病例对照研究的衍生类型

巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计

病例 -队列研究病例交叉研究

巢式病例对照研究（ nested case control study ）

巢式病例对照研究（ nested case control study ） 基本原理

按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访

随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止

匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条

件，从同一队列选择 1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本

资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料

巢式病例对照研究的设计原理示意图

确定某一人群作为研究队列

收集队列内每个成员的相关信息和生物标本

随访一段预定的时间

确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成病例组

用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照以组成对照组

作统计分析，计算率，OR值

得出结论并作讨论 抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本作必要的化验

1992 年 Ross 用巢式病例对照研究 : ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244 名中年男性队列中发现 22例肝癌 ③每例配 5或 10 个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素 B1及其代谢产物和 DNA 加成物的 OR值

经 调整混杂因素后，为 3.8(1.2 ～ 12.2) 。

黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据

第二节 研究类型第二节 研究类型

巢式病例对照研究的类型

按队列确定的时间分为： 前瞻性巢式病例对照研究（ prospective nested case-co

ntrol study ） 在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列 ，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从现在到将来。

回顾性巢式病例对照研究（ retrospective nested case-control study ） 根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为队列 ，根据现在的情况确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从过去到现在

巢式病例对照研究的类型根据对照的选择方式不同分为： 匹配巢式病例对照研究（ matched nested case-control stud

y ） 用匹配的方式选择对照，也就是每当队列内发生一个新

病例的同时，在该队列内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近的、当时尚未发生相同疾病的一个或几个对象作为该病例的对照，每个病例可选择 1 ～ 10 个匹配对照（但最常用的是 4 ～ 5 个）

不匹配巢式病例对照研究（ unmatched nested case-control study ） 选择对照时不要求任何条件的匹配，只要求在病例发病时该对象尚未患所研究的疾病即可。

巢式病例对照研究的特点与传统的病例对照研究相比 1. 病例和对照来自同一队列（降低了选择偏倚且可比性好）

2. 暴露与疾病的时间顺序明确（回忆偏倚小或可以避免）

3. 统计效率和检验效率高且可以计算疾病频率

巢式病例对照研究的特点与传统的队列研究相比 1. 节省了大量的人力、物力和财力

2. 可用于罕见病的研究

最佳应用场合： 1. 在前瞻性队列研究的随访开始后又出现了一种新的

病因假设，而这种因素未被测量或者测量队列中每个成员的暴露水平太昂贵时

2. 在研究某些生物学前体与某些疾病的联系时

巢式病例对照研究的设计步骤研究目的研究队列 一般人群 职业人群 特殊人群（例如患某种疾病）样本量的估计 考虑能否收集足够的病例 首先根据病例对照研究的样本量估计公式计算 再用病例组的估计例数除以发病率计算确定观察期限 根据所研究疾病的特征和研究实施过程中的实际情况收集资料和生物标本 基础资料（姓名、年龄、性别、职业、文化程度、民族等） 相关暴露资料 协变量资料（吸烟、饮酒、流产史、社会阶层、饮食习惯、 家

族史等） 生物标本（血清标本、白细胞或其他组织标本）并妥善保存以备将

来检查所用。随访并确定病例组

巢式病例对照研究的设计步骤对照的确定 有 2种方法 一是从研究队列中未发病的人中间随机抽取 二是在每个病例发病时立即在该队列中选择一定数量的到该病例发病时尚未

发展为该病病例的人，按年龄、性别等与该病例进行匹配，从而确立对照（密度抽样或危险集抽样）。

抽出两组成员的有关资料和生物标本

资料的分析和讨论

巢式病例对照研究的资料分析

匹配巢式病例对照研究的资料分析率的计算

1. 累计发病率

CI=

观察期内的所有新发病例人数

整个队列的全部人数

巢式病例对照研究的资料分析

2. 发病密度

发病密度 =

观察期内的所有新发病例人数

整个队列的暴露人年数

巢式病例对照研究的资料分析

3. 标化比（ standardized incidence ratio,SIR)

SIR=观察期内的所有新发病例人数

研究队列的总人数 ×全人群发病率

巢式病例对照研究的资料分析疾病与暴露的关联程度分析 巢式病例对照研究

整理分析表 病例 对照中的暴露数 m(m=0,1,…M)

0 1 2 … M

暴露 n1.0 n1.1 n1.2 … n1.M

非暴露 n0.0 n0.1 n0.2 … n0.M

计算 OR 值

∑[ （ M-m ） ×n1 ， m-1]

OR=

∑ （ m ×n0 ， m ）

∑﹛ [ （ M-m ） ×n1 ， m-1]- ∑ （ m ×n0 ， m ）﹜ 2

2=

∑[Tm ×m × （ M-m ） ]

Tm= n1 ， m-1+ n0 ， m

OR 的 95% 可信区间估计

匹配巢式病例对照研究的多因素分析

常用条件 logistic 回归模型进行

不匹配巢式病例对照研究的分析

率的计算同前述的匹配巢式病例对照研究疾病与暴露的关联强度分析步骤与传统的不匹配病例对

照研究相同。

不匹配巢式病例对照研究的多因素分析可采用非条件 logistic 回归模型进行

巢式病例对照研究的应用实例

银屑病及其治疗与癌症发生之间关系 的巢式病例对照研究

研究目的 欲研究银屑病病人发生癌症的相关危险性，及不

同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系。研究队列 将 1973 年 4月从芬兰医院出院记录处获得的 5687

名银屑病病人作为观察队列确定观察期限 研究从 1973 ～ 1995 年共 22 年

资料收集 对研究队列内的每个成员都记录其一般情况，银屑病的有关情况（发病过程、病情、治疗过程、治疗方法等）及其他有用的信息

随访发现癌症病人 研究队列中自 1973 年至 1995 年共发生癌症病人 533 例，有何杰金病、鳞状细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。

用匹配的方法选择对照 每当发生一个癌症病人时，即从该队列中选择几名同性别，年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照。

资料分析 病例组与对照组确定后，分别抽出两组有关资料进行分析

1. 计算率 (1) 累计发病率 =533/5687=9.37% (2)发病密度 =593/77578 人年 =687.1/10 万人年 (3) 总的标化癌症发病比（ SIR ） =533/410=1.3 (4)鳞状细胞皮肤癌的 SIR =3.2 (5) 喉癌的 SIR =2.9 (6) 非何杰金淋巴肉瘤的 SIR =2.2 (7)何杰病的 SIR =3.3

资料分析 2. 癌症与银屑病的治疗之间的关系分析 (1)用 PUVA疗法治疗银屑病对发生鳞状细胞皮肤癌的

OR值为 6.5 ， P ＜ 0.01 (2)用阿维 A酯与阿维 A治疗银屑病时发生鳞状细胞皮

肤癌的 OR值为 7.4 ， P ＜ 0.05

结论 银屑病病人的癌症发生率高与一般人群（总 SIR 为1.3 ， P ＜ 0.05 ），银屑病的某些治疗与癌症的发生有关。