54th ASH Annual Meeting and Exposition

December 8-11, 2012, Convention Center Atlanta

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2012

22.000 Teilnehmer

Georgia Convention Center, Atlanta USA360.000 m2 (Fußballfeld 7.000 m2)

638 Berichte (Präsentationen) zum Myelom

• Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20%• Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co.• MLN9708 (oraler Proteasomhemmer)• Dinaciclib (Hemmer der CDK5)• Tabalumab (anti-BAFF AK)• Daratumumab (anti-CD38 AK)• Elotuzumab (anti-CS1 AK)• Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1)• BHQ880 (anti-DKK1 AK)• CAR T-cells

Die großen Themen

1.

2.

Bailar and Smith: „Progress against cancer?“Vergleich Alters-adaptierte Mortalitätsrate 1950-82New England Journal of Medicine, Mai 1986

„How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma“ Morgan & Kaiser, ASH Educational 2012

„Old agents“ Melphalan (Alkeran®), Prednisone, Dexamethason, Cyclophosphamid (Endoxan®), Doxorubicin, Cisplatin, Interferon- u.a.

„New agents“ ThalidomideBortezomib (Velcade®) Lenalidomide (Revlimid®)

Bendamustin (Levact®) – erstmals 1963 synthetisiert liposomales Doxorubicin

„New new agents“Carfilzomib (Kyprolis®) irreversibler Proteasomhemmer FDA-Zulassung 20. Juli 2012Pomalidomide (Pomalyst®) immunomodulatorische SubstanzFDA-Zulassung 8. Feb. 2013

Future agents………….

Late braking abstract 6Dimopoulos et al.

Pomalidomide + low-dose Dex vs. high-dose Dex(Pomalidomide 4mg Tag 1-21 eines 28 Tage Zyklus)

Relapsiert/refraktäres Myelom (Durchschnitt 5 Vortherapien)302 Pat. Pom.-Arm 153 Pat. Ko.-Arm (R 2:1)

Verbesserung Ansprechrate (21 vs. 3%)Verbesserung PFS (3,6 vs. 1,8 Mo.) und OS (NR vs. 7,8 Mo.)

Jagannath et al., Abstract 450Leleu et al., Abstract 2961Pom/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II30% Ansprechrate

Usmani et al., Abstract 4083; Richardson et al., Abstract 4053 Pom zeigt Aktivität bei Hochrisiko-Erkrankung

Palumbo et al., Abstract 446Pom/Cyclophosphamid/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II

Richardson et al., Abstract 727Pom/Bortezomib/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase I

0

2000

4000

6000

8000

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12000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fr.lambda

TPU

Fr.kappa

INDUKTION ERHALTUNG

Myelom ErstlinientherapieInterferon-alphaPrednisolonThalidomid

KONS.

Induktionstherapie

Stammzellsammlung

Hochdosistherapie +ASCT

Konsolidierungstherapie

Erhaltungstherapie

First Line Therapie Patienten bis 65 Jahre

Konzept verzögerte Tx

Vel/DexRev/DexThal/Dex

VDT (Vel/Dex/Thal)RVD (Rev/Vel/Dex)VCD (Vel/Cyc/Dex)

VTDC (Vel/Thal/Dex/Cyc)VDCR (Vel/Dex/Cyc/Rev)

Wie viele Partner sind genug?

First Line Therapie Patienten bis 65 JahreInduktionstherapie

VADThal/Dex VGPR (vor Tx) > VAD Vel/Dex ORR, CR, PFS > VADVel/Thal/Dex (VTD) CR, PFS > Thal/DexVTDC (C=Endoxan)Rev/DexVel + Rev/Dex

Autologe Tx MEL 200

MEL140 + TBI: schlechte ErgebnisseMEL 140 + Busulfan: venookklusive Erkrankung

Konsolidierungs-/Erhaltungsstrategien

Velcade basierte Konsolidierung (z.B. VTD: Molecular response)Velcade basierte Maintenance (z.B. HOVON-65/GMMG-HD4)Thalidomid PFS OS?Revlimid basierte Erhaltung PFS OS? Zweitmalignome

Universitätsklinikum Heidelberg, Institut für Humangenetik

Die bunte Genetik des multiplen Myeloms

Moreau et al., Abstract 598

Prognostischer Score IFM2005-01 Studie (VAD vs. Vel/Dex Induktion gefolgt von HD und ASCT)

High LDHISS 3t(4;14) oder 17p del

Score 0 – kein RisikofaktorScore 1 – 1 RisikofaktorScore 2 – hohe LDH und ISS 3Score 3 - t(4;14) oder 17p del und hohe LDH oder ISS 3

ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a prognostic index for OS

Score: 0

Score: 1

Score: 2

Score: 3

Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

Carfilzomib

Epoxyketon-basierterProteasomhemmer

ORR 24% bei r/r Patienten(Siegel et al., Blood 2012)

Keine Dosisadaptierung beiRenaler Dysfunktion

Wenig behandlungsinduziertePolyneuropathie (14%)

Abstract 333Sonneveld et al.

Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason(Carfilzomib 20/27 od. 20/36 mg/m2 Tag 1,2, 8,9 15,16

eines 28 Tage Zyklus)

Patienten mit neu-diagnostiziertem Myelom bis 65 Jahre4 Zyklen vor 4 Zyklen nach Transplantation

40 Patienten evaluierbar

90% ORRCR 18% nach Induktion 25% nach HD+ASCT 35% nach Konsolidierung

Tumor-Lyse Syndrom 5%PN Grad 2/3 17%

Mikhael et al., Abstract 445

Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason (CYCLONE)

27 Patienten evaluierbar

Nach 4 ZyklenORR 96%CR 29%

Korde et al., Abstract 732

Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (CRd) Neudiagnostizierte Patienten

Attal et al., New Engl.J.Med., Mai 2012 McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012

Lenalidomide Maintenance Therapie nach HDT + ASCT

18 Mo. 18 Mo.

McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012

Sekundärmalignome (zweite Krebserkrankung) unter Maintenance

8% LEN vs. 3% Plazebo(Attal et al.: 8% vs. 4%)

• Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20%• Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co.• MLN9708 (oraler Proteasomhemmer)• Dinaciclib (Hemmer der CDK5)• Tabalumab (anti-BAFF AK)• Daratumumab (anti-CD38 AK)• Elotuzumab (anti-CS1 AK)• Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1)• BHQ880 (anti-DKK1 AK)• CAR T-cells

Lehners et al., Abstract 4040

BRAF V600E Mutation

• 6/310 (2%) der untersuchten Myelompatienten

• Schlechte Prognose?

• 4/6 Patienten: extramedulläre Manifestation

• 1 Patient Vemurafenib: partielle Remission

Van de Donk et al., Leukemia 2012

??

?

Antikörper Therapie beim Myelom

Richardson et al., Abstract 202

Elotuzumab + Lenalidomid/DexamethasonE = AK gegen CS1, ein Glykoprotein an der Zellmembranvon MyelomzellenE Tag 1,8,15,22 eines 28 Tage Zyklus73 Patienten mit r/r Myelom (1-3 Vortherapien)

ORR 84%PFS 25 Monate

ELOQUENT 1 & 2 Studie

Lorvotuzumab

CD56 Berdeja et al., Abstract 728LM + Len/DexLM Tag 1,8,15 eines 28 Tage Zyklus44 Patienten (relapsiert/refraktär) CD56+MTD 75mg/m2

Polyneuropathie!Tumor-Lyse Syndrom 2 PatientenORR 59% (2 Patienten CR)

Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia

ASH 2013 Ernest Beutler Lecture and Prize, 10.12. 2012Dr. June, Perelman School of Medicine, Univ. of Pennsylvania, PhiladelphiaCAR T-cells in der Behandlung der CLL und pädiatrischen ALL

9.12. 2012

Chimeric antigen receptor T-cells„CAR“ T-cells

„Cytokine-release“ SyndromTNF-, IL-6Behandlung mit EtanerceptTocilizumab

MyelomMögliche Targets:CD44, BCMAAbstract 949, 937

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