD79a, CD10, CD79all ReordenamientoReordenamiento dede loslos genes degenes de laslas IgsIgs
nn El 15% son deEl 15% son de linfocitoslinfocitos TTll CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8ll ReordenamientoReordenamiento dede loslos genes del TCRgenes del TCR
nn LosLos linfomaslinfomas dede histiocitoshistiocitos oo macrmacróófagosfagos sonsonmuymuy rarosraros
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LNH.LNH. CitogenCitogenééticatica--BiologBiologííaa MolecularMolecular
•• AlteracionesAlteraciones citogcitogéénnééticasticas•• AlteracionesAlteraciones molecularesmoleculares
especespecííficasficas•• PapelPapel clave en laclave en la patogeniapatogenia
•• MuyMuy importantesimportantes parapara diagndiagnóósticostico..•• MuyMuy importantesimportantes parapara lala deteccideteccióónn
de EMR yde EMR y seguimientoseguimiento
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn EnfermedadesEnfermedades especespecííficasficas definidasdefinidas porpor::nn MorfologMorfologííaa ((ccéélulalula pequepequeññaa oo grandegrande,, ccéélulalula hendidahendida oo
nono hendidahendida,, patrpatróónn folicularfolicular oo difusodifuso))nn InmunofenotipoInmunofenotiponn GenGenééticatica ((anomalanomalííasas citogencitogenééticasticas yy molecularesmoleculares).).nn ClinicaClinica
nn CadaCada enfermedadenfermedad tienetiene caractercaracteríísticassticasetioletiolóógicasgicas,, epidemiolepidemiolóógicasgicas,, clclíínicasnicas y dey derespuestarespuesta aa tratamientotratamiento diferentesdiferentes..
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Diferenciación linfoide
cel Pre-Bcél B precoz cél B madura linfoplasmocito cél plasmática
Timocito CD8 célula T CD8
Cél NK
Médul
a ósea
Timo
Ganglio linfático
B
T
Prog
enito
r lin
f
célula T CD4Timocito CD4
Protimocito Timocitoprecoz común
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BBnn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BB precursorasprecursoras ((linfobllinfobláásticassticas))nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BB madurasmaduras ((perifperifééricasricas))
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas T y NKT y NKnn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas TT precursorasprecursoras ((linfobllinfobláásticassticas))nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas TT madurasmaduras ((perifperifééricasricas))
nn LinfomaLinfoma dede HogkinHogkin
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BB precursorasprecursoras..nn LeucemiaLeucemia linfobllinfobláásticastica agudaaguda B /B / LinfomaLinfoma
linfobllinfobláásticostico BBll DiferentesDiferentes manifestacionesmanifestaciones de lade la mismamisma enfermedadenfermedadll AcAcúúmulosmulos dede laslas mismasmismas ccéélulaslulas neoplneopláásicassicas en laen la
sangresangre perifperifééricarica ((leucemialeucemia) o en) o en loslos gangliosganglioslinflinfááticosticos ((linfomalinfoma).).
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BB madurasmaduras ((perifperifééricasricas).).nn LeucemiaLeucemia linflinfááticatica crcróónicanica // LinfomaLinfoma linfoclinfocííticotico
pequepequeññoonn LeucemiaLeucemia prolinfocprolinfocííticatica BBnn LinfomaLinfoma linfoplasmoclinfoplasmocííticoticonn LinfomaLinfoma dede zonazona marginalmarginal esplesplééniconiconn LeucemiaLeucemia dede ccéélulaslulas peludaspeludasnn MielomaMieloma dede ccéélulaslulas plasmplasmááticasticas // plasmocitomaplasmocitomann LinfomaLinfoma dede zonazona marginalmarginal extraganglionarextraganglionar tipotipo MALTMALTnn LinfomaLinfoma dede zonazona marginalmarginal ganglionarganglionar
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas BB madurasmaduras ((contincontinúúaa).).nn LinfomaLinfoma folicularfolicularnn LinfomaLinfoma dede ccéélulaslulas deldel mantomantonn LinfomaLinfoma difusodifuso dede ccéélulalula grandegrandenn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula grandegrande mediastmediastííniconiconn LinfomaLinfoma primarioprimario dede derramesderramesnn LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt // LeucemiaLeucemia dede ccéélulaslulas BB
madurasmaduras (L3)(L3)
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas TT precursorasprecursoras..nn LeucemiaLeucemia linfobllinfobláásticastica agudaaguda T /T / LinfomaLinfoma
linfobllinfobláásticostico TTll DiferentesDiferentes manifestacionesmanifestaciones de lade la mismamisma enfermedadenfermedadll AcAcúúmulosmulos dede laslas mismasmismas ccéélulaslulas neoplneopláásicassicas en laen la
sangresangre perifperifééricarica ((leucemialeucemia) o en) o en loslos gangliosganglioslinflinfááticosticos ((linfomalinfoma).).
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas TT madurasmaduras ((perifperifééricasricas).).nn LeucemiaLeucemia prolinfocprolinfocííticatica TTnn LeucemiaLeucemia dede linfocitoslinfocitos grandesgrandes granularesgranularesnn LeucemiaLeucemia dede ccéélulaslulas NKNK agresivaagresivann LeucemiaLeucemia // LinfomaLinfoma dede ccéélulaslulas T delT del adultoadulto (HTLV(HTLV--1)1)nn LinfomaLinfoma extraganglionarextraganglionar dede ccéélulalula T / NK deT / NK de tipotipo nasalnasalnn LinfomaLinfoma T deT de tipotipo enteropatenteropatííaann LinfomaLinfoma TT hepatoesplhepatoesplééniconico γδγδnn LinfomaLinfoma TT subcutsubcutááneoneo tipotipo paniculpaniculíítistis
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ClasificaciClasificacióónn NeoplasiasNeoplasias LinfoidesLinfoidesOMSOMS -- WHOWHO
nn NeoplasiasNeoplasias dede ccéélulaslulas TT madurasmaduras ((contincontinúúaa).).nn MicosisMicosis fungoidesfungoides // SSííndromendrome dede SSéézaryzarynn LinfomaLinfoma anaplanapláásicosico dede ccéélulalula grandegrande,, cutcutááneoneo
primarioprimarionn LinfomaLinfoma anaplanapláásicosico dede ccéélulalula grandegrande,, ganglionarganglionarnn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula TT angioinmunoblangioinmunobláásticosticonn LinfomaLinfoma TT perifperifééricorico nono caracterizadocaracterizado
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LNHLNH
CaracterCaracteríísticassticas clclíínicasnicas
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LNHLNH -- IndolenteIndolente vs.vs. AgresivoAgresivo
nn LinfomasLinfomas indolentesindolentes ((bajobajo gradogrado))nn historiahistoria naturalnatural largalarga (5(5--77 aaññosos))nn no seno se curancuran
nn LinfomasLinfomas agresivosagresivos (alto(alto gradogrado))nn progresiprogresióónn clclíínicanica rráápidapida (< 2(< 2 aaññosos))nn sese puedenpueden curarcurar concon quimioterapiaquimioterapia
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LNHLNH -- IndolentesIndolentes
nn LNHLNH IndolentesIndolentesll LinfomaLinfoma linfoclinfocííticotico pequepequeññoo / LLC (LLP/LLC)/ LLC (LLP/LLC)ll LinfomaLinfoma folicularfolicular (LF)(LF)ll LinfomaLinfoma dede ccéélulalula B deB de zonazona marginal (MALT)marginal (MALT)ll MycosisMycosis fungoidesfungoides // SSííndromendrome dede SSéézaryzary
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LNHLNH -- AgresivosAgresivos
nn AgresivosAgresivosll LinfomaLinfoma BB difusodifuso dede ccéélulalula grandegrande (LDCG)(LDCG)ll LinfomaLinfoma dede ccéélulaslulas deldel MantoManto (LCM)(LCM)ll LinfomasLinfomas dede ccéélulalula TT perifperifééricorico (LTP)(LTP)ll LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt (LB)(LB)ll LeucemiaLeucemia //linfomalinfoma linfobllinfobláásticostico dede precursoresprecursores
dede ccéélulalula B yB y ccéélulalula TTll LinfomaLinfoma anaplanapláásicosico dede ccéélulalula grandegrande (LACL)(LACL)
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LNHLNH –– CaracterCaracteríísticassticas clclíínicasnicas
ØØ EdadEdad dede presentacipresentacióónn::ll AdultosAdultos:: pensarpensar en LDCG y LFen LDCG y LFll NiNiññosos:: pensarpensar enen LinfoblLinfobláásticostico yy BurkittBurkitt
ØØ TipoTipo dede linfocitolinfocito neoplneopláásicosico::ll LinfocitoLinfocito B: elB: el mmááss frecuentefrecuentell LinfocitoLinfocito T:T: afectaafecta mmááss aa pielpiel ((SSéézaryzary, MF), MF)
ØØ GanglionarGanglionar oo extraganglionarextraganglionarØØ IndolenteIndolente oo AgresivoAgresivo
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LNHLNH –– CaracterCaracteríísticassticas clclíínicasnicas
1.1. AdenopatAdenopatííasas,, habitualmentehabitualmente generalizadasgeneralizadas: 90%: 90%(cervical,(cervical, supraclavicularsupraclavicular, axilar, inguinal,, axilar, inguinal, mediastinicasmediastinicas,,retroperitonealesretroperitoneales,, mesentericasmesentericas,, pelvicaspelvicas).).
2.2. AdenopatAdenopatííasas mediastmediastíínicas (nicas (ttíípicaspicas en L.en L. LinfoblLinfobláásticostico T)T)3.3. EsplenomegaliaEsplenomegalia y/oy/o hepatomegaliahepatomegalia: 50%: 50%4.4. InfiltraciInfiltracióónn extraganglionarextraganglionar (gastrointestinal,(gastrointestinal, pielpiel,,
testicular,testicular, lesioneslesiones óóseasseas solitariassolitarias, SNC): 30, SNC): 30--40%40%5.5. InfiltraciInfiltracióónn medularmedular ((anemiaanemia yy trombopeniatrombopenia nono
explicadasexplicadas): 30): 30--40%.40%.6.6. SSííntomasntomas B (B (fiebrefiebre,, sudacisudacióónn profusaprofusa nocturnanocturna,, ppéérdidardida
de peso): 60%de peso): 60%7.7. IncrementoIncremento de LDH yde LDH y ββ22 microglobulinamicroglobulina
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LNHLNH -- DiagnDiagnóósticostico
1.1. SeSe basabasa en elen el estudioestudio AnatomoAnatomo--PatolPatolóógicogico
2.2. BuenaBuena biopsiabiopsia ganglionarganglionar o deo de tejidotejido linfoidelinfoide
3.3. RecordarRecordar queque nono siempresiempre lala adenopatadenopatííaa mmáássaccesibleaccesible eses lala mejormejor parapara elel diagndiagnóósticostico..
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EstadiajeEstadiaje de Ann Arbor /de Ann Arbor / CostwoldsCostwolds
nn EstadioEstadio II –– infiltraciinfiltracióónn dede unauna solasola regionregionganglionarganglionar oo extraganglionarextraganglionar localizadalocalizada ((IeIe))
nn EstadioEstadio IIII –– dosdos regionesregiones linfoideslinfoides en elen el mismomismoladolado deldel diafragmadiafragma
nn EstadioEstadio IIIIII –– regionesregiones linfoideslinfoides afectadasafectadas porporencimaencima yy porpor debajodebajo deldel diafragmadiafragma
nn EstadioEstadio IVIV –– InfiltraciInfiltracióónn extraganglionarextraganglionar difusadifusa,,((hhíígadogado,, mmééduladula óóseasea,, pielpiel, etc..), etc..)
nnSSííntomasntomas B:B: fiebrefiebre,, sudacisudacióónn nocturnanocturna,, ppéérdidardida pesopesonn ““BulkyBulky”” –– masamasa >10cm, >1/3>10cm, >1/3 anchuraanchura mediastinomediastino a T5a T5--66
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EstadiajeEstadiaje enen loslos linfomaslinfomas (Ann(Ann--Arbor /Arbor / CostwoldsCostwolds))
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LNHLNH –– FactoresFactores pronpronóósticossticosIndiceIndice pronpronóósticostico InternacionalInternacional (IPI)(IPI)
1.1. EdadEdad > 60> 60 aaññosos2.2. EscalaEscala estadoestado general ECOG >1general ECOG >13.3. EstadioEstadio avanzadoavanzado (III(III –– IV)IV)4.4. InfiltraciInfiltracióónn extraganglionarextraganglionar en >1en >1 territorioterritorio5.5. LDHLDH ssééricarica >1 x normal.>1 x normal.
11 puntopunto en laen la escalaescala dede riesgoriesgo porpor cadacada factorfactor
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LNHLNH agresivosagresivos.. ResultadosResultados deldel tratamientotratamientoconcon quimioterapiaquimioterapia segunsegun el IPIel IPI
GrupoGrupo R*R* NNºº FR*FR* RC (%)RC (%) SupervivenciaSupervivencia 5a5a
BajoBajo 00--11 8787 7373
BajoBajo -- IntermedioIntermedio 22 6767 5050
AltoAlto -- IntermedioIntermedio 33 5555 4343
AltoAlto 44--55 4444 2626
**GrupoGrupo R:R: GrupoGrupo dede riesgoriesgo. RC:. RC: remisiremisióónn completacompleta*N*Nºº FR: NFR: Nºº dede factoresfactores dede riesgoriesgo
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TratamientoTratamiento del LNHdel LNHnn RadioterapiaRadioterapia parapara estadiosestadios precocesprecoces
ll >80%>80% tasatasa dede curacicuracióónnnn QuimioterapiaQuimioterapia parapara estadiosestadios avanzadosavanzados
ll >50% SLE a>50% SLE a loslos 55 aaññososnn TerapiaTerapia combinadacombinada (RT + QT)(RT + QT) sisi bulkybulky
nn ProblemaProblema fundamental delfundamental del tratamientotratamiento::nn NeoplasiasNeoplasias secundariassecundarias ((leucemiasleucemias, SMD,, SMD, linfomaslinfomas,,
tumorestumores ssóólidoslidos))ll AparecenAparecen muchosmuchos aaññosos despudespuééss deldel tratamientotratamiento inicialinicialll MMááss frecuentefrecuente sisi >> dosisdosis,, terapiaterapia combinadacombinada,, alquilantesalquilantes
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LNHLNH indolenteindolente –– Tto conTto con RadioterapiaRadioterapia
1.1. EstadiosEstadios patolpatolóógicosgicos I y II (I y II (muymuy rarosraros))2.2. ComoComo tratamientotratamiento paliativopaliativo parapara reducirreducir
grandesgrandes masasmasas ganglionaresganglionares
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LNHLNH indolentesindolentes –– EstadiosEstadios avanzadosavanzadosOpcionesOpciones terapterapééuticasuticas
1.1. SiSi elel pacientepaciente estestáá asintomasintomááticoticoll ObservaciObservacióónn periperióódicadica ((““esperaresperar yy verver””)) hastahasta lala progresiprogresióónn
2.2. SiSi elel pacientepaciente estestáá sintomsintomááticoticoll MonoquimioterapiaMonoquimioterapia concon agentesagentes alquilantesalquilantes ((LeukeranLeukeran))ll PoliquimioterapiaPoliquimioterapia tipotipo COPCOPll PoliquimioterapiaPoliquimioterapia intensivaintensiva: CHOP + antiCD20: CHOP + antiCD20ll AnAnáálogoslogos dede laslas purinaspurinas:: FludarabinaFludarabina solasola o eno en combinacicombinacióónn
3.3. SeSe eligeelige elel tratamientotratamiento dede acuerdoacuerdo alal pronpronóósticostico(FLIPI).(FLIPI).
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Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
sin
reca
ída
Años
Bajo grado – indolentes
Grado intermedio
Alto grado - Agresivos
LNH
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RadioterapiaRadioterapia en LNHen LNH agresivoagresivo
1.1. ExclusivamenteExclusivamente enen estadioestadio patolpatolóógicogico I y I eI y I e2.2. No hayNo hay indicaciindicacióónn dede terapiaterapia combinadacombinada3.3. ComoComo tratamientotratamiento paliativopaliativo parapara reducirreducir
grandesgrandes masasmasas ganglionaresganglionares
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LNHLNH agresivoagresivo –– TratamientoTratamiento QTQT
nn ResultadosResultados concon quimioterapiaquimioterapia tipotipo CHOP+RCHOP+R((ciclofosfamidaciclofosfamida,, adriamicinaadriamicina,, vincristinavincristina,, prednisonaprednisona) +) + RituximabRituximab::
ll remisiremisióónn completacompleta:: 6060--80%80%ll curacicuracióónn permanentepermanente:: 4040--60%60%ll refractariosrefractarios // recurrentesrecurrentes:: 3030--50%50%
Jose M Moraleda Oct-07
Dianas para Inmunoterapia (IT) en las células B
slg
DR
CD19 CD20
CD22
Linfocito B
Proteínas de superficieposibles dianas para IT:– Anticuerpos monoclonales (Ac)
desnudos– Ac conjugados
• radioisótopos• drogas• toxinas
Press O, et al. Cancer J Sci Am. 1998:4(suppl 2):s19–s26.
Jose M Moraleda Oct-07
Rituximab: Ac monoclonal quiméricoRatón / Humano anti-CD20
Región variable de ratón, se uneespecíficamente al Ag CD20 en las células B
Región constante k de origen humano
Región Fc de la IgG1 de origen humanoque trabaja en sinergia con mecanismos efectores
Interacción del Rituximab (anti-CD20) conlas células efectoras del huésped
CELULA BMaligna
Complemento
Rituximab Rituximab
CD20
CD20
LinfocitoKiller
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LNHLNH agresivoagresivo –– TratamientoTratamiento conconquimioterapiaquimioterapia (QT) de 1(QT) de 1ªª llííneanea
1.1. PacientesPacientes dede bajobajo riesgoriesgo (IPI(IPI bajobajo))§§ CHOP + antiCD20 (CHOPCHOP + antiCD20 (CHOP--R) x 6R) x 6--88 ciclosciclos cadacada
2121 ddííasas
2.2. PacientesPacientes de altode alto riesgoriesgo (IPI(IPI intermediointermedio--alto)alto)
§§ CHOPCHOP--RR hastahasta RC (RC (RemisiRemisióónn CompletaCompleta))§§ TrasplanteTrasplante autautóólogologo de PHde PH trastras el CHOPel CHOP--RR
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LNHLNH agresivoagresivo –– QT de 2QT de 2ªª llííneanea
1.1. EnEn pacientespacientes queque nono respondenresponden a CHOPa CHOP--R oR orecaenrecaen trastras elel ttttºº, se, se usanusan otrosotros esquemasesquemas dedequimioterapiaquimioterapia (2(2ªª linealinea): IFE, MINE, ESHAP,): IFE, MINE, ESHAP,DHAP, miniDHAP, mini--BEAMBEAM
2.2. RemisiRemisióónn completacompleta:: 2020--30%30%3.3. SupervivenciaSupervivencia a 2a 2--33 aaññosos:: 10%10%
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LNHLNH –– IndicacionesIndicaciones deldel trasplantetrasplante dedeProgenitoresProgenitores HematopoyHematopoyééticos (TPH)ticos (TPH)
ElEl trasplantetrasplante siempresiempre estestáá indicadoindicado cuandocuando sussusresultadosresultados mejorenmejoren loslos obtenidosobtenidos con la QTcon la QTconvencionalconvencional
ØØ LinfomasLinfomas refractariosrefractarios primariosprimariosØØ LinfomasLinfomas enen recaidarecaida quimiosensiblequimiosensibleØØ LinfomasLinfomas en RC con altoen RC con alto riesgoriesgo dede recaidarecaida (IPI(IPI
alto)alto)ØØ LinfomaLinfoma linfobllinfobláásticostico T yT y linfomalinfoma dede BurkittBurkitt
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LNHLNH agresivoagresivo –– ResultadosResultados del TPHdel TPH
EnEn pacientespacientes queque nono respondenresponden a CHOPa CHOP--R oR orecaenrecaen trastras elel ttttºº y sony son sometidossometidos aa trasplantetrasplanteautautóólogologo de PH:de PH:-- RemisiRemisióónn completacompleta: 70: 70--90%90%-- SupervivenciaSupervivencia librelibre dede enfermedadenfermedad a 5a 5 aaññosos: 50%: 50%
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LNHLNH
SubtiposSubtipos especespecííficosficos
Jose M Moraleda Oct-07
Linfoma No-HodgkinFrecuencia
Linfoma Bdifuso decélula grande
LinfomaFolicular
Otros tipos de LNH
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LNHLNH –– FrecuenciaFrecuencia dede loslos diferentesdiferentes subtipossubtipos
11.. DifusoDifuso dede ccéélulalula grandegrande BB -- 30.6%30.6%22.. LinfomaLinfoma FolicularFolicular -- 22.1%22.1%33.. LinfomaLinfoma MALTMALT -- 7.6%7.6%44.. LinfomasLinfomas dede celscels TT madurasmaduras -- 7.6%7.6%55. LLC /. LLC / LinfomaLinfoma linfocitoslinfocitos pequepequeññosos -- 6.7%6.7%66.. LinfomaLinfoma ccéélulaslulas deldel mantomanto -- 6.0%6.0%77.. LinfomaLinfoma BB celulacelula grandegrande mediastinicomediastinico -- 2.4%2.4%88.. LinfomaLinfoma anaplasicoanaplasico dede celcel. Grande. Grande -- 2.4%2.4%99.. LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt -- 2.5%2.5%1010.. LinfomaLinfoma zonazona marginal nodalmarginal nodal -- 1.8%1.8%1111. Precursor T. Precursor T linfoblasticolinfoblastico -- 1.7%1.7%1212.. LinfomaLinfoma linfoplasmoclinfoplasmocííticotico -- 1.2%1.2%1313.. OtrosOtros tipostipos -- 1.8%1.8%
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LinfomaLinfoma folicularfolicularnn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula BB –– mimetizamimetiza elel foliculofoliculo linfoidelinfoide normal ennormal en
citologcitologííaa yy patrpatróónn histolhistolóógicogiconn FrecuenteFrecuente enen EuropaEuropa y USAy USAnn AdultosAdultos,, edadedad >40a,>40a, habitualmentehabitualmente estadiosestadios avanzadosavanzados,,
frecuentefrecuente infiltraciinfiltracióónn m.o.m.o.nn CelulasCelulas pequepequeññasas hendidashendidas ((centrofolicularescentrofoliculares))nn AntAntíígenosgenos panpan--B,B, IgsIgs monoclonalesmonoclonales, CD10+, CD10+nn La t(14;18)La t(14;18) yuxtaponeyuxtapone el locus de lael locus de la IgHIgH con elcon el gengen bcl2bcl2
ll SobreSobre--expresiexpresióónn de lade la proteproteíínana BCL2BCL2 queque inhibeinhibe la apoptosis.la apoptosis.nn EvoluciEvolucióónn indolenteindolente,, peropero no seno se curacura. Un 30% se. Un 30% se transformantransforman aa
linfomalinfoma difusodifuso dede ccéélulalula grandegrande ((ssííndromendrome de Richter)de Richter)
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LinfomaLinfoma folicularfolicular
PatogeniaPatogenia::ØØ CelulaCelula dede origenorigen:: linfocitolinfocito B delB del
centrocentro germinal (CD10+/CD20+)germinal (CD10+/CD20+)ØØ t(14;18)t(14;18) queque determinadetermina sobresobre--
expresiexpresióónn BCLBCL--2 y2 y ↓↓ apoptosis.apoptosis.ØØ PatrPatróónn histolhistolóógicogico ttíípicopico folicularfolicular concon
ccéélulalula pequepequeññaa hendidahendida
ClClíínicanica::ØØ AdenopatAdenopatííasas generalizadasgeneralizadas,,
evanescentesevanescentes // AsintomAsintomááticoticoØØ EstadEstadííosos avanzadosavanzados (80%)(80%)ØØ FrecuenteFrecuente infiltraciinfiltracióónn MOMOØØ EvoluciEvolucióónn indolenteindolente (SV 7(SV 7--10a)10a)
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LinfomaLinfoma folicularfolicular
EvoluciEvolucióónn natural:natural:ØØ AltaAlta tasatasa de RCde RCØØ PatrPatróónn dede recarecaíídasdas contcontíínuonuoØØ TransformaciTransformacióónn a LNHa LNH--DCGDCG
(30%):(30%): SindromeSindrome de Richterde RichterØØ EvoluciEvolucióónn indolenteindolente (SV 7(SV 7--
10a)10a)ØØ ¿¿No curable?No curable?
Supervivencia mediana 8-10 años
Supe
rviv
enci
a(%
)
1987–19931976–19861960–1975
5-year 85%10-year 60%15-year 45%
Años
100
80
60
40
20
00 5 10 15 20 25 30
S. Horning; Semin Oncol 1993; 20: 75–88
Supervivencia mediana 8-10 años
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Remision
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LinfomaLinfoma de lade la zonazona marginalmarginalnn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula BB –– derivadosderivados de lade la zonazona marginal,marginal, trestres
variedadesvariedades:: asociadoasociado aa mucosasmucosas (MALT), nodal y(MALT), nodal y esplesplééniconiconn ElEl linfomalinfoma MALT (mucosa associated lymphoid tissue) seMALT (mucosa associated lymphoid tissue) se
produce enproduce en tejidotejido linfoidelinfoide queque sese desarrolladesarrolla enen laslas mucosasmucosascomocomo consecuenciaconsecuencia dede unauna infecciinfeccióónn--inflamaciinflamacióónn crcróónicanica..
nn ElEl linfomalinfoma MALTMALT ttíípicopico apareceaparece en elen el estestóómagomago asociadoasociado a laa lainfecciinfeccióónn porpor Helicobacter Pylori (Helicobacter Pylori (tambitambiéénn enen otrasotras mucosasmucosas))
nn AntAntíígenosgenos panpan--B, CD5B, CD5--, CD23, CD23--, CD43+, CD43+nn EsEs frecuentefrecuente la t(11;18)la t(11;18) queque afectaafecta alal gengen API y el MLT.API y el MLT. LesiLesióónn
histolhistolóógicagica ttíípicapica linfolinfo--epitelialepitelial ((infiltracioninfiltracion linfoidelinfoide deldel epitelioepitelio).).nn TieneTiene unun cursocurso indolenteindolente. Se. Se puedepuede curarcurar concon tratamientotratamiento
antibiantibióóticotico,, erradicandoerradicando el Helicobacterel Helicobacter
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MicosisMicosis FungoidesFungoides –– SSííndromendrome dedeSSéézaryzary
nn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula TTll FenotipoFenotipo T Helper CD4+T Helper CD4+
nn InfiltraciInfiltracióónn ddéérmicarmicall EritrodermiaEritrodermia,, placasplacas,, nnóódulosdulos,, tumorestumores
nn HistologHistologííaa:: abscesosabscesos dede PautrierPautriernn SSííndromendrome dede SSéézaryzary
ll EritrodermiaEritrodermia generalizadageneralizada –– infiltraciinfiltracióónn spsp
nn EvoluciEvolucióónn indolenteindolente -- puedepuede progresarprogresarnn InfeccionesInfecciones EstafilocEstafilocóócicascicas –– puedenpueden causarcausar
lala muertemuerte
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Micosis fungoides – Lesiones maculares (izda); placas (dcha)
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MicosisMicosis FungoidesFungoides –– abscesosabscesos dede PautrierPautrier ((izdaizda))CCéélulaslulas dede SSéézaryzary ((dchadcha))
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Linfoma de Burkitt
n LNH de célula B, niñosn Contrapartida ganglionar de LAL L3n Asociación con VEBn Subtipo endemico – Africa tropical
l Tumor mandibularn Tipo esporadico – distribución mundial
l Ovario, masa ileocecaln t(8;14), t(2;8), t(8;22)
l Oncogén c-myc en 8q24 que se yuxtapone con elgen de las cadenas pesadas (14) o ligeras (2 o 22)de las Igs
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L.L. BurkittBurkitt –– tumortumor mandibularmandibularderechaderecha:: distribucidistribucióónn deldel BurkittBurkitt en Africaen Africa
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L.L. BurkittBurkittpatron enpatron en cielocielo estrelladoestrellado –– pequepequeññoo aumentoaumento
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L.L. BurkittBurkittpatron enpatron en cielocielo estrelladoestrellado –– grangran aumentoaumento
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LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt –– InmunohistoquimicaInmunohistoquimica CD 19CD 19
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LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt –– la t(8;14)la t(8;14) yuxtaponeyuxtapone elel gengen cc--mycmyccon elcon el gengen dede laslas cadenascadenas pesadaspesadas dede inmunoglobulinasinmunoglobulinas
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Linfoma Linfoblástico
n LNH mas frecuente en niñosn Contrapartida ganglionar de LALn Con frecuencia fenotípo T (90%)nMasa mediastínican Frecuente afectación del SNCn t(1;14), t(1;19), t(9;22)
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LNHLNH –– Tto delTto del LinfomaLinfoma dede BurkittBurkitt yyLinfoblLinfobláásticostico
1.1. InducciInduccióónn:: quimioterapiaquimioterapia similar asimilar a laslas leucemiasleucemiasagudasagudas linfobllinfobláásticassticas incluyendoincluyendo profilaxisprofilaxis del SNCdel SNC
2.2. ConsolidaciConsolidacióónn::a)a) trasplantetrasplante dede progenitoresprogenitores hematopoyhematopoyééticos (ticos (autautóólogologo ooalogalogééniconico sisi donantedonante compatible)compatible)
-- RC:RC: 8080--100%100%-- SVSV librelibre dede enfermedadenfermedad 5a:5a: 5050--70%70%
b)b) CitarabinaCitarabina aa dosisdosis altasaltas
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LinfomaLinfoma BB difusodifuso dede ccéélulalula grandegrande
nn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula BB –– patronpatron histologicohistologico difusodifuso,,compuestocompuesto porpor ccéélulaslulas grandesgrandes ((inmunoblastosinmunoblastos,,centroblastoscentroblastos))
nn Es elEs el linfomalinfoma mmááss frecuentefrecuente (30% del total)(30% del total)nn AdultosAdultos,, edadedad >60,>60, peropero tambitambiéénn enen niniññosos.. AfectaciAfectacióónn
extraganglionarextraganglionar frecuentefrecuente.. MasaMasa dede rráápidopidocrecimientocrecimiento.. EstadiosEstadios localizadoslocalizados yy avanzadosavanzados
nn AntAntíígenosgenos panpan--B,B, IgsIgs monoclonalesmonoclonalesnn AnomaliasAnomalias cromosomicascromosomicas 3q27 en el 30%3q27 en el 30%
ll SobreSobre--expresiexpresióónn deldel protooncogenprotooncogen BCLBCL--66nn PronPronóósticostico variablevariable segsegúúnn el IPI. Elel IPI. El ttttºº curacura al 50%al 50%
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LinfomaLinfoma difusodifuso dede ccéélulalula grandegrande
ØØ EvoluciEvolucióónn natural:natural:ØØ AgresivaAgresivaØØ SupervivenciaSupervivencia segsegúúnn
IPIIPIØØ RecaidasRecaidas
infrecuentesinfrecuentes>2a>2aØØ SeSe curacura con QTcon QT
Años
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LinfomaLinfoma BB difusodifuso dede ccéélulalula grandegrande
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LinfomaLinfoma dede ccéélulaslulas deldel mantomanto
nn LinfomaLinfoma dede ccéélulalula BB –– derivadosderivados de lade la regiregióónn deldel mantomanto,,afectaciafectacióónn difusadifusa
nn MedianaMediana edadedad 6060 aaññosos,, mmááss frecuentefrecuente enen varonesvaronesnn AfectaciAfectacióónn extraganglionarextraganglionar yy medularmedular frecuentefrecuente..
AfectaciAfectacióónn intestinal en el 30% (intestinal en el 30% (poliposispoliposis linfomatoidelinfomatoide))nn AntAntíígenosgenos panpan--B, CD5+ CD23B, CD5+ CD23--nn La t(11;14)La t(11;14) yuxtaponeyuxtapone el locus de lael locus de la IgHIgH con elcon el gengen bcl1bcl1
ll SobreSobre--expresiexpresióónn de lade la proteproteíínana CiclinaCiclina D1D1 queque regularegula elel ciclociclocelularcelular..
nn TieneTiene unun cursocurso agresivoagresivo ((medianamediana supervivenciasupervivencia 33aaññosos), la), la mayormayorííaa dede loslos pacientespacientes no seno se curancuran
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Marcadores inmunológicos en los SLPC-B
LLC LPL TL LFol LV LM
Smlg débil fuerte fuerte fuerte fuerte fuerteCD5 ++ -/+ - /+ -/+ ++CD10 - - - ++ - -CD19 ++ ++ ++ ++ ++ ++CD22 -/+ ++ ++ ++ ++ ++CD79b débil ++ + + ++ ++CD23 ++ -/+ -/+ -/+ -/+ -FMC7 -/+ ++ ++ ++ ++ +CD25 -/+ -/+ ++ - -/+ -
LLC: leucemia linfatica crónica. LPL: leucemia prolinfocítica; TL: tricoleucemia; Lfol: linfoma noHodgkin folicular; LV: Linfoma marginal esplenico; LM: Linfoma del manto