5/24/2018 52. C. mamar

1/45

52. Cancerul mamar

- epidemiologie- istorie natural

- clasificare TNM si histopatologica,- simptomatologie,- diagnostic- evoluie- indicaie terapeutic- principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul mamar(CM) este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, ocupnd locul Intre cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% dindecesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni n lume i circa

373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor n CM sunt datorate recidivelor sau boliimetastatice; 25-50% dintre paciente, n funcie de stadiul iniial i biologia tumoral, vordezvolta metastaze dup tratamentul iniial [1].

EPIDEMIOLOGIE

n Uniunea European, incidena brut a CM este de 109.9cazuri/100000 femei/an, iarmortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaii geografice importante. n ultimadecad, mortalitatea prin CM este n scdere n majoritatea rilor vestice, ca o consecin aeducaiei, programelor de screening funcionale i terapiei mai eficace [1].n Romnia, s-au nregistrat aproximativ 6660 cazuri noi i 3000 decese n 2001, cifre carecorespund unei incidene de 58/100000/an i unei mortalitide 26/100000/an n populaia

feminin. Tendina este de continu cretere, dar fr modificarea mortalitii, care se menineconstant n ultimii 20 de ani (60-70%) [2].

ETIOLOGIE

Factoriiprotectivimpotriva CM sunt: vrsta tnr la momentul primei nateri activitatea fizic menopauza artificial nainte de 35 de ani lactaia prelungit avorturile spontane sau induse nu au efect protector

consumul crescut de ulei de pete i fibrevegetale consumul de fitoestrogeni (din plante) i de produse din soia (boabe de soia) [4]

Factori geneticiCancerele mamare ereditare reprezint 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) esteasociat cu mutaii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numiteBRCA1 (17q21) iBRCA2(13q12-13):

prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM responsabile pentru 90% din CM ereditare confer i un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian

Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut de

sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale)

5/24/2018 52. C. mamar

2/45

PTEN(10q22-23) GST asociat cu sindromul Cowden(tumori hamartomatoase multiplei tumori maligne ale pielii i cavitii bucale)

CHEK-2 GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celularIndicaiilepentru testarea BRCA1 i BRCA2 includ:

istoric familial de CM la vrste precoce

cancer ovarian i mamar la aceeai pacient CM bilateral descendeni evrei ashkenazi [5]

TABEL 1. Factorii determinani pentru riscul de CM [3]

Factor Variabil Risc relativ (%)

Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8- la premenopauz 3.0- la postmenopauz 1.5- bilateral la premenopauz 9.0- bilateral la postmenopauz 4.0-5.4

Istoricul menstrual (vrsta n ani): Menarha naintea vrstei de 11 ani 1.7-3.4Menarha dup vrsta de 17 ani 0.3Menopauza naintea vrstei de 45 ani 0.5- 0.7Menopauza la vrstele de 45-54 ani 1.0Menopauza dup vrsta de 55 ani 1.5

- cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0

Ovarectomie naintea vrstei de 35 ani 0.4Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0

Istoricul sarcinilor: Prima sarcin la termen- naintea vrstei de 20 ani 0.4- la vrste ntre 20-34 ani 1.0- dup vrsta de 35 ani 1.5-4.0

Nulipare 1.3-4.0Ali factori: Istoric personal de CM

Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2Vrsta avansatMastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic

- fr antecedente de CM 8- cu istoric familiar pozitiv 20

Fumatul

Biopsii mamare prealabileTerapii estrogenice n postmenopauzExpunere n copilrie la radiaii ionizanteConsumul de alcool

HISTOLOGIE

Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descriereamorfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice necesareevalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare. Cele mai multetipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural reprezentat de ducteleglandulare (mari, mijlocii i mici) [6].

75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoamelobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturibiologice similare. celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic mai bun

dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS),a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:

TABEL 2. Tipuri histologice de cancer mamar

Leziuni de risc crescut

Hiperplazie ductal atipic(HAD)Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)

Carcinoame infiltrativeCarcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOSCarcinom tubular

5/24/2018 52. C. mamar

3/45

Carcinom mucinosCarcinom medularAlte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial

Forme rare

Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoraln limfaticele dermului)Carcinomul adenoid chisticCarcinomul apocrin

Carcinomul cu celule n inel cu peceteTumora carcinoidBoala Paget a mamelonuluiAlte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame

DIAGNOSTIC

Examen clinic

istoricul complet (antecedente familiale/ personale) mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local)

retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].

Investigaii paraclinice

Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) echografia mamarExamenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru biopsie,

chiar dac mamografia este negativMetode standard de diagnostic cito-/histologic (naintea oricrei intervenii chirurgicale):

puncia aspirativ cu ac fin (citologie) biopsia cu ac cu dispozitiv de tiere(TruCut) biopsia incizional i excizional puncia-biopsie ghidat echografic sauprin IRM (n leziuni mamare nepalpabile) biopsia stereotaxic sub control mamografic

Evaluarea histopatologic:

histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de difereniere histologic(G) aprecierea invaziei tumorii n marginile de excizie, a invaziei vasculare status special: receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de proliferare (ex. indexul

mitotic, de faz S sau Ki-67) i angiogenez [1,3,4,5].

Investigaiile de laborator: hemoleucograma complet, testele hepatice i fosfataza alcalin utilizarea markerilor tumorali n scop diagnostic nu este recomandat

Explorrile imagistice(doar n funcie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine): examen computer tomografic (CT) al toracelui i abdomenului examen CT i n rezonan magnetic (IRM) cerebral

scintigrafie osoas radiografie toracic

STADIALIZARE

Suntde remarcat urmtoarele modificri: ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz

invazia ganglionilor mamari interni homolaterali adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a (1997),

revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru cancerul mmar [8].

TABEL 3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar

T (tumora primar)Tx tumora primar nu poate fi evaluatTo fr tumora primar

5/24/2018 52. C. mamar

4/45

Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului frevidena tumorii primare

T1 tumor de maxim 2 cm n diametru maximT1a tumor 0.5 cm n diametru maximT1b tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maximT1c tumor > 1 cm n diametru maxim

T2 tumor de peste 2 cm dar nu peste 5 cm n diametru maximT3 tumor > 5 cm

T4 tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic sau la pieleT4a extensie la peretele toracicT4b edem (inclusiv pielea cu aspect de coaj de portocal), noduli de permeaieT4c prezena concomitent de T4a i T4bT4d carcinom inflamator (mastit carcinomatoas)

N (adenopatiile loco-regionale)Nx ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)No metastaze n ganglionii regionali absenteN1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobiliN2 metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii

mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparenteN2a metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuriN2b metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor

axilare clinic aparente

N3 metastaze n ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fr afectarea ganglionaraxilar; sau n ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, n prezena

adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze n ganglionii supraclaviculari cu saufr afectarea ganglionilor mamari interniN3a metastaze n ganglionii subclaviculariN3b metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilariN3c metastaze n ganglionii supraclaviculari

(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

M (metastazele la distan)Mo metastaze la distan absenteM1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologicCategoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de rezecie sunt infiltratemacroscopic se clasific ca pTx.No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este necesar examenul cel puinal ganglionilor din staia I.

pNx ganglionii regionali nu pot fi definii, nu au fost prelevai / examinaipNo fr metastaze n ganglionii regionalipN1 micrometastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali i/sau mamari interni

detectate prin biopsierea ganglionului-santinel dar clinic inaparente**pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)pN1a metastaze n 1-3 ganglioni axilaripN1b micrometastaze n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinel dar

clinic inaparente**pN1c micrometastaze n 1-3 ganglioni axilari i n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea

ganglionului-santinel dar clinic inaparente (cnd sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasific ca pN3b)

pN2 metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinicaparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari

pN2a metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)pN2b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparenten absena celor n ganglionii axilari

pN3 metastaze n 10 ganglioni axilari sau n ganglionii subclaviculari sau clinic aparente nganglionii mamari interni

pN3a metastaze n 10 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze nganglionii subclaviculari

pN3b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsiereaganglionului-santinel darclinic inaparente

pN3c metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

Gruparea pe stadiiStadiul 0 Tis No MoStadiul I T1 No MoStadiul IIA To-1 N1 Mo

T2 No MoStadiul IIB T2 N1 Mo

T3 No MoStadiul IIIA To-2 N2 Mo

T3 N1-2 Mo

Stadiul IIIB T4 No-2 MoStadiul IIIC Orice T N3 MoStadiul IV Orice T Orice N M1

5/24/2018 52. C. mamar

5/45

Clasificarea R (prezena sau absena tumorii reziduale dup tratament)Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi evaluatR0 fr tumor rezidualR1 tumor rezidual microscopicR2 tumor rezidual macroscopic

Dei stadializarea clinic precede chirurgia, poate fi utilizat ca termen prognostic;planificarea terapeutic trebuie ns s atepte rezultatele evalurii histopatologicepostoperatorii (stadializarea definitiv). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fradenopatii palpabile, evaluarea histologic a ganglionilor axilari relev prezena demicrometastaze.

PROGNOSTIC

Factorii prognostici cu valoare recunoscut n CM sunt urmtorii: Numrul ganglionilor axilari pozitivi

cel mai puternic indicator prognostic

disecia ganglionar axilar trebuie s preleve 10 ganglioni pentru o evaluare adecvat 3 grupe prognostice: fr ganglioni invadai (No), 1-3 ganglioni invadai, 4 ganglioni invadai

Mrimea tumorii T < 1 cm prezint un prognostic favorabil la pacientele cu No

Gradul nuclear i diferenierea tisular tumorile cu histologie slab difereniati grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) i gradul nuclear Fisher

Statusul receptorilor estrogenici (RE) i progesteronici (RP) tumorile cu RE+ prezint un prognostic mai bun

Tipul histologic prognosticul CDI i CLI este similar carcinoamele mucinoase (coloide), medulare i tubulare prezint un prognostic favorabil dac dimensiunea maxim a

tumorii este < 3 cm carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil 4 categorii de prognostic:

- excelent(>80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,mucinos i carcinoamele tubulo-lobulare- bun(60-80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt icarcinoamele lobulare alveolare- mediu(50-60% supravieuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invazivpapilar, medular i carcinomul medular atipic- nefavorabil(50% supravieuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductalmixt i lobular, lobular mixt i carcinomul lobular solid [9].

Expresia HER2/neu supraexpresia este evident asociat cu un prognostic nefavorabil (supravieuire median de 3 ani, fa de6-7ani la

pacientele cu CM HER2/neu) [4,10].

Expresia profilului genetic oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21 de gene poate prevedea recidiva

tumoral la pacientele n stadiul I sau II, No, RE+; se poate elabora un scor prognostic [4].

CATEGORII TERAPEUTICE

Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi amelioratfrecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este condiionat destadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor hormonali i nivelulde expresie al HER2/neu.n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting maimulte categorii terapeutice.

Cancerul mamar operabil Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b)

5/24/2018 52. C. mamar

6/45

Obiectivul terapeutic este vindecarea Secvena terapeutic iniial este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare n funcie de

informaia histopatologic.

Cancerul mamar local avansat (inoperabil)

Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) i IIIC (To-3,N3c) Obiectivul terapeutic este vindecarea. Etapa iniial const ntr-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).

n cazul unui rspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multeori mastectomie radical modificat,MRM), urmat de radioterapie (RT) Dac rspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)

Un rspuns bun va permite, n continuare, MRM Dac rspunsul este nefavorabil, se continu RT pn la DT 70 Gy

Cancerul mamar metastazat/ recidivat

Leziunile din stadiile stadiul IV (M+) i recidivele loco-regionale i/sau la distan Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaia (asigurarea unei caliti a

vieii acceptabile) Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care obiectivul terapeutic este

vindecarea.

Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RTprecedatsau nu de o excizie chirurgical) [10].

NOUA CLASIFICARE MOLECULAR

Foarte recent, utilizarea tehnologieiADN microarraysi a semnturii genetice a permis onou clasificare a CM n funcie de statusul receptorilor estrogenici (RE), progesteronici (PR)i al HER2/neu, i distribuirea pacientelor n cel puin 4 subtipuri cu implicaii clinice majore:

RE+, RP+, HER2/neu (tipul luminal A):mai frecvent la femeile n postmenopauz(67%dintre toate CM) tumori bine difereniate (G1), cu mutaii p53 n 20% cazuri, indice deproliferare sczut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie singur; suntconsiderate tumori de prognostic favorabil.

RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B):include tumori care nu evolueaz mai bine subtamoxifen, ci sub inhibitori de aromataz, i pot beneficia i de chimioterapie, pe lnghormonoterapie.

RE, RP, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv)(a nu se identifica cu tumorile HER2/neupozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni negativi!): circa 15%din tumorile mamare, fr asociaie cu vrsta, rasa sau factorii de risc hormonali cunoscui,cu risc crescut de recidiv, chimiosensibile la antracicline i taxani n neoadjuvan (46%

vs. 7%), la care se nregistreaz o eficacitate crescut a chimioterapiei n asociere cutrastuzumab i bevacizumab n formele metastatice.

RE, RP, HER2/neu (tipul bazal, status triplu negativ): mai frecvent la femeile npremenopauz, de ras afro-american(20% din toate CM) tumori cu grad de difereniereredus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaii BRCA1 reduse, mutaii p53 foartefrecvente, chimiosensibile la alkilani, rezistente la taxani, trastuzumab i endocrinoterapie;sunt considerate actual de prognostic foarte nefavorabil i sunt propuse pentru tratamentiniial cu chimioterapie high-dosesau cu ageni experimentali [68].

STRATEGIE TERAPEUTICRecomandare ESMO 2005:

Planul tratamentului multidisciplinar trebuie s integreze terapiile loco-regionale i sistemice, precum isecvena acestora (III,B) [1].

5/24/2018 52. C. mamar

7/45

CANCERUL MAMAR OPERABIL

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Leziunile benigne cu risc crescutHiperplazia ductal atipic (HDA)

Riscul de CM crete de 4-5 ori la pacientele cu HDA Exist o varietate de criterii diagnostice n diagnosticul HDA Atitudinea curent n prezena HDA const n supravegherea periodic strict (examinare

clinic i mamografic) Studiul NSABP-P1 reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].

Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo) Carcinomul lobular in situ (CLIS)

CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a CMinvaziv (21% la 15 ani, 1% pe an)

Descoperirea CLIS este microscopic, incidental, fr expresie mamografic; de obicei este

multicentric i bilateral Urmrire periodic riguroas: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anual

Tamoxifen ar putea fi utilizat n prevenia CM (studiul NSABP-P1 reducerea cu 56% a riscului de CM invaziv), darrmne totui sub evaluare [12].

Mastectomia bilateral profilactic nu este recomandat actual (rat crescut de recidive prin cancere invazive). Carcinomul ductal in situ (CDIS)

Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform) Prin utilizarea extensiva mamografiei, numrul diagnosticelor de CDIS (microcalcificri

i anomalii de esut moale) a crescut n ultimii ani Tratamentul standard const n lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie n limite de

siguran oncologic, fr disecie axilar, urmat de radioterapie (RT) n DT = 50 Gy +tamoxifen adjuvant(I,B) [1]. utilizarea adecvat a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza dect prin reperarea preoperatorie a leziunii cu fire

metalice tip harpon toate calcificrile maligne trebuie extirpate nainte de nceperea RT tamoxifen reduce riscul de recidiv in situi invaziv, ipsi- sau controlateral

Alte opiuni terapeutice sunt: chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic ( indice van Nuys) mic tumor

unicentric, < 5 mm, G1 [11]. Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea patologic i vrsta.

mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni multicentrice sau ntinse pe 2cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie [10].

Opional, MS poate fi urmat de ointervenie dereconstrucie mamar.

Aspecte legate de opiunile pacientelor, innd cont de: supravieuirea pe termen lung posibilitatea i consecinele recurenei locale factori psihologici (teama de cancer, atitudinea fa de iradiere) aspectul cosmetic adaptarea sexual aspectul funcional [13].

Carcinoamele invazive

Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (interveniaconservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) devaloare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa 8-10%n cazul tratamentului conservator.

5/24/2018 52. C. mamar

8/45

Chirurgia conservatoare

Excizie local larg, n limite de siguran oncologic, cu evidare ganglionar a niveleloraxilare I-II, urmat obligatoriu de iradierea snului cu DT50 Gy, cu boostde 16-18 Gy lanivelul patului tumoral.

RecomandareContraindicaiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm), marginile invadate duprezecie.

Contraindicaii absoluteale unei intervenii chirurgicale conservatoare: 2 tumori situate n cadrane diferite sau microcalcificri difuze cu aspect malign RT regiunii pectorale n antecedente, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie

necesar de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabil (> 70 Gy).prezena unei sarcini, mai ales n primele 2 trimestre margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie ar

compromite rezultatul cosmetic al interveniei [13].

Contraindicaii relativeale unei intervenii chirurgicale conservatoare: colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat) tumori macroscopic multiple n acelai cadran, sau microcalcificri cu semnificaie incert

la mamografie sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de iradiere i

omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].

Mastectomia radical modificat (MRM)

Extirparea snului n totalitate, cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I-II (nivelul III serezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii suspecte) [13].

MRM va fi urmat de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) n cazul n care exist cel puinunul dintre urmtorii factori: tumor > 5 cm 4 ganglioni axilari pozitivi margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor opional:1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracie capsular [14].

RT adjuvant trebuie nceput imediat ce plaga operatorie este cicatrizat [15]. dac se administreaz CHT adjuvant, RT va fi secvenial, dup terminarea acesteia (dar nu la >6 luni de laa

intervenia chirurgical), sau, n cazul existenei unor factori de risc multipli pentru recidiv, concomitent,intercalat ntre administrrile de citostatice.

Disecia ganglionar axilar

Furnizeaz cea mai important informaie prognostic Beneficiu terapeutic minim, mai ales n CM cu axila negativ

dintre pacientele cNo, 30% prezint histologie pozitiv dup disecie!

Asociat cu risc de limfedem (10-25%) moderat pn la sever (variaz cu nivelul dedisecie axilar) [16].

Biopsia ganglionului-santineln mod opional, n instituiile medicale n care exist condiiile i experiena necesare,limfadenectomia axilar de nivel I-II poate fi nlocuit cubiopsia ganglionului-santinel,

procedur minim invaziv pentru stadializarea axilar, care n aceste centre identific unganglion la 92-98% dintre paciente [17].. n caz de pozitivitate a acestuia se recomand ns olimfadenectomie a nivelelor I i II [18].

un trasor radioactiv sau un colorant vital (tu de India) este injectat intradermic, n aria tumorii mamare se exploreaz axila ipsilateral, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat i examinat histologic

5/24/2018 52. C. mamar

9/45

Reconstrucia mamarTot opional, la pacientele care opteaz pentru mastectomie total (MRM sau MS) poate fiutilizat chirurgia reconstructiv [19].

expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucia imediat) sau ulterior (reconstrucia tardivamnat), volumul sufiind crescut lent, treptat, n cteva luni [13].

n unele cazuri este necesar o intervenie corectiv la snul controlateral.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvant

Radioterapia (RT) este parte integrat a tratamentului conservator al snului, obligatorie duptumorectomie/ sectorectomie. Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy n patul tumoral este eficace. Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleai indicaii ca dup

chirurgia radical.RT postmastectomie poate ameliora supravieuirea pacientelor cu CM cu risc crescut ( 4ganglioni invadai) cu vrste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieuire trebuie confirmat i la

pacienta vrstnic [20]. Dac nu sunt evideniai ganglioni axilari pozitivi,iradierea regiunilor ganglionare nu este

necesar. Excepie: RT ganglionilor mamari interni cnd tumora primar (> 2 cm) a fost situat central sau n cadranele interne,

sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar mamar intern [19].

Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lng patul tumoral se iradiaz i zonasupraclavicular dac sunt 4 ganglioni axilari pozitivi sau exist ganglioni pozitivi lanivelul II sau III axilar (skip metastases).

RT postmastectomie pe peretele toracic i ganglionii supraclaviculari scade riscul derecidiv loco-regional la pacientele cu 4 ganglioni invadai, la cele cu dimensiunitumorale > 5 cm (T3-4) i/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].

Recomandare ESMO 2005:Radioterapia snului este obligatorie dup interveniile chirurgicale conservatorii (I,A). Radioterapiapostmastectomie este recomandat la pacientele cu 4 sau mai muli ganglioni invadai (II,B) i este sugerat detumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi (III,B) [1].

Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American College of Radiology,

ASCO, Health Canada:

Nu exist suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radical la paciente cu 1-3ganglioni axilari pozitivi.

La pacientele care necesit chimioterapie, RT va fi administrat n general dup aceasta, darntr-un interval care nu va depi 6 luni de la intervenie.

TABEL 4. Indicaiile radioterapiei conformaionale

Includerea a > 1 cm miocard i/sau > 2-2.5 cm plmn n cmpurile de iradiere standardLocalizarea tumorii la snul stngSni de volum mareVrsta < 60 aniStadii incipienteAfeciuni cardiace sau pulmonare coexistenteTratamente cu citostatice cu toxicitate cardiac i/sau pulmonar

dup Ghilezan N, 2005 [13].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant

nainte de a se lua decizia utilizrii terapiei sistemice adjuvante se va proceda la evaluareafactorilor prognostici.Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie s ia n considerare [21]:

5/24/2018 52. C. mamar

10/45

beneficiile poteniale efectele secundare posibilepreferina pacientuluiStatusul ganglionar rmne cea mai important caracteristic pentru definirea categoriei derisc i decizia terapeutic[22,23,24].

Actual se consider c beneficiaz de tratament adjuvant: toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive msurnd 1cm i/saupacientele cu tumori mamare de orice mrime asociate cu metastaze ganglionare (N/ N+,

pre-/postmenopauz, receptori/+)

La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform factorilor de riscstratificai de ghidurile ESMO i St. Gallen (III,B) [1]

Dei au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totui recidive n 20% dincazuri.

n funcie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate ivrsta, s-au stabilit i pentru aceast categorie mai multe subgrupe prognostice (Tabel 5).

n mod opionalagresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptat n funcie de grupelede risc N+ (Tabel 1).

TABEL 5. Stratificarea factorilor de risc n CM [1]

Dimensiuni RE/RP Grading Vrst Comentariu

Risc sczut < 2cm pozitiv 1 > 35 ani Toi factorii trebuie s fie prezeniRisc crescut > 2cm negativ 2-3 < 35 ani Cel puin un factor prezent

Recomandare ESMO 2005:

Utiliznd metoda imunohistochimic, RE/RP sunt considerai de obicei pozitivi cnd > 10% din celule secoloreaz (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B). Unele rspunsuri la hormonoterapie senregistreaz i cnd numai 1-10% din celulele tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE i/sau RPpozitive sunt considerate endocrin sensibile [1].

TABEL 6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]

Categoria de risc Caracteristici

Risc sczut - Ganglioni negativiI toatecaracteristicile de mai jos:pT 2 cm IGrad histologic i/sau nuclear 1 IAbsena invaziei vasculare peritumorale IAbsena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu IVrsta 35 ani

Risc intermediar - Ganglioni negativiI cel puin una dintrecaracteristicile de mai jos:pT > 2 cm SAUGrad histologic i/sau nuclear 2-3 SAUPrezena invaziei vasculare peritumorale SAUPrezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu SAUVrsta < 35 ani

- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai) IAbsena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

Risc crescut - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai)IPrezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

- Ganglioni pozitivi (4 ganglioni invadai)

TABEL 7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]

5/24/2018 52. C. mamar

11/45

Tratamentul n funcie de rspunsul la terapiile endocrine

Responsiv Neclar Non-responsiv

Premenopauz Postmenopauz Premenopauz Postmenopauz Premenopauz

saupostmenopauz

Riscsczut

TMX

s

au

nimic

s

au

GnRH

TMX

s

au

IA

s

au

nimic

TMX

s

au

nimic

s

au

analogGnRH

TMX

s

au

IA

s

au

nimic

Nuseaplic

Riscintermediar

TMX(AO)(CHT)

sau

CHTTMX(AO)

sau

TMX

sau

AO

TMX

sau

IA

sau

CHTTMX

sau

CHTIA

IndicaiedetrecerelaIAdupTMX:exemestan/anastrozol

(2-3ani)iletrozol(5ani)

CHTTMX(AO)

sau

TMXAO(CHT)

sau

CHTIA+AO

sau

AO

CHTIA

sau

CHTTMX

IndicaiedetrecerelaIAdupTMX:exemestan/anastrozol

(2-3ani)iletrozol(5ani)

CHT

Protocoale:AC,

CMF;ACsauAC

MF;FEC(ziua1la

fiecare21zile);

(Protocoalepebazdetaxani:ACsauAp

aclitaxel,

FEC100d

ocetaxel,TAC)

Riscnalt

CHTTMX

sau

CHTTMX+AO

sau

CHTIA+AO

CHTTMX

sau

CHTIA

IndicaiedetrecerelaIAdupTMX:exemestan/anastrozol

(2-3ani)iletrozol(5ani)

CHTTMX

sau

CHTTMX+AO

sau

CHTIA+AO

CHTIA

sau

CHTT

MX

IndicaiedetrecerelaIAdupTMX:exemestan/anastrozol

(2-3ani)iletrozol(5ani)

CHT

Protocoale:ACsauACMF;FECsauCAF(

zilele1,8

la

fiecare28zile);FEC(ziua1lafiecare21zile);

Protocoalepebazdetaxani:ACsauApaclitaxel,

FEC100docetaxel,TAC;(Regimuridozdense)

CHT chimioterapie, TMX tamoxifen, IA inhibitori de aromataz, AO ablaie ovarian

Recomandri ESMO 2005/2007:Chimioterapia adjuvant trebuie s utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A).La pacientele cu ganglioni att pozitivi(N+), ct i negativi (No), protocoalele pe baz de antracicline sunt discretsuperioare fa de CMF intravenos (I,A). Totui, pare s existe o doz -prag pentru antraciclinen adjuvan, subcare eficacitatea este redus (I,A).4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egal cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1 -3 ganglioni axilari invadai(I,A).La conferina St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate pentru pacientele cu REi/sau RP pozitivi, n timp ce pacientele cu RE i RP negativi sunt considerate candidate pentru regimuri dechimioterapie mai prelungite.n 2006, consensul de tratament presupune ca asociaia citostatic s includ o antraciclin, iar duratachimioterapiei s fie de cel puin patru cicluri Taxanii trebuie s fie utilizai la pacienii cu risc crescut (high risk),

n special cnd RE sunt negativi. Utilizarea schemelor cu densitate crescut de doz (dose-dense) cu factori destimulare granulocitar (G-CSF) este controversat [1].

5/24/2018 52. C. mamar

12/45

La conferina St. Gallen 2005, regimurile mai puin intensive precum AC, EC sau CMFclasic au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurileintensive, cum ar fi AC/ACMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored,FEC100docetaxel, asocierea doz-dens ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, i TAC

(docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglionipozitivi [28].

Durata CHT este controversat; se admite c o durat de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4sptmni) este recomandat la pacientele cu risc crescutde recidiv [28].

Majoritatea experilor (dar nu toi!) sunt de acord cu necesitatea iniierii CHT adjuvant ncurs de 3-4 sptmni de la intervenia chirurgical la pacientele endocrin non-responsive.

Taxanii sunt recomandai la pacientele cu risc crescut.

TABEL 8. Protocoale de chimioterapie adjuvant n CM [29]

CMF clasic (Bonadonna)Ciclofosfamid 100 mg/m2/zi P.O. zilele 1-14

Metotrexat 40 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8

5-Fluoruracil 600 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8

Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri). Intensitatea optim a dozei trebuie s fie > 65.

CMF (I.V.) standardCiclofosfamid 600 mg/m I.V. zilele 1, 8Metotrexat 40 mg/m I.V. zilele 1, 85-Fluorouracil 600 mg/m I.V. zilele 1, 8Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

ACCiclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1 (+ ziua 8)Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).

CAF40 (50, 100)Ciclofosfamida 400 (500, 1000) mg/m I.V. ziua 1Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m I.V. ziua 15-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m I.V. zilele 1,8Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

CAF americanCiclofosfamida 100 mg/m/zi P.O. zilele 1-14Doxorubicin 30 mg/m/zi I.V. ziua 15-Fluorouracil 500 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

ECCiclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1Epirubicin 60-120 mg/m I.V. n ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

FEC100 (90)Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m I.V. zilele 1,85-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

FEC canadianCiclofosfamida 75 mg/m/zi P.O. zilele 1-14Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m I.V. zilele 1,85-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

ACpaclitaxel / docetaxelAdriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri),urmat secvenial de:Paclitaxel 175-225 mg/m I.V. ziua 1 sauDocetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1

5/24/2018 52. C. mamar

13/45

Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

TACDocetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).

TABEL 9. Secvenierea chimioterapiei adjuvante n CM (ESMO 2007)

Regim Nr. cicluri Durata ciclurilor (sptmni)

ACMF 44 (-8) 34FEC 6 4ACT 44 33ACT (cu G-CSF) 44 22DAC 6 3FEC D 3 3 33FEC100 6 3A DCMF 333 334

A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel

Chimioterapia neoadjuvantChimioterapia neoadjuvant prezint unele aspecte controversate n CM operabile.Indicaia standardse refer la pacientele care doresc un tratament conservator, ns acesta

nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumor/ sn(tumor mare/ sn mic).

Regimurile de tratament sistemic sunt aceleai ca n poziie adjuvant. Tratamentul chimioterapic se va face pn n momentul n care dimensiunile tumorii permit

efectuarea unei intervenii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.

Recomandare ESMO 2005:

Terapia sistemic primar (neoadjuvant) reprezint o alternativ n tumorile mari, operabile, pentru a permite

chirurgia conservatorie (I,A).

Radioterapia neoadjuvant

Este contraindicat RT preoperatorie a snului, n intenia de a diminua dimensiuneatumorii, n cazul n care se dorete efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].

Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant

Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de receptorulHER2/neu. Terapia adjuvant cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezint supraexpresia sau

amplificarea HER2/neudetermin beneficii substaniale.Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), nrolnd aproximativ 13.000 de femei, au

comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces i cu circa 50% a ratelor de recidiv, consecutiv utilizrii trastuzumab nadjuvan.n adjuvan, o cur scurt de 9 sptmni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu vinorelbin, determin un beneficiude supravieuire fr progresie (PFS) de aceeai magnitudine cu aceea observat dup administrarea trastuzumab n adjuvantimp de 1 an (studiul FinHER).

Toxicitatea cardiac a trastuzumab este acceptabil, reversibil i responsiv la tratamentulstandard [32].

TABEL 10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab

Criterii de includere

- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu- ganglioni limfatici negativi i T > 2 cm sau G2-3, vrsta 50% la momentul iniierii tratamentului

Criterii de excludere

5/24/2018 52. C. mamar

14/45

- LVEF < 50% la momentul iniierii tratamentului- afeciuni cardiace importante (insuficiena cardiac, angina pectoral cu tratament, tulburri de conducere, cardiomegalie, HTAnecontrolat medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)

Scheme recomandate

- (A)EC x 4 P qw x 12 + T qw x 51- (A)EC x 4 D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14 - D q3w x 3 + T qw x 9 FEC x 3

A: adriamicin 60 mg/m; E: epirubicin: 60-70 mg/m; C: ciclofosfamid 600 mg/m2; P qw: paclitaxel 80 mg/m sptmnal; D q3w: docetaxel 80-100mg/m la fiecare 3 sptmni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3sptmni.

Dac este preconizat, RT se va administra dup terminarea tratamentului i nu va include ganglionii mamari interni.

Durata

Recomandare ESMO 2007:Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu a fost nc stabilit;actual se recomand durata de 1 an [69].

Monitorizare

- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni- LVEF se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceputul tratamentului cu trastuzumab.

Criterii de ntrerupere a tratamentului

- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupedefinitiv- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniieriitratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4 sptmni dac valoarea nu se normalizeaz,tratamentul se ntrerupe definitiv.

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant

Terapia hormonal are indicaii pentru toate categoriile de bolnave care prezint receptoriestrogenici (RE) i/sau progesteronici (RP) pozitivi.

Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenic i arputea reprezenta i un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!

Bolnavele n premenopauz beneficiaz de inhibiie ovarian (administrare de agonitiGnRH,radiomenoliz sau ablaie chirurgical) urmat de administrarea de tamoxifen.

Pentru bolnavele n postmenopauz, prima linie de tratament hormonal este reprezentat deinhibitorii de aromataz (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este o alternativ mai

puin eficient la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].

Consens la Conferina St. Gallen 2005:

Se consider hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un nivel al RE / RP > 10%.Trsturile care indic lipsa de rspuns la hormonoterapie includ: nivele reduse de RE (obinuit considerat < 10%din celule pozitive), absena RP, supraexpresia HER2/neu [28].

TABEL 11. Tratamentul hormonal n adjuvan

Compus Doz (mg) Interval DuratPremenopauz:Analog GnRH 3,6 Ziua 1 (la 28 zile) 2 aniTMX 20 Zilnic 5 ani

Postmenopauz:IA cf. Rp cf. Rp cf. RpTMX 20 Zilnic 5 ani

Inhibiia ovarian

Ablaia ovarian (AO) prezint rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la

femeile n premenopauz cu tumori endocrin responsive (I,A). Ovariectomia bilateral i iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitiv a funciei ovariene.

5/24/2018 52. C. mamar

15/45

Analogii LHRH determinn general o inhibiieovarian reversibil; se administreaz 2 ani, dar durata optim nueste precizat (III,D).Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este cel puin, sau chiar mai eficace, dect 6 luni deCMF adjuvant n CM RE+ i N+ [25].

Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvant rmne controversat(majoritatea studiilor nu demonstreaz beneficii), mai ales la pacientele cu vrste >40 anicu amenoree permanent dup CHT (50%)[25,26]. AO este cea mai veche form de tratament sistemic la femeile n premenopauz, care amelioreaz supravieuirea pe

termen lung chiar i n absena CHT;pare mai benefic la femeile tinere, cu risc mai mic de insuficien ovarianpostCHT

Inhibiia ovarian a fost acceptat ca alternativ, cnd administrarea de tamoxifen estecontraindicat (St. Gallen 2005) [28].

La femeile n premenopauzrolul ovarectomiei i al tamoxifen estebine stabilit [27]. AO+TMX determin o reducere a ratelor de recidiv cu 257% i o reducere a mortalitii cu 247% comparativ cu

femeile fr tratament, amelioreaz supravieuirea fr boal (DFS) (45.0% vs. 39.0%) i supravieuirea general(52.4% vs.46.1%).

TamoxifenTamoxifen (TMX) este un modulator selectiv a receptorului estrogenic (SERM).

Recomandri ESMO 2005:

Pacientele cu RE i/sau RP pozitivi trebuie s primeasc tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A). Prelungirea perioadei deadministrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat beneficii i nu se recomand. Tamoxifen trebuienceput dup completarea CHT(II,A).Pacientele cu RE i RP negativi (I,A) i/sau HER2/neupozitiv (II,C) nu trebuie s primeasc tratament cu TMX.Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este recomandat datorit riscului crescut de toxicitatesecundar pulmonar (III,C) [1].

n stadiile iniiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidiv cu 42% i riscul absolut dedeces cu 22% la paciente cu tumori RE+, att n pre- ct i n postmenopauz [13].

Tamoxifen scade incidena CM n snul controlateral cu aproximativ 50%. Studiul EBCTCG (2005): TMXdetermin o reducere absolut a recidivei cu 11.81.3% i a mortalitii cu 9.21.2%

la femeile cu RE+ (12.62.0% n cazurile N+ i 5.30.9% n cele No, indiferent de vrst, CHT adjuvant sau dozade tamoxifen [30].

Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe: tromboembolism osteoporoza la pacientele n premenopauz(posibil) cancer esofagian proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lung durat)

cancerele endometriale survin de douori mai frecvent la paciente sub TMX(risc cumulativ 13.0/1000 paciente cu tamoxifenvs. 5.4/1000 paciente cu placebo); supravegherea uterin se face prin echografie intravaginal, orice hemoragie dup TMXtrebuind investigat suplimentar (ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].

Inhibitorii de aromatazInhibitorii de aromataz (IA) de generaia a III-a (anastrozol, letrozol i exemestan) audemonstrat rezultate superioare n termenii supravieuirii fr boal (DFS) comparativ cutamoxifen sau placebo, utilizai:

iniial(upfront) (studii: anastrozol ATAC, letrozol BIG I-98) secvenial dup tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol ABCSG/ANO-95, exemestan IES, letrozol ITA), dup

tamoxifen 5 ani (studii: letrozol NCIC MA17) [31].Secvena optim i durata HT adjuvante nu a fost nc determinat, dar devine clar c IA vor fi parteneriimportani n tratamentul CM iniial la femeile n postmenopauz. Evidenele le clinice sugereaz c CHT i TMXtrebuie administrate secvenial, dar aceste dovezi nu exist i pentru IA sau AO [31,32].Recomandri ESMO

Utilizarea inhibitorilor de aromataz (IA) n locul sau n secven cu tamoxifen reduce semnificativ riscul derecidiv comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un beneficiu de supravieuire (I,A). Mai mult,diferena dintre intervalele libere de boal este

5/24/2018 52. C. mamar

16/45

Anastrozol (Arimidex)

IA nesteroidian de generaia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile n postmenopauz,n doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani

rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieuirea fr semne

de boal (studiul ATAC) [40].profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoz, fracturi

pe os patologicvs. boal tromboembolic i cancer endometrial)

Letrozol (Femara)

IA nesteroidian de generaia III, eficace att n adjuvana standard ct i n adjuvanaextins(dup adjuvana standard cu tamoxifen) [32].

administrarea n doz de 2.5 mg/zi P.O., dup completarea a 5 ani de tamoxifen, determinreducerea cu 43% a riscului de recidiv (adjuvana extins) [31]. Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98)pe 8000 de femei cu CM precoce, RE+, n

postmenopauz, tratate cu letrozol adjuvant, urmrite o perioad median de 26 luni, a raportat reducerea cu 19%(p=0.003) a riscului de recidiv, cu 27% a riscului de metastazare visceral (p=0.0012) i cu 14% a riscului generalde deces comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular semnificativ n prelungireaintervalului liber de boal la femeile cu CM operate cu risc crescut de recidiv (N+, sau care au primit CHTprealabil) [28].

Exemestan (Aromasin)

IA steroidian de generaia III, a crui administrare n doz de 25 mg/zi P.O., dup 2 -3 anide tamoxifen, amelioreaz semnificativ supravieuirea fr boal (DFS) i reduce incidenaCM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard(5 ani).

Consens la Conferina St. Gallen 2005:

Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la tamoxifen n adjuvan lafemeile n postmenopauz hormono-responsive cu contraindicaii la tamoxifen.Studiile actuale examineaz posibilitatea de a ntrerupe administrarea de tamoxifen dup 2 -3 ani de adjuvan ia continua cu anastrozol sau letrozol, nc 2-3 ani (studiul ITA i MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari ntermenii supravieuirii fr boal i a reducerii riscului de cancer controlateral [30].

Hormonoterapia n premenopauz

Rolul ovarectomiei i tamoxifen este bine stabilit. Beneficiul posibil al IA (evident, asociai cu castrarea chimic) este n curs de investigare n

studiile clinice. Durata tratamentului hormonal la femeile n premenopauz rmne de definit. Factori individuali, cum ar fi riscul de recidividorinele personale (ex. fertilitate) trebuie

inclui n decizia cu privire la durata hormonoterapiei.

TABEL 14. Hormonoterapia adjuvant n premenopauz [15]

Analogi LH-RH

Goserelin (Zoladex) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau

10.8 mg S.C. la 3 luniLeuprolide (Lucrin

) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau

11.25 mg I.M. la 3 luniBuserelin (Suprefact

) 6,3 mg S.C. la 2 luni

Triptorelin (Trelstar, Decapeptyl SR

) 3.75 mg I.M. la 28 zile

Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)

Tamoxifen (Nolvadex) 20 mg P.O. zilnic

Toremifen (Fareston) 60 mg P.O. zilnic

ProgestativeMegestrol acetat (Megesin, Megace

) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic

Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic

5/24/2018 52. C. mamar

17/45

Androgeni

Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic

Hormonoterapia n postmenopauz

Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstratbeneficii i nu se recomand n practica curent.

Inhibitorii de aromataz (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen n toate marile studiirandomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.

Adjuvana extins (adugarea de IA 5 ani, dup completarea a 5 ani de tamoxifen) ademonstrat scderea recidivelor i creterea supravieuirii la femeile RE+ care sunt maisusceptibile s prezinte recidive tardive [34].

TABEL 14. Hormonoterapia adjuvant n postmenopauz[15]

Inhibitori de aromataz

Anastrozol 1 mg P.O. zilnicLetrozol 2.5 mg P.O. zilnic

Exemestan 25 mg P.O. zilnicAminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi)

SERMs

la fel ca n premenopauz

Antiestrogeni puri

Fulvestrant (Faslodex)* 250 mg I.M. lunar*

Progestative

la fel ca n premenopauz

Androgeni

la fel ca n premenopauz

Dietilstilbestrol (DES) 15 mg I.M. zilnic

* Aprobat FDA i EMEA, nenregistrat nc n Romnia

CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)

Tratamentul multimodal cu intenie curativ reprezint standardul de tratament la pacientelecu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obine supravieuiri la 10 ani chiar n prezenaadenopatiilor supraclaviculare).

Tratamentul sistemic: Chimioterapia primar (neoadjuvant)

Recomandare ESMO 2005: Chimioterapia primar sistemic este indicat n formele local avansate inoperabilede CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dac este posibil, CHT va fi urmat de RT i tratament

sistemic postoperator. [1].

Chimioterapia (CHT) primar (neoadjuvant) n CM local avansat are ca obiectiv reducereadimensiunilor tumorale i convertirea chirurgical (down-staging).

Chimioterapia primar cu antracicline i/sau taxani este standardul actual. Chimioterapia primar (AC x 4, E/ACMF x 4, sau ACdocetaxel x 4) determin rate crescute de rspuns clinic i

patologic (studiile NSABP B-18 i B-27) [44].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant

CHT adjuvant n CM local avansat va utiliza aceleai protocoale ca i n CM precoce(operabil), n funcie de statusul de performan, comorbiditi, factorii prognosticianatomo-patologici i preferina pacientei (Tabel 8).

5/24/2018 52. C. mamar

18/45

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant

Hormonoterapia se va administra (postoperator i/sau n neoadjuvan) pacientelor cu RE+sau necunoscui, n funcie de statusul menopauzal [45].

Se utilizeaz aceleai secvene terapeutice ca i n cazul CM precoce.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia

Indicaia iniial a chirurgiei este limitat la biopsie (confirmarea diagnosticului iidentificarea statusului RE i RP i expresia HER2/neu).Intervenia chirurgical cu viz curativ se va efectua dup obinerea celui mai bun rspuns

posibil la CHT preoperatorie.Intervenia chirurgical const de principiu din mastectomie radical modificat (MRM) cudisecie ganglionar axilar.Chirurgia conservatoriear putea fi utilizat la pacientele cu rspuns histologic complet (RC)sau parial (RP) la CHT neoadjuvant. Excizie local larg (sectorectomie) cu evidare axilar, urmat de RT snului (DT 50 Gy) i

regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) i completarea CHT pn la 6 cicluri.

Statusul pNo dup CHT neoadjuvant nu are semnificaie prognostic dect n cazul existenei unui RChistopatologic i la nivelul tumorii primare. n cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, interveniei conservatoare i este preferat o MRM (datorit riscului mare de

recidiv local).

MRM, urmat de RT pe peretele toracic i pe regiunile ganglionare (similar curecomandarea precedent).

n cazul unui RP, boal staionar (BS) sau n evoluie (BE), alternativele terapeutice, nfuncie de situaia clinic, sunt: MRM sau mastectomie simpl (pentru asigurarea controlului local, n cazurile cu risc de

exulcerare nu ofer nici un alt beneficiu) RT exclusiv (DT 60-70 Gy/sn i 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boostpentru eventuale

relicvate) schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaie mai agresiv (taxani, antimetabolii,

molecule noi), n cadrul unui trial clinic hormonoterapie de linia a doua [52].

CANCERUL MAMAR RECIDIVAT

Recidiva loco-regional izolat va fi tratat ca i tumora mamar primar, cu intenie curativ,incluznd modalitile de tratament adjuvant.

Tratamentul dup mastectomieiniial

80% din recidive survin n decurs de 5 ani.

Tratament de elecie: excizia chirurgical ( a unei metastaze unice) i/sau RT. Tratamentul sistemic poate fi luat n considerare, dei impactul acestuia asupra

supravieuirii nu este clar.

Tratamentul dup tumorectomie/ sectorectomieiniial

Tratament de elecie: mastectomia (paciente cu recidiv mamar unic). supravieuire fr recidiv de 60-75% la 5 ani (fr alt tratament) !

Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinri secundare osoase/ n esuturile moi, saudeterminri secundare viscerale asimptomatice: paciente cu tratament antiestrogenic cu 1 an n urm: IA, eventual TMXn postmenopauz, respectiv

TMX AO n premenopauz

5/24/2018 52. C. mamar

19/45

Tratamentul se continu pn la progresia bolii, absena beneficiului clinic dup 3 luni sau apariia metastazelorviscerale simptomatice, situaii n care fie se indic CHT (CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabin), fie seia n considerare includerea pacientei ntr-un eventual studiu clinic (noi medicaii, ageni biologici).

Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinri secundare viscerale simptomatice sau boalhormono-refractar: cu supraexpresia HER2/neu trastuzumab CHT fr supraexpresia HER2/neu CHT

La anumite paciente hormono-refractare se poate nregistra (10% din cazuri) un rspuns dup sistarea completa HT (cu durata medie de 10 luni), dup care aceasta poate fi reinstituit.La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT se poate relua cuprotocolul iniial.Dac dup 3 cicluri de CHT nu exist rspuns, sau statusul de performan ECOG este >3, se indic doartratament paliativ.

CANCERUL MAMAR METASTAZAT

Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boal independent, cu prognostic

separat, ce impune o reevaluare atent i decizii terapeutice individualizate.Diagnostic

Suspiciunea clinic trebuie confirmat prin explorri radiologice i/sau scintigrafice, probede laborator.

Confirmarea histopatologic sau trebuie obinut ori de cte ori este posibil [49].

Stadializare i categorii terapeutice

Istoricul complet, mai ales n relaie cu tumora primar, tratamentul acesteia i statusulmenopauzal

Examenul fizic, statusul de performan Probe de laborator:

hemoleucograma complet funcia hepatic funcia renal calcemia

Identificarea bolii viscerale radiografie toracic ecografie abdominal examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal

Scintigrafia osoas, examenul CT i/sau RMN al SNC se vor efectua numai n funcie deprezena simptomelor.

Dozarea RE, RP, HER2/neuse poate efectua i n metastaze, dac nu sunt disponibili dintumora primar, dar verificarea histologic sau citologic de rutin a bolii metastatice nueste necesar [50,52].

Prognostic

Supravieuirea median a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre acesteapot atinge remisiuni complete durabile (supravieuire la 16 anide 1.6%).

TABEL 15. Factorii asociai cu prognostic favorabil n CM metastatic [50]

Interval fr boal lung (> 1-2 ani) Absena maselor tumorale voluminoaseAbsena metastazelor viscerale Numr mic de sedii metastaticeRE/RP pozitivi HER2/neunegativ

5/24/2018 52. C. mamar

20/45

PRINCIPII DE TRATAMENT

Obiectivele primare ale tratamentului n CMM sunt [51]: maximalizarea calitii vieiiprevenia i paliaia simptomelorprelungirea supravieuirii

Recomandare ESMO 2005: Tratamentul n CM metastatic este paliativ. Obiectivele terapeutice includameliorarea calitii vieii i creterea supravieuirii(I,A). [1].

Decizia privind momentul optim de iniiere (sau continuare) a tratamentului va fi luat pebaze individuale. Alegerea tratamentului n CMM este ghidat de:

statusul receptorilor hormonali (RE, RP) i HER2/neun tumora primar i metastaze durata intervalului fr recidiv de la momentul diagnosticului iniial (< 2 ani vs.> 2 ani) localizarea metastazelor (viscerale vs.non-viscerale) tratamentele prealabile, efectele i tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate simptomele pacienilor preferinele pacienilor disponibilitatea i accesul la tratament [52]

Controlul local poate fi atins prin chirurgie i/sau radioterapie. La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscui, cu metastaze n esuturile moi/ oase sau cu boal

visceral asimptomatic, n momentul progresiei bolii se va ncepe tratamentul cuhormonoterapie de prim linie, dac pacienta nu a primit terapie adjuvant cu SERMs saua ntrerupt aceast terapie o perioad >1 an; n caz contrar, se va recurge la a doua linie dehormonoterapie [53,56,58].

La pacientele cu RE sau cu boal visceral simptomatic, chimioterapia poate fi utilizatca tratament de prim linie. Calitatea vieii trebuie s rmn un element important deurmrire a chimioterapiei.

Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenial cu monoterapie; n anumite cazuri selectatepoate fi de asemenea utilizat polichimioterapia [51].

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Anumite paciente cu CMMpot beneficia de o intervenie chirurgical [51]: tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toalet) metastaze parenchimatoase izolate (plmn, creier, ficat), metastaze vertebrale, fracturi

patologice, pleurezie,pericardit

Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativ

Radioterapia (RT) face parte integrant din tratamentul paliativ, putnd juca un rol importantn:

tumorile mamare dureroase, cu sau frinvazia grilajului costal metastazelor localizate simptomatice

osoase n SNC (cerebrale, meningiene i medulare) pulmonare

Radioterapia izotopic cu radionuclidul stroniu-99 (99Sr) poate fi util [52].

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativ

n general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca prim opiune la pacientele cu CMMhormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:

interval liber de boal lung (> 2 ani) fr afectare visceral (sau afectare limitat) sedii de metastazare limitate (os, derm) i simptome de boal prezente progresie lent a bolii

5/24/2018 52. C. mamar

21/45

Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ i/sau RP+ demonstreaz rezultate echivalente;IA determin rate de rspuns (RR) i timp pn la progresie (TTP) superioare fa detamoxifen, dar nu amelioreaz supravieuirea (II,A) [50]: anastrozol TTP 11.5 vs. 5.6 luni (p=0.005) letrozol RR 32% vs. 21% (p=0.002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p 1 an. nainte de, sau concomitent cu IA de generaia III (I,B) [50].

Datele (limitate) disponibile actual sugereaz c asocierea dintre agonitii de LHRH itamoxifen ar fi superioar n toi parametrii analizai fa de agonitii LHRH singuri.

n prezent nu exist date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele npremenopauz. Dac se va recurge totui la IA, acetia se vor administra n asociaie cu alteforme de supresie ovarian [64]. Pacientele cu metastaze/ limfangioz pulmonar, afectare hepatic major i/sau invazie

SNC nu trebuie s primeasc HT ca singur modalitate terapeutic. Pacientele cu metastaze osoase extinse prezint risc de hipercalcemie simptomatic precoce

n timpul HT. Agravarea durerii osoase i creterea valorilor fosfatazeialcaline n primelesptmni de evoluie a bolii nu semnific obligatoriu progresia bolii i nu necesitschimbarea liniei de HT [59].

Eecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugereaz alegerea CHTcitotoxice ca modalitate terapeutic urmtoare. La restul pacientelor, se va recurge la o alt

linie de HT [61].Hormonoterapia n postmenopauz

Pacientele cu RE+ vor ncepe tratamentul cu hormonoterapia, mai curnd dect cuchimioterapia, n situaiile (Tabel 15) cnd boala nu este biologic agresiv i nu impune unrspuns terapeutic mai rapid.Aceast recomandare se bazeaz pe toxicitatea mai redus a HT i pe durata mai lung arspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxic, fr a exista ns diferene desupravieuire general [62,64]. Linia nti de HT n CMM este reprezentat (de mai bine de 20 de ani) de TMX, n cazul n

care pacientele sunt endocrin-naive.

Linia a doua de HT n CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi degeneraia a III-a (nesteroidieni anastrozol, letrozol, steroidieni exemestan), progestine(medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la care s-a adugatrecent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant). exist unele dovezi despre rezistena ncruciat ntre IA steroidieni i nesteroidieni !

TMX, IA i fulvestrant prezint efecte secundare diferite, care trebuie luate n consideraren alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacient n parte.

Secvena optim a acestor terapii nu este cunoscut [58]. Megestrol acetat determin rezultate similare cu IA, dar acetia sunt mai bine tolerai. Fulvestrant determin rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM n progresie dup tamoxifen, n termenii

supravieuirii fr progresie a bolii (PFS).

Tratamentul n cascad dup eecul IA

n cazul eecului IA de generaia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian dup eecul unui IAnon-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze mari de estrogeni

5/24/2018 52. C. mamar

22/45

sau androgeni. Totui, n prezent nu sepot formula recomandri definitive pentru tratamentuln cascad [64]. Pacientele cu dovezi de hormono-rezisten vor primi chimioterapie. Administrarea concomitent a chimio-hormonoterapiei nu este recomandat [63].

TABEL 16. Decizia terapeutic optim n CM metastatic: CHT vs. HT [37]

Terapia endocrin Chimioterapia

RE i/sau RP pozitivi RE i/sau RP negativiRspuns prealabil la hormonoterapie Progresie rapid dup hormonoterapieInterval lung pn la recidiv Interval fr recidiv redusCriz visceral* absent Crizvisceral prezent

*Criza visceral este definit ca prezena bolii evolutive n organele vitale, cu risc de disfuncie de organ. Hormonoterapia poate fi utilizat lapacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dac evoluia i progresia tumoral n aceste organe este minim.

Pe baza dovezilor actuale, att n tratamentul CM localizat ct i al celui avansat sau metastatic, utilizareaconcomitent a HTi CHTcitotoxice nu trebuie ncurajat [64].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativ

CMM este n general responsiv la toate clasele majore de citostatice: ageni alkilani,antimetabolii, inhibitori ai fusului de diviziune i antibiotice antitumorale. n general,antraciclinele sunt incluse n protocoalele polichimioterapice [61].

Chimioterapia de linia IDatele disponibile actual nu permit formularea unor recomandri definitive privind CHToptim paliativ (de linia I) la pacientele cu CMM, datorit faptului c ratele de rspuns dupaceasta se transleaz rar n beneficii de supravieuire general.Antraciclinele i taxanii sunt cei mai activi ageni chimioterapici, utilizarea acestora nregimuri variate, att ca mono- ct i ca polichimioterapie, fiind justificat practic crescratele de rspuns i timpul pn la progresia bolii (TTP) [64]. Pacientele care nu au primit niciodat antracicline vor urma un protocol pe baz de

doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal. Pacientele cu recidiv la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot fi

reinduse cu un regim cu antracicline, fr a se depi doza total cumulativ permis(450mg/m2pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2pentru epirubicin). Se va ine cont de potenialul cardiotoxic a regimurilor cu antracicline (factori de risc: vrsta avansat, RT pe peretele

toracic, expunerea anterioar la antracicline, DZ, HTA i alte boli cardiace) i de interaciunea detrimental la nivelcardiac sugerat ntre paclitaxel i doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi sczut prin asocierea dedexrazoxon(cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei n perfuzie intravenoas continu.

Rmne neclar dac este de preferat mono- sau polichimioterapia n prima linie de tratament aCMM. Dei datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugereaz c monoterapia cu

variai ageni citotoxici cu eficacitate dovedit n CM reprezint o opiune rezonabil pentrumaximalizarea calitii vieii i limitarea toxicitii citostaticelor, n special la pacientele cuRE negativi i CMM cu progresie lent [64]. Alegerea regimurilor de tratament se bazeaz pe caracteristicile pacientelor i ale bolii (ex.

prognostic, rata de progresie a bolii, status de performan, comorbiditi, tratamentesistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate i preferina pacientei/medicului, avnd n vedere c scopul principal al terapiei este optimizarea calitii vieii[64]. Pn n prezent, nu exist suficiente date pentru a susine superioritatea unui anumittip de regim de chimioterapie [48].

Nu exist dovezi asupra avantajului n termenii supravieuirii generale (OS) sau aisupravieuirii fr recidiv (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte mari de

citostatice (high-dosechemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62]. Durata optim a CHT la paciente cu boal responsiv sau stabil este necunoscut.

5/24/2018 52. C. mamar

23/45

n studii randomizate, ameliorarea calitii vieii i a TTP a fost observat dup tratament prelungit, dar nu existdovezi pentru un avantaj de supravieuire [49]

Nu exist beneficii ale continurii tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC) sau ale continuriiadministrriipaclitaxel dup obinerea unui rspuns la un protocol de CHT cu antracicline i paclitaxel.

Datele actuale susin urmtoarele recomandri: Decizia de a continua sau nu CHT va ine cont de prezena simptomelor bolii, efectele secundare, calitatea vieii (care

vor fi monitorizate) i preferina pacientului. Continuarea CHT n absena progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este rezonabil. Totui, se va

considera c la pacientul cu boal stabil sau rspuns optim este recomandat ntreruperea terapiei, pentru a nudeteriora rezultatele pe termen lung.

Practic, CHT se va continua pn la obinerea celui mai bun rspuns posibil [64].

Asocierea concomitent a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un avantaj desupravieuire general fa de tratamentul secvenial.

TABEL 17. Monochimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Citostatic Rspunsuri obiective (RC+RP)linia I (%) linia II (%)

Doxorubicin 35-50 25-33Paclitaxel 32-62 10-44

Docetaxel 40-68 30-57Vinorelbin 35-53 15-47Capecitabin 40-60 25-35

Monochimioterapia - opiuni:Capecitabin(Xeloda)

1000-1250 mg/m x 2/zi (dup mese) P.O. zilele 1-14Se repet la fiecare 3 sptmni.Indicaii: CMM rezistent la taxani i antracicline, sau n care nu se pot administra antracicline.

Docetaxel (Taxotere

)

60-100 mg/m I.V. (perfuzie 1 or) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

Paclitaxel (Onxol

, Taxol

)175 mg/m I.V. (perfuzie 3 ore) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

Vinorelbin (Navelbine)

30 mg/m I.V. ziua 1Se repet sptmnal.

5-Fluorouracil (5-FU)

175-250 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-2 sauLeucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 30)5-FU 375 mg/m I.V. (la 1h dup leucovorin) zilele 1-5Se repet la fiecare 4 sptmni.

Gemcitabina

800- 1250 mg/m I.V. zilele 1,8,15Se repet la fiecare 4 sptmni.

Doxorubicin liposomal (Caelyx

, Doxil

)

35-40 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 4 sptmni.

TABEL 18. Polichimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Protocol Rspunsuri obiective (%)

CMF 40-60FEC, CAF 50-80Antracicline + taxani 40-84Antracicline + vinorelbin 67-77

Vinorelbin + 5-FU(perfuzie lung) 40-62

5/24/2018 52. C. mamar

24/45

Polichimioterapia - opiuni:CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC dac nu au fost administrate n adjuvan(vezi mai sus)

VD / VE / VF

Vinorelbin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1 sauEpirubicin 60 mg/m I.V. ziua 1 sau5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1Se repetla fiecare 3 sptmni.

EP / PC

Paclitaxel 200 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1Epirubicin 90 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 sauCarboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

PD / TD

Paclitaxel 200 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sauDocetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1Doxorubicin 60 mg/m I.V. (bolus) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

ATC

Doxorubicin 60 mg/m I.V. ziua 1Paclitaxel 175 mg/m I.V. ziua 1Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

XT

Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1Capecitabin 1000 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14Se repet la fiecare 3 sptmni.

Chimioterapia de linia a II-a

Nu exist unabord standard pentru CHT de linia II n CMM (sau cele ulterioare).

Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificat la pacientecu status bun de performan i rspuns la terapia anterioar.Recomandare: la pacientele cu rezisten la tratamentele pe baz de antracicline se va lua nconsiderare tratamentul cu taxani n monoterapie sau n asociaie cu gemcitabina saucapecitabina, avnd n vedere calitatea vieii, toxicitatea, caracteristicile bolii i uurinaadministrrii.

Nu exist o dovad clar a relaiei doz-rspuns pentru paclitaxel135-225 mg/m2, administrat la fiecare 3 sptmni.Administrarea sptmnal de paclitaxel determin rezultate mai bune terapeutice, dar cu preul unei toxicitineurologice crescute.

Administrarea de docetaxel 100 mg/m2a fost asociat cu rate de rspuns (RR) mai crescute comparativ cu doze de 60mg/m2i 75 mg/m2.

Asocierea docetaxel cu capecitabin este superioar monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea RR, TTP i supravieuiriigenerale), dar cu toxicitate hematologic i non-hematologic crescut.

Asociaiile cu gemcitabin au fost asociate cu rate mai crescute de rspuns i o mai bun calitate a vieii [64].

TABEL 19. Chimioterapia de linia II n CMM

CE

Carboplatin 350 mg/m I.V. ziua 1Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-3Se repet la fiecare 4 sptmni.

VAM

Vincristin 1 mg/m I.V. zilele 1,28Doxorubicin 50 mg/m/zi I.V. zilele 1,28Mitomicina C 10 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 6 sptmni.

DC

Docetaxel 100 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 3h, dup 3h) ziua 1

5/24/2018 52. C. mamar

25/45

Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.

D-CARBO*

Docetaxel 60 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1Carboplatin 200 mg/m I.V. (perfuzie 30, dup 1h) ziua 1Se repet sptmnal (6 sptmni, cu 2 sptmni pauz).

PC*Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 2Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 6 cicluri).

VM*

Vinorelbin 25 mg/m I.V. zilele 1,8Mitomicin C 10 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1Se repet la fiecare 4 sptmni.

VF

Vinorelbin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,85-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.

VIVinorelbin 35 mg/m I.V. zilele 1,15Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1-3Uromitexan (MESNA) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3Se repet la fiecare 4 sptmni.

EI

Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1,8Uromitexan (MESNA) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1,8Epirubicin 30 mg/m I.V. zilele 1,8Dexametazon 8 mg I.V. zilele 1,8Se repet la fiecare 3 sptmni.

*Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.

Selecia protocoalelorde chimioterapie cel mai frecvent utilizaten CMM:Regimuri fr antraciclineCiclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF)Carboplatin n asociaiiCapecitabin n monoterapieVinorelbin n monoterapie

Regimuri cu antracicline

Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC)5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF)5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC)Doxorubicin liposomal

Regimuri cu taxani

Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)Docetaxel/ capecitabinPaclitaxel sptmnal sau docetaxel la 3 sptmni n monoterapieGemcitabin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel) [69].

Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ

Pacientele cu CMM circa 25% cu expresia substanial a HER2/neu (+++ prinimunohistochimie sau reacie de hibridizare in situprin metoda FISH sau CISH) suntcandidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin) cu sau fr CHT (fr antracicline!),indiferent de vrst, chimioterapia adjuvant prealabil sau sediile bolii metastatice (II,B)[62]. Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determin o cretere a toxicitii cardiace. Ca urmare, pacientele cu CMM cu

supraexpresie substanial a HER2/neu sunt candidate pentru tratament cu combinaii de trastuzumab i paclitaxel sau(n studii clinice) cu alte combinaii citostatice.

5/24/2018 52. C. mamar

26/45

La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt att HER2/neupozitive, ct i REpozitive, se va explora mai nti tratamentul hormonal, deoarece nu exist studii de faz IIIcare s confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie i trastuzumab[64].

Unele studii din literatur semnaleaz o frecven mai crescut a metastazelor cerebrale la

femeile tratate cu trastuzumab.

TABEL 20. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4]

Criterii de includere

- cancer mamar documentat citologic/ histologic- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu- stadiu metastatic documentat imagistic- dac se administreaz concomitent cu CHT,tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii pentru boala metastatic- sperande via > 3 luni- status de performan ECOG 0-2- fracia de ejecie >50%

Criterii de excludere

- metastaze cerebrale netratate

- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascit, ca singure semen de progresie- cancer mamar bilateral- boli cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic recent, tulburri de ritm necontrolate)

Scheme de tratament

- P qw x 18 + T qw- P q3w x 6 + T qw- D q3w + T qw- V qw + T qwP qw: paclitaxel 80 mg/m I.V. sptmnal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 sptmni; D q3w: docetaxel 80 -100 mg/mla fiecare 3 sptmni; V qw: vinorelbin 25 mg/m sptmnal (15 mg/m dac VAN = 750-1250/mm3sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amnare cu1 sptmn sub aceste valori); T qw: trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90) (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal (doza de ntreinere).

! n studiu:administrarea trastuzumab la 3 sptmni (ncrcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.)

Alte asocieri:

- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin- Trastuzumab + gemcitabin

Monitorizare

- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni- fracia de ejecie (LVEF) se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceperea tratamentului

Criterii de ntrerupere a tratamentului

- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniieriitratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4 sptmni dac valoarea nu se normalizeaz,tratamentul se ntrerupe definitiv.

Nu sunt disponibile date actuale care s susin continuarea administrrii trastuzumab dupprogresiabolii [66].

n CMM devenite rezistente la Herceptin se preconizeaz administrarea unui altmedicament lapatinib inhibitor de tirozinkinaz (TKI) cu administrare oral, cuactivitate dovedit n aceste cazuri.

Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenic

Este n curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experien au demonstrat oscdere a incidenei metastazelor i creterea supravieuirii [63].

Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular i determin involuia metastazelormicroscopice (< 0.2 mm).

Ageni bevacizumab (Avastin) endostatin (TNP-470) thalidomid

5/24/2018 52. C. mamar

27/45

carboxiamidotriazol inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celular (Marimastat, BB2516) factorul plachetar IV tamoxifen

METASTAZELE CEREBRALE

Dac metastaza este unic (examen CT, IRM) i este accesibil chirurgical, se recomandcraniotomia cu excizia leziunii. Dup intervenie se recomand iradierea complementar antregului encefal (DT 30-35 Gy).

n toate celelalte cazuri, corticosteroizii iRT reprezint tratamentul de elecie. Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalic (BCNU, CCNU) depinde n

parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.

METASTAZELE HEPATICE

Dac se evideniaz numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical,

se recomand excizia leziunii/leziunilor. n prezena icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alturi de cel sistemic, este

iradierea hepatic (DT 25-35 Gy).

METASTAZELE OSOASE

Metastazele osoase pe oasele de susinere a greutii vor fi supuse interveniilor chirurgicalei/sau radioterapiei n asociaie cu tratamentul sistemic [59]. RT extern paliativ (fracionat sau n doz unic) n scop antalgic reprezint o opiune terapeutic pentru cazuri le

cu speran de via mai redus [49].

La pacientele cu metastaze osteolitice n corpii vertebrali, riscul de compresie medulartrebuie evaluat chiar n absena simptomelor neurologice.

Bisfosfonaii (inhibitorii de osteoclaste)

Bisfosfonaii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletic iamelioreaz durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonailornecesit o hidratare energic i monitorizarea atent a funciei renale.

Recomandare ESMO 2005: Bisfosfonaii sunt eficace n tratamentul hipercalcemiei, paliaia simptomelor nmetastazele osteolitice (I,A). Momentul administrrii i durata optim a terapiei cu bisfosfonai nu suntcunoscute [1].

TABEL 21. Protocoale de utilizare a bisfosfonailor

Clodronat (Sindronat, Bonefos)* 1600 mg/zi P.O. zilnic300 mg/zi I.V. zilele 1-5

Pamidronat (Aredia

)* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90) ziua 1

Zoledronat (Zometa

)* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15) ziua 1Se administreaz numai la pacientele cu rspuns la hormonoterapie.Este superior fa de pamidronat n combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie.

Ibandronat (Bondenza

, Bondronat

)* 2.5 mg/zi P.O. zilnic6 mg I.V. ziua 1

*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

ANEMIA

Anemia este frecvent la pacienii cu boal metastatic i poate fi agravat de tratamentulcitostatic.

5/24/2018 52. C. mamar

28/45

Eritropoietina (la pacieni n curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a seatinge valori-int de hemoglobin) i transfuziile de snge sau mas eritrocitar (la pacienicu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietin) sunt opiuni rezonabile n tratamentulanemiei din CMM [66].

LEUCOPENIA

n cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de neutropeniefebril iterativ dup cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza factori de creterehematopoietici (G-CSF).

Dac rata anticipat de neutropenie este crescut (risc de 20% conform ghidului NCCN, sau40% conform ghidului ASCO) se vor administra G-CSF profilactic [65].

AFECTAREA PSIHOLOGIC

Femeile cu CMM prezint frecvent perturbri psihologice incluznd: depresia, anxietatea,sindromul de rspuns la stres, dificultatea n cooperare i izolarea social.

Studiile psihologice au semnalat c interveniile psiho-sociale, inclusiv tratamentul dureriii suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele actuale nupermit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenii. Avantajul acestoraasupra supravieuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].

EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENTEvaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni deHT / 2-3 cicluri de CHT, prin examenclinic, teste sangvine i repetarea examenelor imagistice iniial cu anomalii.

Recomandare ESMO 2005:Markerii serici (CA15.3) pot fi utili n monitorizarea rspunsului n sediile de boaldificil de msurat, dar nu trebuie utilizai ca singur argument n decizia terapeutic. [62].

URMRIRE

Urmrirea bolnavelor tratate pentru CM se face n primul rnd prin examen clinic (lafiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) i mamografie (la 2 lunidup ncheierea tratamentului iniial i apoi anual), iar n cazul unei simptomatologiisuspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se vor face examinri nconsecin.

Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional: hemograma fosfataza alcalin radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior (anual)

examen ginecologic (anual) Evaluarea CA15.3 i CEA are o semnificaie limitat; nu se recomand de rutin [65]

Recomandri :

CM tratat curativ

Anamneza, evaluare simptomelor i examinarea fizic la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, la 6-12 luni timp de 3 ani,apoi anual (I,A); se recomand atenie la efectele secundare pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografieipsilateral (dup chirurgia conservativ) i mamografia controlateral la fiecare 1-3 ani (III,D).Nu se recomand ca examene de rutin la pacienta asimptomatic: hemoleucograma, biochimia uzual,radiografia toracic standard, scintigrafia osoas, echografia hepatic, examenul CT toracic i abdominal saudozarea markerilor tumorali (CA15.3,CEA)(I,A).CM local avansat, recidivat sau metastatic

Urmrirea dup tratamentul recidivei loco-regionale se vaface ca pentru CM primar.Pacientele trebuie examinate cu o frecven care s permit cea mai bun paliaie a simptomelor i calitate avieii [1].

5/24/2018 52. C. mamar

29/45

Cancerul mamar n relaie cu sarcinaEPIDEMIOLOGIE

Reprezint CM diagnosticat n timpul sarcinii sau nprimul an postpartum, aprnd cu o

frecven de 0.2-3.8% (1:10000-1:3000 sarcini).

DIAGNOSTIC

Este dificil de diagnosticat, mai ales datorit modificrilor snului induse de sarcin. Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumoral.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Conduita depinde de vrsta sarcinii i de consimmntul informat al pacientei. Dac CM este diagnosticat n trimestrul I de sarcin, se recomand, de obicei, avortul

terapeutic i ulterior tratarea cancerului dup aceleai principiica i la femeia negravid.

Avortul terapeutic nu modific ansele de supravieuire. Mastectomia radical modificat este tratamentul de elecie n trimestrele I i II. Tumorectomia (lumpectomia) i disecia axilar poate fi efectuat n trimestrul III (n cazuri

bine individualizate) Dac CM este diagnosticat n trimestrele II sau III se recomand, de obicei, chimioterapia

(AC x 4) urmat de tratament chirurgical. RT este contraindicat n cursul sarcinii (poate fi ns utilizat dup natere). Chimioterapia nu se va administra n trimestrul I de sarcin.

Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat n cursul sarcinii. Paclitaxel i tamoxifen sunt cert teratogene i nu vor fi utilizate n cursul sarcinii. Administrrile trebuie spaiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul naterii.

PROGNOSTIC

ntruct diagnosticul se stabilete mai tardiv, stadiul de boal este mai avansat iarsupravieuirea este mai redus comparativ cu femeia negravid.

SARCINA DUP UN CANCER MAMAR

Dup ce pacienta a fost informat asupra posibilelor riscuri asociate, hotrrea de a avea osarcin i revine.

n general, se recomand o perioad de ateptare (2.5-3 ani) de la terminarea terapiei.

Cancerul mamar la brbaiEPIDEMIOLOGIE

Cancerul mamar masculin este o neoplazie rar (0.7-1% din toate CM).n S.U.A. apar circa 1400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedeaz prin CM. n Africa de

Nord, 3-10% din CM apar la brbai. Media de vrst la momentul diagnosticului estecuprins ntre 60-70 ani, dei toate vrstele pot fi afectate [4].

ETIOLOGIE

istoric familial expunere la radiaii i cmpuri electromagnetice

administrare de estrogeni i alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroz hepatic) sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%], hipogonadism, atrofie

testicular, infertilitate, FSH i LH crescut) risc x 66.5

5/24/2018 52. C. mamar

30/45

mutaiile genei BRCA2 (nu apare n schimb n relaie cu mutaiile BRCA1 !) mutaiile la nivelul liniei germinale n receptorii androgeni (crs.Xq11.2-12) nu este n relaie cu ginecomastia

DIAGNOSTIC

Examen clinic

Prezentarea clinic a CM masculin este caracterizat de urmtoarele trsturi: vrsta medie de apariie 64 ani (60-70 ani) snul drept > stng stadii mai avansate la depistare: formaiuni tumorale mamare palpabile, frecvent ulcerate

(90%), modificri (20%) i scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (14%), durere lanivelul tumorii (4%),boal metastatic (3%) [6]

Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraia snuluila brbat trebuie s ridicesuspiciunea neoplaziei mamare.

Investigaii paraclinice

Mamografia- util (aceeai sensibilitate ca la femei)Ecografia mamar-posibil util

Examen histopatologicUrmeaz aceleai reguli ca i n cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionar i

pattern-ul de diseminare hematogen fiind similare: aproape ntotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI) carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai n cazurile de hiperestrogenism i n

sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la brbai. toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin

PROGNOSTIC

Factorii prognostici semnificativi n CM la brbat sunt: dimensiunile tumoriiprezena sau absena afectrii ganglionareEste incert dacploidia sau fracia S se coreleaz cu supravieuirea.Supravieuirea general este similar cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluie mainefavorabil dect la sexul feminin provine din tendina de diagnosticare a neoplaziei n stadiimai tardive labrbai.

STADIALIZARE

La brbatse folosete acelaisistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002)al CM [8]

PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul chirurgical

Reprezint de obicei tratamentul iniial.Mastectomia radical modificat cu disecie axilar este intervenia chirurgical standard(datorit localizrii frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizat, deoarece nuofer nici un beneficiu cosmetic.

Tratamentul (neo)adjuvant

Att radio-, ct i chimioterapia neoadjuvant sunt puin utilizate.

Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testat n studii clinice randomizate.Radioterapia (RT) trebuie s urmeze de obicei interveniei chirurgicale, la 6 luni.

5/24/2018 52. C. mamar

31/45

Chimioterapia (CHT) adjuvant utilizeaz regimul CMF sau protocoale pe baz deantracicline sau taxani.Cancerul mamar masculin primar este descris ca avnd n 90% din cazuri receptori hormonali

pozitivi, tamoxifen reprezentndbaza hormonoterapiei (HT) adjuvante.Tratamentul sistemic va urma aceleai recomandri generale ca la femeile cu CM:

Pacienii cu ganglioni negativi (No)

CHT adjuvant va fi aleas n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin (grupa de risccrescut) pentru c nu exist dovezi c rspunsul la tratament ar fi diferit.

HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandat la toi pacieni cu receptoripozitivi (85% RE+, 70% RP+). administrarea de tamoxifen este asociat cu o inciden crescut a simptomelor limitative la pacienii de sex masculin

(bufeuri, impoten).

Supravieuirea fr semne de boal (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cmprezint unrisc de recidiv de dou ori mai maredect cele < 1 cm.

Pacienii cu ganglioni pozitivi (N+)

CHT i/sau HTn funcie de numrul de ganglioni invadai, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) irespectiv > 50% (1-3).

Tratamentul bolii recidivate local

Se recomand excizia chirurgical / RT, asociate cu CHT.