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Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal

Correa L., Tania; Rodrguez L., Ildefonso; Salas O., Ana Luisa; Miln S., Rosa del Carmen;

Romano M., Claudia; Romano M., Silvia

Farmacocintica poblacional de carbamazepina en nios epilpticos

Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas,Vol. 40, Nm. 1, enero-marzo, 2009, pp. 19-27

Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.

Distrito Federal, Mxico

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Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas

ISSN (Versin impresa): 1870-0195

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Mxico

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Trabajo Cientfico

Farmacocintica poblacional de carbamazepina

en nios epilpticosPopulation pharmacokinetics of carbamazepine in epileptic children

Tania Correa L.1, Ildefonso Rodrguez L.2, Ana Luisa Salas O.1, Rosa del Carmen Miln S.1,Claudia Romano M.1, Silvia Romano M.1

1Facultad de Ciencias Qumicas. Universidad Autnoma de San Luis Potos2Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto

Resumen

El objetivo de este trabajo fue determinar los factores que influyen en el aclaramiento (CL) de carbamazepina (CBZ) en ptes peditricos epilpticos empleando concentraciones sricas generadas en la monitorizacin rutinaria. Se analizaro

concentraciones sricas de CBZ obtenidas a partir de 79 pacientes. El anlisis de los datos se realiz asumiendo un mode

nocompartimental con absorcin y eliminacin de primer orden empleando el programa NONMEM. Se evaluaron las si

tes covariables: peso total, edad, dosis/da de CBZ (DD), sexo, superficie corporal (SC) y la comedicacin con cido valpr

fenitona (FEN). El modelo final obtenido fue: CL/F(L/h) = (0.731 * SC + 0.00197 * DD) * (1+0.51 * FEN). Mediante la validac

modelo se demostr su aceptabilidad para ser utilizado con fines clnicos en la individualizacin de las dosis de CBZ.

Abstract

The aim of the present study was to evaluate the factors affecting carbamazepine (CBZ) clearance (CL) values for epilep

diatric patients using serum concentration gathered during their routine clinical care. 124 CBZ serum concentrations da

llected from 79 children were studied. Data were analyzed according to a one compartment model with first-order abso

and elimination, using the NONMEM program. The influence of total body weight, age, CBZ daily dose (DD), gender, bod

face area (BSA) and comedication with valproate or phenytoin (PHT) were investigated. The final model was: CL/F (L/h) =

* BSA + 0.00197 * DD) * (1+0.51* PHT). The validation of the model has supported its acceptability and it could be used

nical purposes to establish individualized dosage regimens of CBZ.

Palabras clave: carbamazepina, farmacocintica poblacio-

nal, nios, NONMEM.

Key words: carbamazepine, population pharmacoki

children, NONMEM.

Correspondencia:Dra. Silvia Romano Moreno.Facultad de Ciencias Qumicas.Universidad Autnoma de San Luis Potos.

Av. Manuel Nava No. 6. Zona Universitaria.78340 San Luis Potos, S.L.P. Mxico.Tel: (444) 826 2440 Ext. 513Fax: (444) 826 2372e-mail: [email protected]

Fecha de recepcin: 9 de junio de 2008Fecha de recepcin de modicaciones: 25 de febrero de Fecha de aceptacin: 2 de marzo de 2009

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Volumen 40 Nmero 1 Enero - Marzo 2009

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Introduccin

A pesar de la introduccin de nuevos frmacos con actividad an-ticonvulsivante, la carbamazepina constituye el frmaco antiepi-lptico del Cuadro Bsico de Medicamentos del Sector Salud deMxico ms utilizado en el tratamiento de crisis parciales, simples ocomplejas y en crisis generalizadas tnico-clnicas1,2. Este frmaco

se emplea tambin en el tratamiento de la neuralgia del trigmino yde algunos trastornos afectivos y de conducta. Su principal ventajafrente a otros antiepilpticos tradicionales, es la menor incidenciade efectos indeseables de tipo cognitivo y conductual3.

La relacin entre la concentracin srica de CBZ y el efecto, hapermitido establecer un margen teraputico entre 4 y 12 g/mL4;sin embargo, el grado de correlacin entre dosis administrada yconcentraciones sricas es bajo, lo que en parte se atribuye a fe-nmenos de autoinduccin, a las grandes diferencias interindi-

viduales en la biotransformacin del frmaco debidas a la edad,sexo, peso, etc., y a la prctica habitual de asociar varios frmacosen el tratamiento de la epilepsia para conseguir un mejor control

de las crisis5,6. Todo ello, unido a su estrecho margen teraputi-co, diculta el establecimiento a prioride pautas de dosicacinadecuadas, tanto en pacientes adultos como en nios.

Una de las principales aplicaciones de los estudios de farma-cocintica de poblaciones, es identicar factores intrnsecos yextrnsecos que puedan inuir sobre los parmetros farmacoci-nticos de los frmacos analizados. Los factores habitualmen-te considerados incluyen sexo, peso, edad, estados patolgicos,funcionamiento heptico y renal e interacciones con otros fr-macos. El parmetro farmacocintico de mayor inters es elaclaramiento plasmtico (CL) sobre el cual suelen inuir un

importante nmero de variables y contribuye a determinar engran medida las necesidades de dosicacin. Existen estudiossobre el comportamiento cintico de CBZ y los factores quepueden modicarlo en poblacin peditrica aplicando meto-dologas tradicionales en las que se precisa la obtencin de unnmero elevado de muestras por paciente7,8,9. Sin embargo, esmuy escaso el nmero de estudios especcamente dirigidos aestablecer la farmacocintica poblacional de este antiepilpti-co con modelos de efectos mixtos5,9,10,11,12, los cuales permitenanalizar conjuntamente informacin clnica y farmacocinticaprocedente de un amplio nmero de individuos incluso cuandoel nmero de datos de concentracin disponibles por cada in-dividuo es reducido. Esta informacin puede ser la obtenida en

el curso de la monitorizacin por lo que, al ser generada comoparte del cuidado del paciente, no supone un costo adicional yla poblacin de inters queda mejor representada a diferenciade los estudios tradicionales.

Dado que no se han encontrado estudios de farmacocintica deCBZ en pediatra realizados en poblacin latina, en el presentetrabajo se estableci como objetivo la caracterizacin de las va-

riables con inuencia signicativa en el comportamiento cinde CBZ en nios epilpticos en tratamiento con este frmacel Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto de la ciude San Luis Potos, con datos retrospectivos obtenidos en lanitorizacin de las concentraciones sricas de este antiepilpcomo parte de la atencin clnica a estos pacientes. La ausede estudios de farmacocintica poblacional de CBZ en nue

pas proporciona un inters aadido al mismo, ya que permr disponer de la informacin necesaria en la individualizaposolgica de este frmaco en base a parmetros farmacocticos representativos de nuestra poblacin peditrica.

Material y Mtodos

PacientesPara la realizacin de este estudio de tipo retrospectivo se utiron datos procedentes de pacientes epilpticos peditricos (eentre 1 y 15 aos) del Hospital Central Dr. Ignacio MorPrieto de la ciudad de San Luis Potos, ingresados o amb

torios, que estuvieron en tratamiento crnico con comprimde 200 o 400 mg de CBZ (Tegretol), durante el periodo Ero 2003 - Marzo 2005 y que en su historia clnica contabanregistros de niveles sanguneos de CBZ en el estado estacirio e informacin completa sobre dosis administrada, tiede muestreo, hora de la ltima administracin, as como dcaractersticas antropomtricas (edad, peso, altura, sexo) comedicacin (administracin simultnea de fenitona o

valproico). Se excluyeron del estudio los pacientes cuya inforcin era incompleta y pacientes con insuciencia heptica.

Los pacientes seleccionados recibieron la dosicacin diaria de C

por va oral de acuerdo a la prescripcin mdica. La extraccimuestras de sangre para la determinacin de las concentracionericas del frmaco se realiz transcurridas por lo menos tres semposteriores al inicio el tratamiento o al cambio de dosis, antes administracin de la primera dosis del da, lo que correspondconcentracin mnima en el estado estacionario, con la nalde minimizar la variacin diurna en la unin a protenas.

El mtodo analtico empleado para la determinacin de las centraciones sricas de CBZ fue inmunoensayo de uorescepolarizada (AxsymAbbott) con coecientes de variacin e intraensayo inferiores al 10%.

Anlisis poblacionalLos datos de los pacientes se analizaron mediante un mode efectos mixtos, implementado en el programa NONM(versin V, nivel 1.1: GloboMax LLC, Hanover, MD, USEl anlisis farmacocintico se llev a cabo en tres etapas: (i)terminacin del modelo bsico, (ii) seleccin de las covariaque podran explicar parte de la variabilidad interindividualos parmetros farmacocinticos, utilizando un modelo ad

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tes que fueron incluidos en el estudio. Estas covariables introducidas al modelo en forma multiplicativa:

CL = (1+ 2 covcontinua+ 3 covcontinua4)) (1+ 5covcategrica

covcategrica)

Para la determinacin de la variabilidad interindividual en

de CBZ se utilizaron los modelos de error aditivo, proporo exponencial. El error residual fue estimado usando moderror aditivo, proporcional o combinacin de ambos. La cnacin de modelos de error ms adecuada para la constrdel modelo farmacocintico se determin mediante un apreliminar con el modelo bsico y posteriormente se concon el modelo nal. Con los modelos de efectos jos y aleaelegidos, la estimacin bayesiana del CL se obtuvo utilizaopcin POSTHOC dentro del programa NONMEM.

generalizado (GAM) y (iii) determinacin del modelo pobla-cional nal13. Se realiz una estimacin de primer orden (FO)para obtener los parmetros farmacocinticos poblacionales, la

variabil idad interindividual () de estos parmetros y la variabi-lidad residual entre las concentraciones observadas y predichas(). El modelo poblacional nal permiti explicar la variabili-dad de los parmetros farmacocinticos poblacionales (intra e

interindividual), la variabilidad residual (efectos aleatorios), ascomo la diferencia de los parmetros predichos por las covaria-bles (efectos mixtos).

Los datos de concentracin-tiempo de los pacientes se analiza-ron de manera simultnea y se ajustaron a un modelo farma-coestadstico, implementado en el programa NONMEM. Seaplicaron las subrutinas ADVAN2 y TRANS2 las cuales fue-ron seleccionadas para denir un modelo monocompartimentalabierto con absorcin y eliminacin de primer orden.

La constante de absorcin (Ka) de la CBZ y la biodisponibilidad(F) del frmaco se jaron a los valores bibliogrcos 0.65 h -1y

0.85 respectivamente14,15. Debido a la naturaleza de los datos (con-centraciones mnimas en el estado estacionario), la cual no permi-te la correcta estimacin del volumen de distribucin (Vd)16,17, sej el valor de ste con base al rango de valores de Vd/F referidoen la bibliografa (1.2 a 1.9 L/kg)15. Para ello se obtuvo el mode-lo bsico con diferentes valores de Vd/F dentro del rango ante-riormente sealado con intervalos de 0.1, eligindose aquel valorque proporcion un mejor ajuste de los datos y el menor error deestimacin para los parmetros. El valor de Vd que se utiliz enla construccin del modelo farmacocintico poblacional fue de1.5 L/kg (Vd/F = 1.76). Por lo tanto, en el modelo poblacionalnicamente se estim el valor del CL de CBZ.

En la construccin del modelo de regresin se analiz la in-uencia de diferentes covariables sobre el CL de CBZ, las cua-les se incorporaron al modelo bsico de forma progresiva (pasoa paso). Las covariables continuas analizadas fueron: peso cor-poral total (PCT), edad (EDAD), supercie corporal (SC) (cal-culada con la frmula de Mosteller:

SC= y dosis/da (DOSIS).

La incorporacin de stas se realiz de manera lineal y no li-neal, segn la siguiente expresin:

CL = (1+ 2 covcontinua+ 3 covcontinua

4))

donde representa los valores estimados.

Dentro de las covariables categricas, se incluyeron el sexo(SEXO) y la terapia concomitante con cido valproico (AV) ofenitona (FEN), por ser stos los frmacos que se administra-ron en forma simultnea a CBZ en ms del 15% de los pacien-

Tabla 1. Caractersticas demogrficas y clnicas de lpacientes incluidos en el estudio

Variable Estudiopoblacional

Media DE*(rango)

Anlisisde validaciMedia D

(rango)

Sexo (masculino/femenino)

44/35 18/19

Edad (aos) 9.6 3.79(1-15)

10.14 3.99(2-17)

Peso (kg) 33.12 14.79(10-88.5)

40.60 19.33(12.4-85.5)

Talla (cm) 130.2 22.9(78-180)

138.41 22.8(85-172)

Superciecorporal (m2)**

1.08 0.33(0.48-2.11)

1.23 0.38(0.54-1.95)

ConcentracinCBZ (g/mL)

5.97 2.2(2.13-12.9)

6.7 3.04(3.24-13.5)

Dosis(mg/da)

595 266(180-1200)

729.19 352.(200-1600)

Dosis(mg/kg/da)

18.07 4.3(4.39-29.0)

18.46 5.25(8-33.54)

Fenitona (S/N) 15/64

cido Valproico(S/N)

23/56

* DE: desviacin estndar** Calculada con la frmula Mosteller:

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La seleccin preliminar de las covariables que podran afectar elCL de CBZ, se realiz en Xpose (versin 3.11) dentro del pro-grama S-Plus (versin 2000, Mathsoft, Inc., Cambrige, MA,USA) mediante la aplicacin de un GAM, donde se utilizaronlos parmetros individuales estimados y obtenidos del modelobsico. Lo anterior fue realizado con el propsito de evaluar laimportancia de las covariables seleccionadas sobre los parme-

tros farmacocinticos (CL) y determinar la forma cmo stasinteractuaron con respecto a su inclusin/exclusin en el modelofarmacocintico. Mediante anlisis grco se determin la in-uencia de cada covariable sobre el modelo bsico, con lo que seestableci cules de ellas deban permanecer en dicho modelo.El nmero de interacciones en el presente estudio fue de 150.

La discriminacin entre los distintos modelos farmacoestads-ticos evaluados se bas en el valor mnimo de la funcin objeti-

vo (FOBJ). Al ajustar los datos, NONMEM calcul el valor dedicho estadstico, que correspondi a -2Lmax, siendo Lmax lafuncin de mxima probabilidad de los datos. La eleccin entredos posibles modelos se bas en la diferencia existente entre los

respectivos valores de sus FOBJ (FOBJ), admitindose que elvalor de esa diferencia presenta, aproximadamente, una distri-bucin chi-cuadrada (2), con un nmero de grados de libertadigual a la diferencia que existe en el nmero de parmetros delos dos modelos que se desean discriminar.

Una FOBJ >3.8 (p < 0.05, g.l.= 1) represent una diferenciaestadsticamente signicativa en la adicin de una covariable,con lo cual sta debera permanecer en el modelo. Posterior-mente, se incorporaba una nueva covariable para evaluar, deigual manera, su inuencia sobre el modelo (step-up appro-ach). Del modelo nal tentativo, se eliminaron de cada una de

las covariables para evaluar la FOBJ para demostrar si tenaninuencia o no sobre el CL de CBZ. Para retirar una covaria-ble del modelo nal, valor de la FOBJ deba ser mayor de 0.8(p

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mostraron una mayor inuencia en el CL de CBZ. El procesode construccin del modelo para caracterizar la farmacocinticade CBZ en poblacin peditrica se muestra en la Tabla 2. Estosresultados indican que el CL de CBZ se increment con la su-percie corporal, la dosis/da administrada y la administracin

concomitante con fenitona.

La Tabla 3 muestra los parmetros poblacionales estimados y elporcentaje del error estndar que se asoci al modelo nal. El mo-delo nal permiti explicar un 47% de la variabilidad interindi-

vidual determinada para el CL con el modelo bsico al haberseobtenido un coeciente de variacin de 15.9% para este parme-tro. La variabilidad residual de las concentraciones con el mode-lo nal se redujo un 8.3 % teniendo un valor de 1.76 g/mL parauna concentracin de CBZ de 8 g/mL que corresponde al valormedio del margen teraputico de CBZ (4 a 12 g/mL).

Todos los efectos jos fueron estimados con precisin y suvalos de conanza al 95% (IC95%) no incluyen el valor dLa Figura 1 muestra las grcas de las concentraciones de CBZ predichas frente a las observadas para el modelo

y el modelo nal, en el cual se apreci una mejora sustan

la bondad del ajuste de los datos. Los resultados de los ede prediccin obtenidos en la poblacin que se emple enlidacin del modelo nal son resumidos en la Tabla 4. Edelo nal mostr una mejor prediccin que el modelo btrminos de sesgo y precisin como se observa en la Figu

Discusin

El tratamiento farmacolgico de la epilepsia tiene comjetivo alcanzar un control mximo de las crisis media

Tabla 3. Parmetros estimados para el modelo final

Parmetro Significado Estimada EE IC 95%

1 Constante proporcional para SC 0.731 30.2 0.298-1.164

2 Constante proporcional para DD 0.00197 20.4 0.0011-0.0027

3 Constante proporcional para FEN 0.515 21.1 0.301-0.728

2CL/F Variabilidad interindividual de CL/F 15.9 36.7

(g/mL) Variabilidad residual 29.3 17.5

: Parmetro farmacocintico especco de la poblacin, EE: Error estndar, IC: Intervalo de conanza a l 95%.

Figura 1. Gr ficas de las concentraciones predichas frente a las observadas para el A) modelo bsico y B) modelo final

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administracin de frmacos a una dosis tal que evite en lo posi-ble la aparicin de efectos secundarios. Sin embargo, el estrechomargen teraputico de los anticonvulsivantes y la baja correla-cin existente entre la dosis administrada y el nivel plasmticoalcanzado, hace indispensable el establecimiento de estrategiasque permitan individualizar la dosicacin de estos frmacosde acuerdo a las necesidades y caractersticas de cada paciente.

El reciente desarrollo de tcnicas que permiten establecer par-metros farmacocinticos poblacionales aprovechando la infor-macin generada en la monitorizacin de las concentracionesde frmacos en los pacientes, ha permitido contar con mode-los que describen de manera conable el perl cintico de losanticonvulsivantes en los pacientes epilpticos que constituyen

y representan realmente la poblacin de inters. Precisamenteuna de las principales ventajas de la utilizacin de modelos deefectos mixtos para caracterizar la farmacocintica poblacionalde antiepilpticos es la posibilidad de incluir, directamente so-bre el modelo, la inuencia de diferentes factores o covariablesdisponibles que se conoce o sospecha que pueden afectar la ci-ntica de disposicin de un determinado frmaco.

Los resultados obtenidos en este estudio realizado en poblacinpeditrica para obtener un modelo de efectos mixtos, mostra-ron que el CL de CBZ se increment linealmente con la su-percie corporal del paciente y la dosis diaria administrada, ascomo con la administracin concomitante de fenitona. Estosresultados coinciden con lo reportado previamente por otrosautores8,9,20,21.

El proceso seguido en la elaboracin del modelo nal a partirdel modelo bsico inicialmente establecido, realizando el ajustede los datos a un modelo monocompartimental, dio lugar a una

reduccin superior al 47% en la variabilidad interindividual del

CL. Este resultado sugiere que se incorporaron al modelo factores de inuencia importante en la variabilidad interi

vidual del CL de CBZ en la poblacin de nios epilpticosmagnitud de la variabilidad interindividual del CL de CBZel modelo nal (15.9%) fue similar a la sealada en otros edios realizados en poblacin peditrica y en adultos9,11,22-25

El descenso observado desde el modelo bsico al modelo en la variabilidad residual, expresada como desviacin estn

fue ms moderado, ya que disminuy de 1.92 a 1.76 g/mLque supuso una reduccin de 8.3%. Cabe sealar que la vabilidad residual cuantic todas las posibles fuentes de varlidad de las concentraciones observadas respecto a las predicon el modelo propuesto e incluy no slo la variabilidad inindividual biolgica y los errores analticos en la medida dconcentraciones sricas del frmaco, sino tambin otros erratribuidos al incumplimiento, al registro incorrecto en el tiede muestreo o de la historia de dosicacin, etc., e inclusiveinexactitudes de los parmetros farmacocinticos, tanto los mados por el modelo (CL) como aquellos a los que se asign

valores bibliogrcos (F, Ka, Vd)26. Estas razones podran jcar que la magnitud del error residual haya superado amp

mente la variabilidad establecida para la tcnica analtica,fue del 10% en el margen de concentraciones medidas.

Los escasos datos disponibles, en su mayora pertenecientconcentraciones mnimas en el estado estacionario, no procionan informacin adecuada acerca de los procesos de absor

y distribucin de CBZ. Esta limitante, aunada al desconmiento de la biodisponibilidad absoluta del frmaco, obliga

Tabla 4. Errores de prediccin establecidos en el grupode validacin para los modelos bsicos y final

Error Modelo Bsico Modelo Final

EMP(IC95%)

- 4.33 (-5.78, -2.87) 1.86 (0.86, 2.85)

EAM(IC95%)

4.71 (3.37, 6.04) 2.75 (2.0, 3.49)

ECM(IC95%) 38.75 (20.34, 57.15) 12.75 (6.03, 19.46)

RECM(IC95%)

6.22 (3.78, 8.65) 3.57 (2.09, 5.04)

EMP: Error medio de prediccin, EAM: Error absoluto medio, ECM: Errorcuadrtico medio, RECM: Raz del error cuadrtico medio, IC95%: In-tervalo de conanza al 95%.

Figura 2. Error de prediccin de las concentraciones estimadas con

modelo bsico y el modelo final en la poblacin de validacin

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adopcin de valores jos para Ka y Vd/F en la estructuracindel modelo. Se ha demostrado que la estimacin de los par-metros farmacocinticos individual izados basados en el anlisisde escasas concentraciones de frmacos, suele ser tendenciosa

y poco precisa especialmente cuando todos los parmetros sonestimados. Sin embargo, usualmente el CL es predicho de ma-nera adecuada si otros parmetros son jados a un valor conoci-

do, aun cuando se utilice una sola concentracin mnima27

. Asse ha reportado que aplicando valores de 3 veces el valor refe-rencial de Ka y una gama de valores dentro del rango reportadopara Vd/F, se obtiene una diferencia menor del 7% en la esti-macin de los parmetros farmacocinticos durante el procesode construccin del modelo poblacional nal24, lo que le con-ere cierta robustez al mismo.

La variable continua SC demostr un efecto signicativo en elCL de CBZ. La asociacin del incremento de este parmetrocon la SC slo ha sido reportada por Reith y col.9en un trabajorealizado en una poblacin conformada por nios, adolescentes

y adultos. No obstante que el CL de CBZ se realiza fundamen-

talmente por metabolismo heptico, la conocida asociacin dela SC con el volumen del hgado permite suponer que en reali-dad es este ltimo y no la SC el que determina los cambios enel CL heptico de CBZ28.

Por otro lado se determin una correlacin positiva entre CL yla dosis de CBZ la cual ya haba sido reportada por otros auto-res, tanto en nios como en adultos8,20,21. Este factor sugiere unfenmeno de autoinduccin dosis-dependiente en el metabolis-mo de este frmaco que ha sido justicado mediante diferentesteoras: a) cambios en la velocidad de eliminacin, b) modica-ciones en el volumen aparente de distribucin y c) una absorcin

insuciente al incrementarse la dosis de frmaco5, 25,29

. Yukawa ycol.12sealan que es factible que la fraccin de CBZ absorbidadisminuya con el incremento de la dosis, lo que se reeja comoun aumento en el CL de CBZ; esto podra deberse a una diso-lucin muy lenta de altas dosis de CBZ en el uido gastrointes-tinal debido a su baja solubilidad en agua y al efecto limitantede la disolucin en la velocidad de absorcin24.

Este tipo de cintica dosis-dependiente tiene importantes impli-caciones clnicas porque da lugar a una relacin no lineal entrelas concentraciones medias en el estado estacionario de CBZ y lasdosis administradas; en consecuencia, el incremento en las con-centraciones sricas es ms pequeo que el esperado cuando las

dosis de CBZ se incrementan. A pesar de ello debe sealarse queel modelo obtenido admite o presupone que en todos los pacientesel CL fue inducido por la dosis, sin tener en consideracin aquellospacientes que presentaron un CL intrnsecamente elevado.

La Figura 3 muestra los valores medios del CL (L/h) obteni-dos mediante la aplicacin del modelo farmacocintico nal, enpacientes peditricos con supercies corporales comprendidas

entre 0.2 y 2.2 m2 a quienes se administraron diferentede CBZ en rgimen de monoterapia. Se aprecia un incremoderado en el CL de CBZ conforme se incrementa la cie corporal y la dosis.

La interaccin de CBZ con otros anticonvulsivantes comtona se manifest primordialmente como un incrementbiotransformacin enzimtica de CBZ30. El CL nal ddelo de regresin mostr que FEN produjo un incremen51% en este parmetro, lo cual, en principio, implicara

ministracin de dosis de CBZ ms elevadas para alcanzacentraciones teraputicas. Este resultado fue similar areportes en los que se observaron reducciones de las cotraciones sricas de CBZ hasta en un 40% en la asociacsta con FEN31,32.

Los resultados obtenidos mostraron que la dosis diaria,percie corporal y el tratamiento concomitante con FENron factores que afectaron signicativamente la cintdisposicin de CBZ y, en consecuencia, deberan ser ten cuenta en el establecimiento de un rgimen de dosipara este antiepilptico en poblacin peditrica. En un tprevio realizado en pacientes epilpticos adultos de este

hospital, se obtuvieron resultados similares a los generaeste estudio11, el modelo farmacocintico poblacional deen adultos incluy las mismas covariables del modelo en cin peditrica y adicionalmente incorpor como variabnicativa la comedicacin con primidona. Cabe sealar qacuerdo a la magnitud de los coecientes que determinainuencia de las covariables, el CL determinado con el mpoblacional de CBZ en nios fue superior al obtenido en a

Figura 3. Relacin del CL de CBZ con la dosis diaria en pacpeditricos con superficie corporal comprendida entre 0.2 2.

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asumiendo iguales valores en la supercie corporal y en la dosisdiaria aplicada de CBZ.

El modelo nal propuesto permiti estimar el CL de CBZ paradiferentes pacientes peditricos en funcin de dichos factores yello hizo posible predecir las concentraciones que alcanzara elfrmaco en cada paciente o bien establecer el rgimen de dosi-

cacin ms adecuado para un paciente determinado de acuerdo asu supercie corporal y a la comedicacin administrada (FEN).La Figura 4 muestra las dosis de mantenimiento promedio re-comendadas de CBZ en funcin de la supercie corporal depacientes peditricos, determinadas para alcanzar una concen-tracin plasmtica promedio en el estado estacionario (Cssmedia)de 8 g/mL en rgimen de monoterapia y calculadas en funcindel CL obtenido a partir del modelo poblacional nal.

La aplicacin en la prctica clnica de un modelo poblacionaldebe ir precedida de una correcta validacin que garantice suadecuacin a la poblacin sobre la que va a ser utilizado. Porello, fue esencial que las caractersticas de los pacientes del gru-

po de validacin fueran similares a las de la poblacin analiza-da para la obtencin del modelo. En este trabajo se realiz la

validacin del modelo en un grupo adicional conformado por37 pacientes en los cuales se realiz la prediccin de las con-centraciones sricas de CBZ de acuerdo al modelo nal paraser posteriormente comparadas con las concentraciones obser-

vadas en cada uno de los pacientes a n de determinar los erro-res de prediccin correspondientes. La validacin del modelo

nal demostr que ste es ms exacto y preciso que el mobsico que no incluye covariables, al observarse una dismcin considerable en los errores de prediccin determinadoscada uno de dichos modelos. El grado de precisin estableen la prediccin a prioride las concentraciones sricas de Cen nios epilpticos con el modelo poblacional nal asum

validez de ste para nes de prediccin clnica, lo que perm

ra realizar, mediante estimaciones de tipo bayesiano, el reate de las dosis de acuerdo a las concentraciones sricas de Cque se deseen alcanzar.

Una limitacin en la aplicacin de este modelo se debe a en su desarrollo slo se evalu la combinacin de CBZ connitona o con cido valproico y nicamente se demostr lauencia del primero de ellos sobre el CL de CBZ. Por lo tael modelo no debe ser utilizado en pacientes que reciben tipo de comedicacin.

Conclusiones

Este estudio real izado en una poblacin apropiada de paciey con una metodologa adecuada, permiti desarrollar un delo farmacoestadstico poblacional que describe la inuede las variables que afectan directamente y de manera sigcativa al CL de CBZ en nios epilpticos. La aplicacin eprctica clnica de este modelo presentar una mejor capacpredictiva en nuestra poblacin que los parmetros descritola bibliografa, por lo que ser factible su aplicacin conen la prediccin a prioride las concentraciones sricas de Cen un determinado paciente, en la instauracin de pautas plgicas, en el reajuste de regmenes de dosicacin de este

maco utilizando estrategias basadas en algoritmos bayesianen la optimizacin de la terapia antiepilptica con este frmal minimizar la recurrencia de crisis epilpticas por infradcacin o bien la aparicin de reacciones secundarias provdas la administracin de dosis txicas de CBZ.

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Figura 4. Dosis de mantenimiento recomendadas de CBZen funcin de la superficie corporal, para alcanzar unaconcentracin plasmtica en el estado estacionario (Css

media)

de 8 mg/mL en monoterapia

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