шилин

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 13

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

традиола в крови на уровне 30–50пг/мл может защитить этих пациен-ток от остеопороза, снизить выражен-ность приливов жара и других прояв-лений «медикаментозной менопаузы»,при этом не позволив расти миомеили эндометриоидным гетеротопиям[2, 3]. Для коррекции симптомов «ме-дикаментозной менопаузы» успешноиспользуется так называемая «воз-вратная, или вдогонку» (аdd-back), те-рапия женскими половыми гормона-ми [3, 11]. Кроме того, такая терапияявляется основным патогенетическимметодом профилактики остеопороза,вызванного агонистами ГнРГ [2, 3]. Вмировой практике наиболее распро-странено использование для этой це-ли комбинированных препаратов ЗГТ,содержащих минимальные дозы нату-ральных эстрогенов в сочетании спрогестагенами [3]. Например, Фемо-стон 1/5 – комбинированный моно-фазный препарат, в состав котороговходит 1 мг 17β-эстрадиола и 5 мг дид-рогестерона, может назначаться при«медикаментозной менопаузе». Начи-нать ЗГТ на фоне терапии агонистамирекомендуется согласно механизмудействия агонистов ГнРГ со 2-го меся-ца лечения (или сразу после 2-й инъ-екции агониста), а отменяется препа-рат ЗГТ через 1 мес после последнейинъекции агониста [3, 10, 11]. Возврат-ная терапия позволяет полностью из-бежать проявлений «медикаментоз-ной менопаузы» и предотвратить по-терю костной ткани, что особенноважно при необходимости длительно-го лечения агонистами или при прове-дении повторных курсов [3].

å‡ÚÓ˜Ì˚Â ÍÓ‚ÓÚÂ˜ÂÌËflÌ‡ ÙÓÌÂ ‰ÂÙËˆËÚ‡ ˝ÒÚÓ„ÂÌÓ‚

В клинической практике каждогогинеколога встречаются молодые

женщины с погранично низкой мас-сой тела и нарушениями менстру-ального цикла в виде олигоменореиили эпизодов скудных менометрор-рагий. При обследовании у них вы-являются относительно низкие уров-ни гонадотропинов и эстрогенов, атакже тонкий эндометрий, которыйи является причиной постоянныхскудных кровяных выделений. Приэтом нередко гормональные контра-цептивы усиливают такие кровяныевыделения. Циклическая ЗГТ для та-ких пациенток является оптималь-ным выбором прежде всего для лече-ния нарушений менструального ци-кла и восполнения дефицита эстро-генов. При выборе препарата для ЗГТу таких пациенток предпочтение от-дают наиболее нейтральным препа-ратам с прицельным влиянием наэндометрий (Фемостон® 2/10).

Нередко врач-гинеколог сталкива-ется с так называемыми ятрогеннымиматочными кровотечениями, вызван-ными относительным дефицитом эст-рогенов на уровне эндометрия. Такиеэпизоды скудных кровяных вы-делений могут возникать, например,на фоне гормоносодержащего ВМК«Мирена» или при приеме гестаген-ных контрацептивов «мини-пили»[2]. По сути, это – кровотечения изатрофичного эндометрия. Исходя изпатогенеза таких «атрофических»маточных кровотечений, трофиче-ский эффект эстрогенов на уровнеэндометрия является основным ле-чением. Эстрадиол в дозе 4 мг/сут втечение 7 дней дает эффект умень-шения или остановки кровотечения[2, 6]. При возникновении повтор-ных эпизодов кровяных выделенийможно проводить повторные курсылечения эстрогенами в течение 7дней [2].

á‡ÍÎ˛˜ÂÌËÂВозможности гормональной тера-

пии в практике врача-гинеколога неограничиваются лечением климакте-рического синдрома, а более широки.Множество заболеваний, при которыхвозникает дефицит эстрогенов, могутуспешно корригироваться с помощьюсовременных препаратов ЗГТ, содер-жащих аналоги натуральных гормо-нов яичников. Для клинициста оченьважно при выборе препарата ЗГТ в ка-ждой клинической ситуации, с однойстороны, учитывать особенности па-тогенеза разнообразных гормоноде-фицитных состояний, а с другой – со-став гормонального препарата.

Литература1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативнаягинекология. Руководство для врачей. СПб.: СО-ТИС, 1995.2. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologicendocrinology and infertility. Lippincott Williams &Wilkins, 1999; p. 123–41.3. Cметник В.П. Медицина климактерия. М.,2008.4. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C et al.Production and actions of estrogens. N Engl J Med.Jan 31 2002; 346 (5): 340–52.5. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak’s gynecolo-gy, Lippincott Williams & Wilkins, 1988; p. 928–44.6. Lebovic DI, Gordon JD, Taylor RN. ReproductiveEndocrinology and Infertility. ScrubHill Press, 2007.7. Devroey P, Pados G. Preparation of endometriumfor egg donation. Hum Reprod Update 1998; 4 (6):856–61.8. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support ininfertility treatment: a meta-analysis of the ran-domized trials. Hum Reproduction 2002; 17 (9):2287–99.9. American College of Obstetricians and Gynecolo-gists. Osteoporosis. Practice Bulletin. N 50, January,2004.10. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH ago-nist and add-back therapy for symptomaticendometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol2002; 99 (5 Pt 1): 709–19.11. Сметник В.П., Долгова И.А. Агонисты ГнРГ и«возвратная» (аdd-back) терапия. Пробл. ре-прод. 1999; 6.

Каберголин: 25 лет в терапиипатологической

гиперпролактинемии(клиническая лекция)

Д.Е.Шилин, Л.В.АдамянКафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – акад. РАМН Л.В.Адамян) Московского государственного

медико-стоматологического университета

В2011 г. исполняется 40 лет со вре-мени трех открытий, которые, по

выражению И.И.Дедова и Г.А.Мельни-ченко, буквально революционизиро-вали репродуктивную эндокриноло-гию, дав старт «эры человеческогопролактина» (ПРЛ).

Ç‡ÊÌ˚Â ‚ÂıË Í‡ÚÍÓÈ ËÒÚÓËË èêãВо-первых, в 1971 г. был разрабо-

тан чувствительный радиоиммунныйметод лабораторной оценки ПРЛ вкрови, который, во-вторых, позволилдоказать само существование этогогормона не только у животных, но и у

человека, а также связать развитиеряда репродуктивных патологий сизбыточной секрецией ПРЛ гипофи-зом. И, в третьих, в том же году прак-тическая медицина получила первыйлекарственный препарат дофамино-миметик бромокриптин (БРК) для

Gynekology1(2010).qxd 19|03|10 11:25 Page 13

Lenovo

Sticky Note

Unmarked set by Lenovo

Lenovo

Typewritten Text

Lenovo

Typewritten Text

коррекции патологической гипер-пролактинемии (ГПРЛ).

За прошедшие четыре десятилетияинтерес ученых и практиков к ПРЛ-за-висимой патологии был отмечен мно-гочисленными публикациями (рис. 1).Уже десятилетие спустя после внедре-ния, БРК получил широкое распро-странение в репродуктивной медици-не. Вслед за БРК был синтезирован рядего аналогов эрголинового и неэрго-линового типа, но последним и прин-ципиально значимым оказалось соз-дание (1984 г.) качественно особогопроизводного спорыньи – каберголи-на (КБР). Его появление с учетом уни-кального профиля химическихсвойств и биологических эффектов напродукцию ПРЛ существенно расши-рило арсенал средств медикаментоз-ной терапии ГПРЛ.

Ç ˜ÂÏ ÛÌËÍ‡Î¸ÌÓÒÚ¸ äÅê?

КБР (1-ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)-3-(6'allylERGOLINE-8'-Beta-CArbonyl)-urea diphosphate) – произ-водное спорыньи, селективный аго-нист рецепторов дофамина, избира-тельно воздействует на D2-рецепторы,плотность которых которых особен-но высока на ПРЛ-секретирующихклетках аденогипофиза. Пролактотро-поциты (как здоровые, так и гипертро-фированные и даже в состоянии опу-холевой трансформации) под влияни-ем КБР снижают клеточную актив-ность – и функциональную, и росто-вую. Именно в связи с тем, что он неспособен связываться с 4 другими под-типами рецепторов, которые локали-зованы в других областях головногомозга и на периферии и участвуют врегуляции иных функций человече-ского организма, КБР обладает рядомсущественных клинически значимыхотличий от неселективных аналогов:

1) у него практически отсутствуютвнегипофизарные эффекты, которыев виде побочного действия столь час-то сопровождают терапию другимидофаминомиметиками и нередко слу-жат причиной отказа от их приема состороны пациентов из-за непереноси-мости; лучшая переносимость КБР– одна из важных характеристик пре-парата, определяющая высокую при-верженность больных выполнениюврачебных предписаний;

2) другой параметр, дополнительноповышающий комплаентность приназначении КБР, – удобство примене-ния в связи с более продолжитель-ным действием (не 8–12 ч, а около168 ч, т.е. в 15–20 раз дольше), поэтомунеобходимость многолетнего приемаочередной дозы возникает не 2–3 разав сутки, а в значительном числе случа-ев всего 1–2 раза в неделю. Безуслов-но, это преимущество за счет упро-щенного режима приема препарата-пролонгата дает пациентам большуюнезависимость, психологическую уве-ренность, мобильность и в целом по-вышает качество жизни;

3) высокая аффинность КБГ к Д2-ре-цепторам дофамина и длительностьфиксации препарата в местах связы-вания. В результате обеспечиваетсяболее стабильное (без перепадов)ПРЛ-ингибируюшее влияние КБР, вы-сокая частота случаев достиже-ния полной и стойкой нормопро-лактинемии, минимальная веро-ятность первичной рефрактерно-сти к лечению КБР. Более того, паци-енты с нередкой резистентностью кБРК и другим неселективным агони-стам только при переводе на КБР даютожидаемую положительную реакциюна медикаментозное лечение (как ми-нимум в половине случаев). С появле-нием такой альтернативы они пере-стали нуждаться в более агрессивном,но не более эффективном лечении унейрохирурга или радиолога;

4) КБР, как и его прототип, наряду сантигормональной активностьюв случае ПРЛ-секретирующей аденомыгипофиза любого размера и любойраспространенности проявляет само-стоятельную противоопухолевую(химиотерапевтическую) актив-ность, превосходящую БРК, – чаще ибыстрее вызывает явное сокращениеобъема/максимального диаметра аде-номы (не менее чем на 50% от исход-ного), чаще обусловливает полное ис-чезнование объективных признаковопухоли при контрольной визуализа-ции гипофиза посредством магнитно-резонансной/спиральной компью-терной томографии. Данная антипро-лиферативная активность имеет серь-езные молекулярно-морфологиче-ские доказательства, обнаруживаемыев удаленной аденоматозной ткани (ре-дукция клеточного и нуклеарногообъема, торможение ядерного митозаи трансмембранного секреторногомеханизма – экзоцитоза ПРЛ, перива-скулярный фиброз, частичный кле-точный некроз и т.д.).

В настоящее время КБР применяет-ся для лечения гормонально-актив-ных опухолей гипофиза, избыточносекретирующих не только ПРЛ (про-лактинома), но и гормон роста (сома-тотропинома), или адренокортико-тропный гормон (кортикотропино-ма), или тиреотропный гормон (тиро-тропинома), или при смешанной(множественной) гормональной ги-

перпродукции. Гормонально-неактив-ные опухоли гипофиза в отдельныхслучаях также проявляют чувствитель-ность к антипролиферативной актив-ности КБР, который может назначать-ся и в данных ситуациях с первого эта-па консервативного ведения. КБР ста-ли применять и другие специалисты: вандрологии, педиатрии, при ряде нев-рологических состояний (болезньПаркинсона, синдром «беспокойныхног») и др.

В настоящей публикации освещенынекоторые вопросы рациональной те-рапии пациенток с ГПРЛ, особенноопухолевого характера.

ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ÚÂ‡ÔËË Éèêã Í‡·Â„ÓÎËÌÓÏ

На 9-м международном Питуитар-ном конгрессе (2005 г. Сан-Диего, Ка-лифорния, США) впервые для клини-ческой практики были предложенысогласованные «Рекомендации подиагностике и управлению прола-ктином» (Casanueva, 2006). В этомдокументе в разделе, касающемся ле-чебной тактики, указано, что для пер-вичной терапии пролактином должныназначаться такие агонисты дофами-на, как БРК и КБР. Но препараты КБРимеют превосходство по критериямлучшей переносимости и удобстваприменения, а БРК остается актуаль-ным для ситуаций ограниченногобюджета (поскольку тогда он имелединственное преимущество – был де-шевле).

Годом позже появился еще один до-кумент – консенсус Французскогообщества эндокринологов (Bruea,2007). В нем проблема ГПРЛ отраженашире, даны рекомендации не только вотношении опухолей, но и по другимвариантам синдрома. И вновь по воп-росу медикаментозной терапии про-звучало аналогичное указание: «КБРстал лечением первой линии в сравне-нии с БРК». При этом наряду с лучшейпереносимостью важно учитывать ин-формацию и о его более высокой эф-фективности.

КБР приводит к уменьшению разме-ров опухоли у большинства больных спролактиномами (Bevan, 1994). Сооб-щалось, что при использовании КБРснижается уровень ПРЛ и уменьшают-ся размеры опухоли у 73% больных смакроаденомами (Biller, 1996). Этотпрепарат может оказаться эффектив-ным при пролактиномах, резистент-ных к БРК (Colao, 1997). В крупномдвойном слепом испытании Webster(1994 г.) у 459 женщин с микропролак-тиномами и аменореей сравнивалирезультаты лечения КБР (0,5–1 мг в не-делю) и БРК (2,5–5 мг 2 раза в сутки).Нормализация уровня ПРЛ наблюда-лась в 1,4 раза чаще у принимавшихселективный агонист дофамина КБР,чем у лечившихся неселективным БРК(83 и 59% соответственно), восстанов-ление половой функции – у 72 и 52%, аисчезновение галактореи – у 90 и 78%

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №114





соответственно. КБР реже вызываетпобочное действие и переноситсябольными лучше, чем БРК.

В наиболее крупной отечественнойработе последних лет (Л.Дзеранова,2007) распределение дозировок КБР,обеспечивших достижение нормаль-ного содержания ПРЛ в сывороткекрови, оказалось следующим: у 55% –0,5 мг, у 20% – 1 мг, у 12% – 1,5 мг, у 9%– 2 мг и только у 4% – более 2 мг в не-делю. Иными словами, в ежедневномприеме на протяжении всей недели ненуждаются 96% пациенток (1–4 дняприем препарата, 1–6 дней перерыв),но лишь в одном из 20 случаев возни-кает потребность в назначении 5 и бо-лее доз в неделю. При этом из 318 жен-щин монотерапия КБР привела к нор-мализации уровня общего ПРЛ у 72%больных, а уровня мономерного ПРЛ(биологически активного) – у 83%; ме-диана концентраций последнего сни-зилась в 4 раза (с 1380 до 317 мЕД/л).Восстановление менструального цик-ла наблюдалось в 77% случаев, галакто-рея уменьшилась или исчезла у 63%пациенток, у 25% наступила беремен-ность. Среди 205 пациенток с опухо-левой ГПРЛ (у 142 микроаденома, у 63макроаденома) терапия КБР привела ксущественному (в среднем на 1/3) со-кращению размеров опухоли: медианаобъема аденомы уменьшилась со 101до 64 мкл.

Наш опыт оценки эффективностиКБР в лечении ГПРЛ, основанный на1378 наблюдениях (577 макроаденоми 801 микроаденома). Длительная те-рапия КБР (в среднем около 3 лет) со-провождалась нормализацией опухо-левой продукции ПРЛ у 84% больных,причем особенно эффективной поэтому признаку она оказалась приопухолях менее 1 см, чем при болеекрупных (отношение шансов – ОШ –2,4 в пользу КБР при микропролакти-номах по сравнению с прогнозом длямакроаденом; 95% доверительный ин-тервал – ДИ – 1,7–3,4; p=10-7). В то жевремя мощность собственно противо-пухолевого эффекта КБР от исходногоразмера аденомы не зависела и про-явилась в среднем в 3/4 проанализи-рованных случаев (Д.Е.Шилин, 2003).Примечательно, что в исчерпываю-щем обзоре литературы, появившемсяна 50 страницах через 3 года за рубе-жом, на выборке, пополнившейся еще414 случаями лечебного примененияКБР при ГПРЛ, авторы пришли к ожи-даемым выводам: КБР эффективнееаналогов (Gillam, 2006).

êÂÁËÒÚÂÌÚÌÓÒÚ¸ Í Í‡·Â„ÓÎËÌÛТерминологически унифицирован-

ное определение понятия «резистент-ность (рефрактерность, нечувстви-тельность) к дофаминомиметику» по-ка не принято. Но в большинстве про-веденных исследований, ставившихсвоей целью оценить и оптимизиро-вать консервативную терапию ГПРЛ,отсутствие эффекта от лечения агони-

стами дофамина определяется по не-возможности нормализации уровняПРЛ и/или уменьшения аденомы на50% и более от стартовой величины еемаксимального диаметра (Molitch,2005).

В отношении продукции ПРЛ тера-пия оказывается неэффективной в25–50% случаев при использованииБРК, тогда как при оценке эффектив-ности КБР резистентность к терапииотмечается в 2 раза реже – у 5–18% па-циентов (Verhelst, 1999; Molitch, 2003;Gillam, 2006). В отечественной выбор-ке резистентность к терапии КБР поэффекту на продукцию ПРЛ выявленатолько у 5% пациентов, причем она небыла связана с феноменом макропро-лактинемии (Л.Дзеранова, 2007). В от-ношении эффекта на размеры опухо-ли резистентность к БРК оцениваетсяна уровне 1/3 случаев, а КБР – только5–10% (Gillam, 2006).

Но особенно в таких, пусть даже инечастых случаях закономерен воп-рос о дальнейшем выборе способа ре-абилитации пациентки. Данная ситуа-ция на сегодняшний день остается со-вершенно нерегламентированной, т.е.каждый раз право на индивидуальноерешение остается за лечащим врачом.И каждый раз ему придется взвешеннооценить и избрать лишь 1 из 5 воз-можностей: 1) попытаться перевестипациента на альтернативный препа-рат (и в этом случае выбор, вне сомне-ний, за КБР), 2) увеличить дозу сверхобычной (с риском столкнуться с до-зозависимым побочным эффектом),3) послать на операцию, 4) на лучевуютерапию, 5) отказаться от любого ле-чения в ожидании регистрации новыхтехнологий. Но немедикаментозноелечение (оперативное и лучевое),имеющееся в распоряжении совре-менного врача, не всегда позволяет до-стичь стойкой ремиссии заболевания

и сопряжено с риском развития спе-цифичных для них осложнений (ран-них и отдаленных). Ведется активнаяразработка новых фармакологиче-ских подходов к этой категории боль-ных (аналоги соматостатина, селек-тивные модуляторы эстрогеновых ре-цепторов, ингибиторы ароматазы, ан-тагонисты рецептора к ПРЛ, генотера-пия, ростовой фактор нервов, молеку-лярная терапия), но прогноз на ско-рейшее завершение и внедрение покасомнителен, требуются дальнейшиеисследования (И.И.Дедов, 2004).

Вместе с тем на фоне приема КБР вбольшинстве случаев наблюдается до-статочно хорошая переносимость сразвитием меньшего числа побочныхэффектов, чем при назначении агони-стов дофамина I поколения. Исходя изэтого, основным советом при реше-нии данного вопроса следует считатьперевод на КБР или дальнейшее увели-чение дозы КБР. Если на фоне увеличе-ния дозы начинается снижение уров-ня ПРЛ, сохраняется тенденция куменьшению размеров имеющейсяпролактиномы, а также отсутствуютвыраженные побочные эффекты, тоданную тактику следует считать целе-сообразной (Дзеранова, 2007) (рис. 2).И хотя истинная ремиссия (гормо-нально-морфологическая) еще не на-ступила, у части пациентов наступаетклиническое улучшение (особеннокасающееся позитивной динамики га-лактореи, бесплодия, церебральнойсимптоматики и слабости).

ÇÓÔÓÒ˚ ·ÂÁÓÔ‡ÒÌÓÒÚË ÚÂ‡ÔËËÉèêã Í‡·Â„ÓÎËÌÓÏ

Случаи тяжелой лекарственной не-переносимости на фоне приема КБР,которые потребовали бы отказа от те-рапии встречаются исключительноредко (менее 3% против 6–8% на БРК).Менее серьезные побочные эффекты, к

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

-200

Рис. 1. Динамика публикаций, посвященных разным аспектам ПРЛ-зависимой пато-

логии и ее лечения: 1971–2010 гг. (база данных PUBMED/MEDLINE).

1971–1975 1976–1980 1981–1985 1986–1990 1991–1995 1996–2000 2001–2005 2006–2009

84 1442 1799 1597 1262 909 607 388

0 0 1 21 53 167 261 331

38 634 1125 1044 768 679 755 658

0 40 231 355 456 507 472 384

– БРК

– КБР

– ГПРЛ

– пролактинома


тому же нередко имеющие преходя-щий характер, встречаются значитель-но чаще. В последние годы (по мере на-

копления опыта лечения КБР и стан-дартизации его режима) частота небла-гоприятных явлений неуклонно сни-

жается – с 46 до 12% (p<0,001). Этот«парадоксальный прогресс» в лучшуюсторону следует в первую очередь свя-зать с оптимизацией дозового режима(Д.Е.Шилин, 2003). Частота любых по-бочных эффектов при лечении КБРприблизительно в 2 раза ниже, чем прилечении квинаголидом, и в среднем в 3раза ниже, чем при лечении БРК (рис.3). Так, лечение КБР эффективно у 8 из10 пациенток с непереносимостьюБРК. Частота тяжелых побочных явле-ний среди женщин, получавших КБР, в2 раза ниже такового в результате при-менения БРК.

Что касается влияния КБР на разви-тие плода, то в исследовании Robert(1996 г.), включившем 226 беремен-ных женщин с пролактиномами, ко-торым проводилась терапия КБР дляиндукции овуляции и на протяжениибеременности, было показано, чтоКБР не повышает риск многоплоднойили эктопической беременности, невызывает нарушения развития плода.Установлено: пациентки с экстрасел-лярными опухолями гипофиза, нечув-ствительные к БРК, могут быть пере-ведены на КБР и после зачатия. Дока-зано отсутствие необходимости пре-рывания беременности в случаяхприема КБР во время гестации(Gillam, 2006).

В связи с важностью хорошей пере-носимости при любом виде фармако-терапии, внимание привлекают и слу-чаи побочного эффекта со сторонысердечных клапанов (кардиальнаявальвулопатия с пролапсами и ихкальцификацией/регургитацией), ко-торый доказан как осложнение лече-ния КБР при болезни Паркинсона.Этот вопрос послужил поводом дляособо жесткой ревизии в рамках спе-циальных испытаний: окончательноон пока не решен.

По предварительным данным, у па-циенток с проблемами ГПРЛ в болеемолодом (репродуктивном) возрастеи которые получают дозы КБР, какправило, на порядок (в 10 раз!) мень-ше, чем пожилые больные в невроло-гической практике, эти риски ни-чтожно малы. Тем не менее, многиеавторы рекомендуют соблюдать до-полнительную осторожность припервичном назначении КБР даже вмалых дозах – путем исключения ис-ходной клапанной патологии (карди-альный анамнез, эхокардиографиче-ский – ЭхоКГ – скрининг до приемапервой таблетки), а в процессе дли-тельной терапии включить в стан-дартный мониторинг безопасностиконтрольную ЭхоКГ ежегодно; особовзвешенно относиться к наращива-нию дозы при компенсированныхформах исходно выявленных малыханомалий развитий сердца (Colao,2008; Valette, 2008; Wakil, 2008; de Jong,2009; Biller, 2010), которые даже в об-щей популяции достаточно распро-странены; вести таких пациентов сов-местно с кардиологом.



Рис. 2. Клинические эффекты КБР (Дзеранова, 2007).

– до лечения – после лечения

Нару

шен

иеме

нстр

уаль

ного

цик

ла

Гала

ктор

ея

Сниж

ение

либ

идо

Бесп

лоди

е

Сниж

ение

пот

енци

и

Голо

вные

бол

и

Голо

вокр

ужен

ия

Увел

ичен

ие м

ассы

тел

а

Слаб

ость

, уто

мляе

мост

ь

Сонл

ивос

ть

0 10 20 30 40 50

Рис. 3. Неблагоприятные явления, развившиеся с частотой не менее 1% за 8 нед в

ходе двойного слепого испытания КБР в сравнении с БРК у 452 пациенток с ГПРЛ

(Webster, 1994).

Нарушение зрения

Ринит

Артралгии

Боль

Зуд

Угри

Дисменорея

Боль в груди

Сердцебиение

Постуральный отек

Гипотензия

Приливы

Нервозность

Нарушение концентрации

Бессонница

Тревога

Анорексия

Сонливость

Депрессия

Периферический отек

Периорбитальный отек

Недомогание

Гриппоподобные симптомы

Обморок

Усталость

Астения

Парестезия

Вертиго

Головокружение

Головная боль

Зубная боль

Раздражение горла

Метеоризм

Диарея

Сухость во рту

Рвота

Диспепсия

Боль в животе

Запоры

Тошнота

– БКР (n=231)

– КБР (n=221)


éÚÏÂÌ‡ ÚÂ‡ÔËË Éèêã Í‡·Â„ÓÎËÌÓÏ:‚ÓÁÏÓÊÌÓ ÎË ËÁÎÂ˜ÂÌËÂ?

Ранее широкое распространение имела концепция пожиз-ненной терапии дофаминомиметиками. Мы впервые пред-ставляем результаты собственного поиска и совокупногоанализа 25 исследований, в которых сопоставляются данныео частоте ремиссии гипоталамо-гипофизарной патологии(выздоровления?), установленной по стойкому сохранениюнормопролактинемии у 963 пациенток с ГПРЛ на протяже-нии длительного времени (годы) после отмены терапии КБРили БРК, которая сама по себе проводилась до этого такжедлительно (см. таблицу).

Нами установлено, что только после терапии КБР, но неБРК, несмотря на сходство их химического строения, меха-низмов лечебного воздействия на гипофиз, сроков примене-ния и других условий терапии и пробной отмены, может на-ступить длительная и полная ремиссия синдрома ГПРЛ (какпо клиническим данным, так и по лабораторно-инструмен-тальным), которая по частоте превышает вероятность спон-танного улучшения болезни. Так, достоверные различияшансов наступления подобной ремиссии со счетом 2,6 (при95% ДИ 1,9–3,4; p=10-7) была в пользу терапии КБР противБРК. В результате терапии БРК шансы на длительную ремис-сию не отличались от таковых при спонтанном теченииГПРЛ, а после применения КБР разница в сравнении с нико-гда не получавшими никакого лечения имела явную тенден-цию в сторону предполагаемого преимущества селективно-го агониста (ОШ 1,8 при 95% ДИ 0,9–3,8; p=0,08). Очевидно,дальнейшее изучение этого феномена после количественно-го укрупнения обеих групп сравнения (особенно группы не-леченых) проявит эти различия более контрастно. Примеча-тельно, что наши выводы близки тем, которые при независи-мом метаанализе 16 исследований на меньшей по численно-сти, но более однородной выборке были получены в недавноопубликованной работе Dekkers (2010 г.).

С позиций доказательной медицины особый интерес пред-ставляют также впервые публикуемые данные о некоторыхфармакоэкономических аспектах терапии ГПРЛ дофамино-миметиками. Признано, что наиболее показательна величинаснижения атрибутивного риска путем расчета ЧБНЛ (McQuayи Moore, 1997). Этой аббревиатурой, в литературе последнихлет, обозначают такое «число больных, нуждающихся в лече-нии», которого достаточно для возникновения 1 случая бла-гоприятного исхода, вызванного именно этим лечением, а недругими факторами (спонтанным течением болезни, инымлекарственным средством). Оно вычисляется делением 1 наразницу между частотой позитивных исходов в результате ле-чения (ЧИЛ) и частотой таких же исходов в контроле (ЧИК):ЧБНЛ=1/(ЧИЛ-ЧИК). Его величина, близкая к единице, озна-чает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждогобольного, получающего лечение. Хотя такие значения теоре-тически возможны, практически они почти не встречаются, аЧБНЛ в интервале первого десятка указывает на высокую эф-фективность медикаментозного вмешательства. В нашем слу-чае ЧБНЛ составляет 7 пациентов для достижения КБР-инду-цированного излечения сверх возможности спонтанной ре-миссии (ЧИЛ КБР 212/455=0,47, ЧИК без терапии 13/40=0,33)и 4–5 – для демонстрации преимущества большей пользыименно КБР по отношению к возможности ремиссии, вы-званной классовым или случайным эффектом любого дофа-миномиметика (ЧИК БРК 129/508=0,25).

На основании данных последнего времени касающихся дли-тельного применения КБР в терапии синдрома ГПРЛ в допол-нение к его уже известным преимуществам по критериям эф-фективности, безопасности, удобства и пр. можно предпола-гать почти у половины больных наличие шансов на достиже-ние полноценной и долговременной ремиссии заболевания.

ä‡·Â„ÓÎËÌ – 25 ÎÂÚ ÒÔÛÒÚfl:ÓÚ ËÌÌÓ‚‡ˆËÓÌÌÓÈ ÒÛ·ÒÚ‡ÌˆËË‰Ó ÔÂ‚Ó„Ó „ÂÌÂËÍ‡

Фармацевтическая компания «Тева» получила 08.03.2007 г.одобрение Комитета по пищевым продуктам и лекарствен-ным средствам FDA (США) на право производства и ме-


дицинского применения первогогенерика (генерического препа-рата) КБР. В России он зарегистриро-ван под названием Агалатес 20.02.09 г.Появившись в аптеках через год, онстал наиболее привлекательным дляспециалистов и пациентов с пролак-тиномами и неопухолевой ГПРЛ попризнаку доступной стоимости.

Агалатес: таблетки по 0,5 мг КБР вофлаконах темного стекла в количестве8 – для терапии ГПРЛ, 2 – для подавле-ния послеродовой лактации по меди-цинским показаниям. По состояниюна 1 марта 2010 г., исходя из мини-мальных розничных цен в аптечнойсети Москвы (информация сайта med-lux.ru), наиболее низую стоимость вэквивалентных дозах имеет 1 год тера-пии ГПРЛ Агалатесом (4555 руб.), да-лее следуют отечественный Абергин(5475 руб.), венгерский и итальянскийБРК (6468 и 6815 руб.), оригинальныйпрепарат КБР Достинекс (6519–6968руб.). Другими словами, при синдромеГПРЛ впервые лечение КБР с помощьюгенерического препарата стало дос-тупнее по цене не только по сравне-нию с инновационным предшествен-ником (не менее 30%), но и другими(неселективными) дофаминомимети-ками короткого действия.

Агалатес существенно расширяетвозможности современного выборатерапии при синдроме первичнойГПРЛ любого генеза. С учетом доказан-ной безопасности КБР в его составе,максимальной эффективности (в томчисле, противоопухолевой), дополни-тельных благоприятных эффектов на

женское здоровье, а также минималь-ной стоимости и удобства режимаприема для пациентов препарат мо-жет быть рекомендован к широкомувнедрению: в работу гинекологов, эн-докринологов, других врачей, занима-ющихся репродуктивной медициной.

ÇÏÂÒÚÓ Á‡ÍÎ˛˜ÂÌËfl24 ноября 2009 г. в рамках Всерос-

сийского конгресса «Современные тех-нологии в эндокринологии» сообща-лось о начальном этапе создания обще-российской базы данных «Регистр па-циентов с пролактинсекретирующимиаденомами гипофиза (пролактинома-ми)». В настоящее время в базу внесеныданные по 1012 пациентам из 20 субъе-ктов РФ (в 2006 г. в регистре был всего41): 68% учтенных опухолей гипофизасоставили микроаденомы, 32% – мак-роаденомы (Мельниченко, 2009). Насамом деле их намного больше.

Цель формирования данного реги-стра – улучшение качества медицин-ской помощи этой категории больныхво всех регионах России. Его основ-ные задачи – оценка потребности, до-ступности и эффективности совре-менных методов диагностики и лече-ния больных с пролактиномами, а так-же принятие общероссийского кон-сенсуса по тактике выявления, обсле-дования и лечения таких больных.Создание единой системы монито-ринга должно также способствоватьвыявлению пролактином на болееранних стадиях развития заболевания.Это позволит с оптимизмом ожидатьмаксимальной эффективности кон-

сервативной терапии, опирающейсяна современный селективный агонистдофамина, в настоящее время доступ-ный по своей стоимости, каковым сталКБР (Агалатес).

Список использованной литературы:1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Син-дром гиперпролактинемии. М.: Триада, 2004.2. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии уженщин и мужчин: клиника, диагностика, лече-ние. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2007.3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., ВаксВ.В. Гиперпролактинемия у мужчин и женщин. М.:Колор Ит Студио, 2007.4. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. Создана Всерос-сийская база данных пациентов с пролактинсек-ретирующими аденомами гипофиза. Труд. пац.2009; 7 (12): 4–5.5. Осипова А.А. Агонисты дофамина – парлодел,норпролак и достинекс в коррекции нарушенийрепродуктивной системы у пациенток с пролак-тиномами гипофиза. Гинекология. 2001; 3 (4).6. Рациональная фармакотерапия заболеваний эн-докринной системы и нарушений обмена веществ.Руководство для практикующих врачей. Под общ.ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Литтерра, 2006.7. Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметикив терапии патологии полового развития. Фарма-тека. 2003; 11 (74): 39–45.8. Biller BM, Molitch ME, Vance ML et al. Treatment ofprolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin EndocrinolMetab 1996; 81: 2338.9. Bruea T, Delemerb B, the members of the French Soci-ety of Endocrinology (SFE) work group on the consen-sus on hyperprolactinemia. Diagnosis and manage-ment of hyperprolactinemia: expert consensus –French Society of Endocrinology. Ann d’Endocrinologie2007; 68: 58–64.10. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA et al. Guide-lines of the Pituitary Society for the diagnosis and man-agement of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 265–73.11. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. Prolactin-omas resistant to standard dopamine agonists respondto chronic cabergoline treatment. J Clin EndocrinolMetab 1997; 82: 876–83.12. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. With-drawal of long-term cabergoline therapy for tumoraland nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med2003; 349 (21): 2023–33.



Частота клинико-лабораторной ремиссии синдрома ГПРЛ при естественной эволюции и в результате терапии дофаминомиметиками

Авторы, год публикации Число случаев Длительность, мес Количество пациентов

(микро-/макро-/ с нормопролактинемией (%)

неопухолевые) терапии без терапии/отмены

Спонтанная ремиссия Koppelman и соавт., 1984 25 (25/0/0) Без лечения В среднем 136 8 (32) клиническая ремиссия(4 работы) Sisam и соавт., 1987 38 (38/0/0) – В среднем 32 21 (55) клиническая ремиссия

Всего... 63 29 (46,0)

Schlechte и соавт., 1989 30 (?/0/?) – В среднем 62 10 (35)Jeffcoate и соавт., 1996 10 (?/0/?) – До 180 3 (30)Всего... 40 13 (32,5)

БРК (17 работ) Eversmann и соавт., 1979 6 (6/0/0) В среднем 7 ? 0Sobrinho и соавт., 1981 2 (0/2/0) В среднем 6 ? 0Coculescu и соавт., 1983 2 (2/0/0) В среднем 8 ? 0Johnston и соавт., 1983 37 (?/?/19) 12–72 0,5 2 (5)Zarate и соавт., 1983 16 (?/?/0) В среднем 24 24 6 (38)Johnston и соавт., 1984 13 (5/6/2) В среднем 44 1–12,5 1 (8)Maxson и соавт., 1984 7 (7/0/0) >12 2 0 (0)Mattei и соавт., 1984 17 (0/3/14) В среднем 11–18 В среднем 7–8 3 (18)Moriondo и соавт., 1985 36 (36/0/0) В среднем 12 До 30 8 (22)Winkelmann и соавт., 1985 40 (5/35/0) В среднем 62 В среднем 22 7 (18)Liuzzi и соавт., 1985 30 (0/30/0) В среднем 58 В среднем 21 1 (3)Ho и соавт., 1985 7 (7/0/0) В среднем 63 В среднем 29 4 (57)Wang и соавт., 1987 24 (15/4/5) В среднем 24 12–48 5 (21)Rasmussen и соавт., 1991 75 В среднем 24 >6 33 (44)van’t Verlaat и соавт., 1991 12 (0/12/0) Медиана 60 12 10 (8)Jeffcoate и соавт., 1996 31 (?/0/?) ? ? 11 (35)Passos и соавт., 2002 131 В среднем 47 В среднем 44 27 (21)Biswas и соавт., 2005 22 (22/0/0/) Медиана 36 >12 11 (50)Всего... 508 129 (25,4)

КБР (6 работ) Ferrari и соавт., 1992 65 (42/7/15) Медиана 14 3–24 44 при лечении 2 г. (67)Muratori и соавт., 1997 26 (26/0/0) 12 В среднем 49 5 (19)Cannavó и соавт., 1999 37 (26/11/0) 24 12 5 (14)Di Sarno и соавт., 2000 39 (23/16/0) 12 12 4 (10)Biswas и соавт., 2005 67 (67/0/0) Медиана 36 >12 21 (31)Colao и соавт., 2007 221 (115/79/27) В среднем 39–43 В среднем 44–57 133 (60)Всего... 455 212 (46,6)




13. Colao A, Di Sarno A, Guerra E et al. Predictors ofremission of hyperprolactinaemia after long-term with-drawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf)2007; 67 (3): 426–33.14. Dekkers OM, Lagro J, Burman P et al. Recurrence ofhyperprolactinemia after withdrawal of dopamine ago-nists: systematic review and meta-analysis. J ClinEndocrinol Metab 2010; 95 (1): 43–51.15. Diagnosis and Management of Pituitary Disorders.Eds. B.Swearingen, B.M.K.Biller. Humana Press, 2008.

16. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A.Advances in the treatment of prolactinomas. EndocrRev 2006; 27 (5): 485–534.17. Imran SA, Ur E, Clarke DB. Managing prolactin-secreting adenomas during pregnancy. Can Fam Physi-cian 2007; 53 (4): 653–8.18. Kharlip J, Salvatori R, Yenokyan G, Wand GS. Recur-rence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy. J Clin Endocrinol Metab2009; 94 (7): 2428–36.

19. Ricci E, Parazzini F, Motta T et al. Pregnancy out-come after cabergoline treatment in early weeks of ges-tation. Reprod Toxicol 2002; 16 (6): 791–3.20. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, Ferrari CI. Pregnancyoutcome after treatment with the ergot derivative,cabergoline. Reprod Toxicol 1996; 10 (4): 333–7.21. Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. A comparison ofcabergoline and bromocriptine in the treatment ofhyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Compar-ative Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 904–9.

Современная роль антагонистовгонадотропин-рилизинг-гормонав репродукции человека (обзор)

Т.В.ЯнчукЦентр семейной медицины (гл. врач Т.В.Янчук), Екатеринбург

Ç‚Â‰ÂÌËÂБесплодный брак – это отсутствие

беременности у супругов детородноговозраста в течение 1 года регулярнойполовой жизни без применения ка-ких-либо контрацептивных средств.Согласно данным эпидемиологиче-ских исследований, частота бесплодияколеблется от 8 до 15%, а в ряде регио-нов Российской Федерации имееттенденцию к увеличению. Таким обра-зом, проблема фертильности являетсяодной из актуальных проблем гинеко-логии и андрологии, а при бесплодиисупружеской пары имеется крайнередкое сочетание социального, пси-хического и, практически всегда, фи-зического нездоровья в семье [1]. ВРоссии бесплодны 4–4,5 млн супруже-ских пар. Неудивительно, что пробле-ма диагностики и лечения бесплодияявляется крайне актуальной в акушер-ско-гинекологической практике, в ме-дицине в целом и приобретает госу-дарственное значение [2]. Бесплодиеявляется источником глубокого пси-хологического стресса у женщин [3].

В руководстве ВОЗ по стандартизо-ванному обследованию и диагностикебесплодных супружеских пар (1997 г.)сказано, что задача врача, занимающе-гося бесплодием, – не упустить ничеговажного и не делать ничего лишнего,что растягивало бы во времени и заво-дило бы в тупик процесс обследова-ния, требовало бы бóльших матери-альных затрат, чем нужно. В связи сэтим врач в каждом конкретном слу-чае должен использовать наиболееинформативные методы обследова-ния, позволяющие в максимально ко-роткий период ответить на вопрос опричине бесплодия. Быстрое, четкое иправильное установление причинынефертильности супружеской пары –главный этап, определяющий даль-нейший успех лечения бесплодия [4].

По данным многоцентровых иссле-дований, средняя эффективность ис-пользования вспомогательных репро-дуктивных технологий (ВРТ) на один

лечебный цикл составляет 20–35%,что сопоставимо с показателями есте-ственной фертильности человека.Следует подчеркнуть, что лечение бес-плодия у молодых супругов, впервыеобратившихся за помощью, более эф-фективно и экономично, беремен-ность наступает в среднем в течение 1года от момента первого обращения.По мере увеличения длительности ле-чения, а соответственно, длительно-сти бесплодия и возраста больных,эффективность методов лечения сни-жается. При длительности бесплодияболее 10 лет и возрасте супругов стар-ше 40 лет методы ВРТ являются прак-тически единственно реальным спо-собом получения успешного результа-та. В связи с этим основной принциплечения бесплодия – раннее выявле-ние причины и последовательноепроведение лечебных этапов. При от-сутствии положительного эффекта отпроводимого традиционными спосо-бами лечения не более чем в течение 2лет (при условии, что это обоснован-ное лечение, использующее современ-ные методы) целесообразно рекомен-довать ВРТ.

Естественно, в каждом конкретномслучае вопрос о методе лечения бес-плодия решается индивидуально, наосновании совокупности параметров,оценивающих состояние репродук-тивной функции обоих супругов. Сов-ременные высокоэффективные мето-ды лечения бесплодия (гормональныепрепараты, эндоскопические методыи методы вспомогательной репродук-ции) являются звеньями одной цепи,конечная цель которой – максималь-но быстрая реализация фертильности.Эти методы не являются антагони-стичными, а наоборот, взаимно до-полняют друг друга. Решение, какой изметодов оптимален для конкретнойсупружеской пары, должен приниматьврач [5].

Основными научными достижения-ми, позволившими решить проблемулечения бесплодия, явились:

1) расшифровка механизмов эндок-ринного контроля менструальногоцикла женщины;

2) внедрение в клиническую прак-тику эндоскопических методов диаг-ностики и лечения различных формженского бесплодия;

3) синтез и клиническое примене-ние гормональных препаратов;

4) разработка и внедрение в клини-ческую практику методов экстракор-порального оплодотворения (ЭКО).

Пациентки, решившиеся на проце-дуру ЭКО, часто испытывают допол-нительную тревогу и беспокойство.Безуспешные циклы и угроза неудачивызывают у женщин значительныйпсихологический стресс [6].

Несколько авторов подняли вопросо необходимости улучшения самочув-ствия и безопасности пациенток, уча-ствующих в программе ЭКО, при со-хранении удовлетворительной часто-ты наступления беременностей под-держали дружественную по отноше-нию к пациенткам методику ВРТ,предполагающую экономически эф-фективную тактику, которая доступнадля применения у максимально широ-кого диапазона лиц и сведет к мини-муму риск и обременительность лече-ния для пациенток [7].

Oдним из путей, посредством кото-рого может быть улучшено воспри-ятие лечения пациентками, являетсяпредпочтительное использование ан-тагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), чем его агонистов. Хо-тя антагонисты ГнРГ успешно исполь-зовались в клиниках во всем мире у па-циенток, хорошо отвечающих на ле-чение антагонистами, в настоящеевремя в большинстве случаев антаго-нисты ГнРГ используются преимуще-ственно у пациенток с неблагоприят-ным прогнозом (например, у женщинпозднего репродуктивного периода)или у тех, у кого предыдущие циклыоказались безрезультатными [8]. Раз-нообразие протоколов примененияантагонистов ГнРГ свидетельствует о


Documents

шилин