Embed Size (px)
Citation preview
516 59 0866 - 7861
4
2019
BỘ Y TẾ XUẤT BẢN
Địa chỉ Tòa soạn: 138A Giảng Võ - Quận Ba Đình - Hà Nội
Tel: 0243.8461430 - 0243.7368367
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
TẠP CHÍ DƯỢC HỌCISSN 0866 - 7861
04/2019 (Số 516 NĂM 59)
MỤC LỤCNGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT
● VŨ ĐÌNH HOÀ, TRẦN TỐ LOAN, NGUYỄN DUY TÂN, VÕ THỊ THANH BÌNH, NGUYỄN HOÀNG ANH: Phân tích kết quả giám sát nồng độ ciclosporin và độc tính thận trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 3
● TRẦN THÀNH ĐẠO, THÁI KHẮC MINH: Nghiên cứu QSAR và mô hình docking trên các chất làm bền cấu trúc G-quadruplex 8
● TẠ MẠNH HÙNG, PHAN THỊ NGHĨA, NGUYỄN THỊ HUYỀN: Định lượng rebamipid trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ 13
● NGUYỄN THỊ THUẬN, NGUYỄN HẢI NAM, DƯƠNG TIẾN ANH, ĐỖ THỊ MAI DUNG, HOÀNG PHƯƠNG THẢO: Tổng hợp và thử tác dụng ức chế tế bào ung thư của một số dẫn chất (E)-3-(4-((3-benzamidophenoxy)methyl)phenyl)-N-hydroxypropenamid 17
● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN, BÙI VĂN TRUNG: Xây dựng phương pháp định lượng trực tiếp lamivudin trong viên nén bằng phương pháp quang phổ cận hồng ngoại 20
● NGUYỄN QUỲNH HOA, PHẠM THANH PHÚC, NGUYỄN TRUNG HÀ: Phân tích lượng thuốc điều trị ung thư pha chế sử dụng cho bệnh nhân tại Bệnh viện K 24
● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, NGUYỄN ĐỨC KHÁNH THƠ, NGUYỄN TƯỜNG QUANG, NGUYỄN SĨ TỊNH THÙY, VÕ DUY NHÀN, MAI THÀNH TẤN, THÁI KHẮC MINH: Nghiên cứu mô hình 2D-QSAR trên các dẫn chất ức chế telomerase 30
● BÙI THỊ XUÂN, VŨ ĐỨC LỢI, NGUYỄN THỊ HOÀI THU, NGUYỄN THỊ HỒNG, TRẦN MINH NGỌC: Ba hợp chất flavonoid phân lập từ phân đoạn dịch chiết ethylacetat của lá cây khôi đốm (Sanchezia nobillis Hook.f.) 33
● PHAN HOÀNG ĐOAN PHƯƠNG, NGUYỄN ĐỨC HẠNH: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời quercetin và curcumin I trong vi nhũ tương quer-cur bằng phương pháp HPLC 37
PHARMACEUTICAL JOURNALISSN 0866 - 7861
04/2019 (No 516 Vol. 59)
CONTENTSRESEARCH - TECHNIQUES
● VŨ ĐÌNH HOÀ, TRẦN TỐ LOAN, NGUYỄN DUY TÂN, VÕ THỊ THANH BÌNH, NGUYỄN HOÀNG ANH: Retrospective study on the concentration and nephrotoxicity of ciclosporin on the patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in the National Institute of Haematology and Blood Transfusion 3
● TRẦN THÀNH ĐẠO, THÁI KHẮC MINH: Study on 2D-QSAR and molecular docking model for stabilizers of the G-quadruplex structure 8
● TẠ MẠNH HÙNG, PHAN THỊ NGHĨA, NGUYỄN THỊ HUYỀN: Develpment of an UPLC tandem mass-spectrometry (UPLC-MS/MS) for determination of human plasma rebamipide 13
● NGUYỄN THỊ THUẬN, NGUYỄN HẢI NAM, DƯƠNG TIẾN ANH, ĐỖ THỊ MAI DUNG, HOÀNG PHƯƠNG THẢO: Synthesis and inhibitive bioactivity on cancer-cell lines of some (E)-3-(4-((3-benzamidophenoxy)methyl)phenyl)-N-hydroxypropenami derivatives 17
● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN, BÙI VĂN TRUNG: Development a near infrared spectrophotometry for direct detemination of lamivudine in tablets 20
● NGUYỄN QUỲNH HOA, PHẠM THANH PHÚC, NGUYỄN TRUNG HÀ: Analysis of antineoplastic agents in ordering and prepation for cancer patients at Vietnam National Cancer Hospital 24
● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, NGUYỄN ĐỨC KHÁNH THƠ, NGUYỄN TƯỜNG QUANG, NGUYỄN SĨ TỊNH THÙY, VÕ DUY NHÀN, MAI THÀNH TẤN, THÁI KHẮC MINH: 2D-QSAR modelling on telomerase inhibitors 30
● BÙI THỊ XUÂN, VŨ ĐỨC LỢI, NGUYỄN THỊ HOÀI THU, NGUYỄN THỊ HỒNG, TRẦN MINH NGỌC: Three flavonoids isolated from the ethylacetate extracts of the leaves of Sanchezia nobillis Hook.f. 33
● PHAN HOÀNG ĐOAN PHƯƠNG, NGUYỄN ĐỨC HẠNH: Development and validation of an HPLC method for simultaneous determination of quercetin and curcumin I in QUER-CUR microemulsion 37
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Mục lục
● TRẦN TRỌNG BIÊN, NGUYỄN THU HÀ, PHẠM QUỐC TUẤN, NGHIÊM THỊ MINH, NGUYỄN VĂN HÂN: Nghiên cứu ứng dụng montmorillonit trong loại cafein từ dịch chiết lá chè xanh (Camellia sinensis L.) 42
● LÊ THỊ HỒNG NHUNG, NGUYỄN MẠNH HÀ, NGUYỄN NGỌC THANH, NGUYỄN QUANG TÙNG, VŨ MINH TÂN: Xây dựng phương pháp xác định hiệu suất phản ứng tổng hợp felodipin bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 46
● NGUYỄN MẠNH QUÂN, LỮ THIỆN PHÚC, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Nghiên cứu xây dựng quy trình phân tích tạp hydrazin của allopurinol bằng phương pháp HPLC/PDA 49
● ĐẶNG KIM THU, NGUYỄN LỆ QUYÊN, NGUYỄN THỊ HUYỀN, NGUYỄN THANH HẢI, BÙI THANH TÙNG: Đánh giá tác dụng chống oxy hóa và khả năng ức chế enzym protein tyrosin phosphatase 1B của các phân đoạn dịch chiết quả lựu (Punica granatum Linn.) 54
● ĐÀO THỊ CẨM MINH, PHẠM THỊ THANH HÀ, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH: Nghiên cứu phát hiện các thuốc giảm đau, chống viêm, giảm glucose máu trộn trái phép trong chế phẩm Đông dược bằng sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao 57
● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, ĐỖ THU TRANG, LÊ ĐÌNH CHI: Xác định tạp đồng phân đối quang R-ketoprofen trong viên nén dexketoprofen bằng phương pháp HPLC 62
● MAN THANH LONG, NGUYỄN THỊ NỤ, NGUYỄN QUỐC TUẤN, TRỊNH NAM TRUNG, LÊ NGỌC DUY, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Flavonoid và terpenoid phân lập từ phần trên mặt đất cây bồ công anh Việt Nam (Lactuca indica L.) 68
● TRƯƠNG PHƯƠNG, NGUYỄN THỊ KIM TUYẾN: Nghiên cứu điều chế oxybenzon 71
● NGUYỄN TẤN ĐẠT, NGUYỄN MINH ĐỨC, NGUYỄN THỊ NGỌC VÂN: Tổng hợp và thiết lập chuẩn đối chiếu tạp chất A của diclofenac 76
● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, ĐỚI HẢI LINH, LÊ THỊ HƯỜNG HOA, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Nghiên cứu xây dựng quy trình định tính, định lượng các kháng sinh clindamycin, lincomycin và tetracyclin trong một số dạng mỹ phẩm bằng HPLC 79
● NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG, NGUYỄN XUÂN TRUNG: Phân tích danh mục thuốc kháng sinh sử dụng tại Bệnh viện Quân y 354 năm 2017 84
TIN TRONG NGÀNH 88
● TRẦN TRỌNG BIÊN, NGUYỄN THU HÀ, PHẠM QUỐC TUẤN, NGHIÊM THỊ MINH, NGUYỄN VĂN HÂN: Removal of cafein from the green tea extracts by montmorillonite 42
● LÊ THỊ HỒNG NHUNG, NGUYỄN MẠNH HÀ, NGUYỄN NGỌC THANH, NGUYỄN QUANG TÙNG, VŨ MINH TÂN: Establishment of an HPLC method for estimation of the yield of felodipine synthesis by Hanzsch reaction 46
● NGUYỄN MẠNH QUÂN, LỮ THIỆN PHÚC, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Study on determination of hydrazine-related impurities of allopurinol in bulk and pharmaceutic products by HPLC/PDA 49
● ĐẶNG KIM THU, NGUYỄN LỆ QUYÊN, NGUYỄN THỊ HUYỀN, NGUYỄN THANH HẢI, BÙI THANH TÙNG: Estimation of antioxidant potential and inhibitive activity on protein tyrosin phosphatase 1B of the extracts from the fruits of Punica granatum (Linn.) (Frucctus Punicae) 54
● ĐÀO THỊ CẨM MINH, PHẠM THỊ THANH HÀ, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH: Detection of analgegic, anti-inflamatory and hypoglycemic synthetic actives mixed adulterantly to herbal medicines by high performance thin-layer chromatography (HP-TLC) 57
● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, ĐỖ THU TRANG, LÊ ĐÌNH CHI: Development of an HPLC for determination of enantiometric impurity R-Ketoprofen in Ketoprofent tablets 62
● MAN THANH LONG, NGUYỄN THỊ NỤ, NGUYỄN QUỐC TUẤN, TRỊNH NAM TRUNG, LÊ NGỌC DUY, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Isolation of flavonoid and terpenoid compounds from the aerial parts of Lactuca Indica L. (Herba Lactucae) of Vietnam 68
● TRƯƠNG PHƯƠNG, NGUYỄN THỊ KIM TUYẾN: Synthesis of oxybenzone 71
● NGUYỄN TẤN ĐẠT, NGUYỄN MINH ĐỨC, NGUYỄN THỊ NGỌC VÂN: Synthesis and establishment of a reference standard of the impurity A of diclofenac 76
● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, ĐỚI HẢI LINH, LÊ THỊ HƯỜNG HOA, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Development of an HPLC procdure for simultaneous qualitative and quantitative analysis of clindamycine, lincomycine and tetracycline antibiotics in cosmetics 79
● NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG, NGUYỄN XUÂN TRUNG: Analysis of the 2017’s drug list of the Military Hospital 354 84
NEWS IN BRANCH 88
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
3TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Phân tích kết quả giám sát nồng độ ciclosporin và độc tính thận trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài
tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ươngVũ Đình Hoà 1*, Trần Tố Loan1, Nguyễn Duy Tân2
Võ Thị Thanh Bình2, Nguyễn Hoàng Anh1
1Đại học Dược Hà Nội2Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.
*E-mail: [email protected]
SummaryWith regard ciclosporin or cyclosporine A (CSA) commonly used as an an immunosuppressant in hematopoietic
stem cell transplantation (HSCT) requires therapeutic drug monitoring (TDM) to manage its graft-versus-host disease (GVHD) and drug toxicity, TDM data of 75 adult inpatients underwent allogeneic HSCT during the first 100 days post-transplantation were subjected to to a retrospective study to analyze and evaluate influence of CSA and other factors on the occurrence of renal toxicity. Incidence of renaal toxicity was 50.7 % with the average onset time of 48 days. However, only 2.7 % of the patients suffered from renal failure. By univariate and multivariate analysis, the risk factors associated with renal toxicity occured at higher mean concentrations of CSA and in the use of amphotericin B. These findings suggested the necessity of therapeutic drug monitoring (TDM) and dose titration according to trough blood concentrations of CSA to minimize its renal toxicity, particularly in patients at risk after allogeneic HSCT.
Keywords: Ciclosporin, therapeutic drug monitoring, renal toxicity, HSCT, trough blood concentration.
Đặt vấn đềCiclosporin còn gọi là cyclosporine A (CSA) là
thuốc ức chế calcineurin đóng vai trò quan trọng trong phác đồ ức chế miễn dịch của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) đồng loài. Với đặc điểm dược động học và đáp ứng điều trị biến thiên lớn giữa các cá thể và thậm chí trong cùng cá thể ở các thời điểm khác nhau, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao, đặc biệt là độc tính trên thận, cách tiếp cận tối ưu trong sử dụng CSA là giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) [10]. Các nghiên cứu trên thế giới chỉ ra độc tính thận không những làm xấu đi tình trạng trên lâm sàng mà còn liên quan đến tăng nguy cơ bệnh thận mạn và tử vong ở bệnh nhân HSCT đồng loài, cản trở sự thành công của phương pháp cấy ghép tiên tiến này [4]. Ở Việt Nam, các nghiên cứu tổng kết về TDM, tìm hiểu độc tính thận của CSA nói chung và trên quần thể bệnh nhân HSCT đồng loài nói riêng còn rất hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu khảo sát đặc điểm nồng độ đáy (C0) của CSA thu được từ chương trình TDM, đặc điểm biến cố trên thận ở bệnh nhân HSCT đồng loài có sử dụng CSA tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương và xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở quần thể bệnh nhân này.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng nghiên cứuNghiên cứu thu thập số liệu hồi cứu từ bệnh án
của tất cả các bệnh nhân được tiến hành HSCT đồng loài có sử dụng CSA trong phác đồ điều trị sau ghép tại Khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 4/2012 đến tháng 6/2017. Các bệnh nhân có tuổi < 15, bệnh nhân không thu thập được dữ liệu về định lượng nồng độ CSA, dữ liệu creatinin huyết thanh (SCr) tại lúc nhập Khoa Ghép tế bào gốc cho đến hết ngày thứ 100 sau ghép sẽ bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứuNghiên cứu được tiến hành hồi cứu trên bệnh án
nội trú, theo dõi dọc thời gian trên bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng loài. Các chỉ tiêu nghiên cứu gồm:
- Đặc điểm bệnh nhân: Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân được thu thập tại thời điểm nhập Khoa Ghép tế bào gốc, kết quả SCr được thu thập đến hết ngày 100 sau ghép. Khoảng thời gian này được lựa chọn do 100 ngày sau ghép được đề xuất là mốc thời gian đánh giá sự xuất hiện của độc tính cấp trên thận [8]. Chức năng thận ban đầu của bệnh nhân được ghi nhận căn cứ vào SCr tại thời điểm ngay trước khi bắt đầu dùng CSA. Tốc độ lọc cầu thận (GFR)
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
4 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
được ước tính thông qua thanh thải creatinin theo công thức Cockcroft - Gault [3] như sau:
GFR (mL/phút) =
(140-tuổi) x cân nặng (kg)x 0,85
(với nữ)0,818 x SCr (μmol/l)- Đặc điểm về nồng độ đáy (C0) của CSA: Nồng độ
đáy là nồng độ CSA đo được trước khi dùng liều thuốc tiếp theo. Mức độ biến thiên nồng độ đáy được mô tả theo thời gian và được so sánh với ngưỡng 200 - 400 ng/mL là ngưỡng nồng độ đích thường áp dụng trong các chương trình giám sát nồng độ [1].
- Đặc điểm về biến cố bất lợi trên thận: Bệnh nhân được ghi nhận độc tính thận và phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn RIFLE như trong bảng 1 [9]. Thời gian khởi phát độc tính thận là thời gian ghi nhận sớm nhất kể từ khi bắt đầu dùng CSA ở những bệnh nhân có xảy ra biến cố.
Bảng 1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận
Mức độ Tiêu chí xác địnhR - Nguy cơ Tăng SCr trên 1,5 lần hoặc GFR giảm > 25 %
I - Tổn thương Tăng SCr trên 2 lần hoặc GFR giảm ≥ 50 %
F - Suy Tăng SCr trên 3 lần hoặc GFR giảm ≥ 75 %
L - Mất chức năng thận Mất hoàn toàn chức năng thận > 4 tuần
E - Bệnh thận giai đoạn cuối Mất hoàn toàn chức năng thận > 3 tháng
- Các yếu tố được đưa vào phân tích để xác định yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân: bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng, phác đồ điều kiện hóa (bệnh nhân được chỉ định truyền hóa chất có kèm/ không kèm theo tia xạ trước khi truyền tế bào gốc, trong đó 2 loại chính được sử dụng là diệt tủy và không diệt tủy), SCr ban đầu, GFR ban đầu, trung bình C0 của CSA tính đến trước ngày gặp biến cố, các thuốc dùng kèm có nguy cơ gây độc tính trên thận (aminoglycosid, amphotericin B) [4].
Xử lí số liệuDữ liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2010 và SPSS Statistic 23. Các thông số thống kê mô tả được biểu diễn dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn và tỷ lệ phần trăm. Phân tích sống sót theo mô hình hồi quy Cox (Cox propotional hazard model) được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) có liên quan đến tần suất xuất hiện độc tính trên thận. Đầu tiên tất cả các YTNC được tiến hành phân tích đơn biến để lựa chọn ra các biến có có thể ảnh hưởng với giá trị p < 0,1 [2,6]. Sau đó, các biến này được kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến (multicollinearity) thông qua giá trị của yếu tố lạm phát phương sai (VIF). Nếu các biến số có VIF > 2 sẽ được kiểm tra mối liên hệ cộng tuyến
bằng các kiểm định thống kê độc lập: Kiểm định t-test đối với biến liên tục và biến nhị phân, kiểm định x2 đối với 2 biến định tính và kiểm định tương quan Pearson đối với 2 biến liên tục. Các biến có liên hệ cộng tuyến với nhau sẽ được xem xét để loại ra khỏi mô hình. Các biến còn lại tiếp tục được đưa vào phân tích Cox theo phương pháp rút dần biến số (backward stepwise) cho đến khi mô hình chỉ còn lại những biến có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) sau khi hiệu chỉnh với tuổi, giới và giá trị GFR ban đầu.
Kết quả nghiên cứuĐặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứuTừ tháng 4/2012 đến tháng 6/2017, có 96 bệnh
nhân được HSCT đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Sau khi đối chiếu với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, 75 bệnh nhân được lựa chọn đưa vào nghiên cứu với độ tuổi trung bình tương đối thấp (33,2 tuổi), cân nặng trung bình là 57,6 kg, nam giới có tỷ lệ cao hơn (chiếm 57,3 %). Các bệnh lý ghi nhận chủ yếu bao gồm: Bệnh bạch cầu tủy (53,3 %), suy tủy xương (17,3 %) và bệnh bạch cầu lympho (10,7 %). Về đặc điểm ghép tế bào gốc, phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (90,7 %) nhận tế bào gốc từ người hiến cùng huyết thống, phác đồ điều kiện hóa diệt tủy chiểm tỷ lệ lớn (73,3 %).
Bảng 2. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (n = 75)
Đặc điểm Kết quả (*)Tuổi (năm) 33,2 ± 9,9Cân nặng (kg) 33,2 ± 9,9Giới tính
Nam 43(57,3 %)Nữ 32 (42,7 %)
Chẩn đoán chính (mã ICD -10)Bệnh bạch cầu tủy (C92) 40 (53,3 %)Suy tủy xương (D61) 13 (17,3 %)Bệnh bạch cầu lympho (C91) 8 (10,7 %)Hội chứng rối loạn sinh tủy (D46) 7 (9,3 %)Đái huyết sắc tố (D59.5) 4 (5,3 %)U lympho không Hodgkin (C83) 3 (4,1 %)
Nguồn ghépCùng huyết thống 68 (90,7 %)Máu dây rốn cộng đồng 7 (9,3 %)
Phác đồ điều kiện hóaDiệt tủy 55 (73,3 %)Giảm liều 20 (26,7 %)
Biến số liên tục được biểu diễn bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, biến số nhị phân được biểu diễn bởi số bệnh nhân (tỷ lệ %).
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
5TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Đặc điểm về nồng độ đáy của ciclosporin theo thời gian
Kết quả ghi nhận 74/75 bệnh nhân (98,7 %) được khởi đầu bằng CSA đường truyền tĩnh mạch từ 4 ngày trước ghép với liều trung bình là 2,99 mg/kg/ngày, chia 2 lần mỗi 12 giờ. Sau đó, tỷ lệ bệnh nhân chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống là 90,7 %. Trung vị thời gian chuyển đổi là 28,5 ngày sau liều truyền tĩnh mạch đầu tiên. Liều đường uống khi chuyển đổi trung bình là 6,66 mg/kg/ngày, tương ứng với tỉ lệ chuyển đổi liều trung bình là 1:2,29. Trong khoảng thời gian 100 ngày sau ghép (tương ứng với 14 tuần đầu điều trị), có 877 kết quảđịnh lượng CSA của 75 bệnh nhân đã được thu thập và phân tích. Kết quả trung vị, khoảng tứ phân vị và khoảng dao động lớn nhất nhỏ nhất cũng như các giá trị ngoại lại ứng với từng tuần điều trị được thể hiện trên hình 1.
Hình 1. Biến thiên nồng độ đáy của ciclosporintheo tuần điều trị
Kết quả khảo sát C0 theo từng tuần cho thấy trung vị C0 của CSA có xu hướng biến thiên khá lớn giữa các bệnh nhân và có xu hướng tăng dần trong 5 tuần đầu tiên, từ 108,1 ng/mL tới mức cao nhất 185,8 ng/mL ở tuần thứ 5 và giảm dần theo thời gian kể từ tuần thứ 6, từ 182,4 ng/mL xuống 114,3 ng/mL vào tuần theo dõi cuối cùng. Trong toàn bộ thời gian theo dõi, trung vị C0 ghi nhận được là 154,9 ng/mL. Kết quả của nhóm nghiên cứu cho thấy trung vị C0 của CSA trong các tuần điều trị ở bệnh nhân đều thấp hơn 200 ng/mL. Chỉ ghi nhận một số lượng nhỏ các giá trị định lượng nằm trong khoảng từ 200 - 400 ng/mL. Trong tổng số 877 mẫu định lượng thu thập được, 188 kết quả C0 (chiếm 21,4 %) đạt ngưỡng điều trị khuyến cáo. Tỷ lệ C0 dưới ngưỡng ghi nhận được rất cao (664 mẫu định lượng dưới 200 ng/mL, chiếm 75,7 %). Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu cũng ghi nhận một số kết quả
định lượng cao bất thường trong đó có 4 kết quả lớn hơn 1000 ng/mL.
Đặc điểm biến cố độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng ciclosporin
Tỷ lệ gặp biến cố, phân loại mức độ nặng và thời gian khởi phát độc tính thận
Thời điểm trước khi bắt đầu sử dụng CSA, các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thường (SCr và GFR trung bình lần lượt là 69,7 µmol/l và 102,4 ml/phút). Nhóm nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào có suy giảm chức năng thận (GFR < 50 ml/phút).
Bảng 3. Đặc điểm về biến cố độc tính thận trong thời gian theo dõi (n = 75)
Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (*)
Chức năng thận ban đầu
Creatinin huyết thanh ban đầu (µmol/l) 69,7 ± 12,7
Tốc độ lọc cầu thận ban đầu (ml/phút) 102,4 ± 23,4
Tỷ lệ xuất hiện độc tính thận 38 (50,7 %)
Ngày khởi phát 50 ± 28
Phân loại mức độ nặng
Mức nguy cơ - R 27 (36,0 %)
Mức tổn thương - I 9 (12,0 %)
Mức suy - F 2 (2,7 %)
Biến số liên tục được biểu diễn bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, biến số nhị phân được biểu diễn bởi số bệnh nhân (tỷ lệ %).
Trong 75 bệnh nhân của mẫu nghiên cứu có 38 bệnh nhân xuất hiện độc tính thận (chiếm 50,7 %). Trung bình thời gian khởi phát độc tính là 48 ngày, dao động trong khoảng từ 5 đến 98 ngày. Các bệnh nhân chủ yếu gặp độc tính thận ở mức độ nguy cơ (chiếm 36 % số bệnh nhân theo dõi), tiếp theo là mức độ tổn thương (chiếm 12 % số bệnh nhân). Chỉ ghi nhận 2 bệnh nhân xuất hiện độc tính thận ở mức độ suy (chiếm 2,7 %).
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận
Trong phân tích đơn biến đối với các YTNC, các biến số có p < 0,1 bao gồm: SCr ban đầu, GFR ban đầu, C0 của CSA trung bình trước biến cố hoặc trong 100 ngày đối với bệnh nhân không xảy ra biến cố, dùng kèm amphotericin B. Bảng 4 trình bày kết quả phân tích đơn biến của bốn YTNC kể trên và kết quả phân tích đa biến (sau khi hiệu chỉnh với tuổi, giới, giá trị GFR ban đầu). Kết quả phân tích tính cộng tuyến và đa cộng tuyến không cho thấy mối liên quan giữa các biến số (giá trị VIF đều nhỏ hơn 1,3).
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
6 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Hình 2. Xác suất nguy cơ độc tính thận theo trung bìnhnồng độ đáy của ciclosporin
(Đường liền: Tỉ số nguy cơ; Đường nét đứt: Giới hạn của khoảng tin cậy 95 %)
Hình 3. Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích lũy nguy cơ độc tính thận liên quan đến dùng amphotericin B
Kết quả phân tích COX đa biến cho thấy sau khi hiệu chỉnh tuổi, giới, giá trị GFR ban đầu, với cùng số ngày dùng thuốc, nồng độ trung bình CSA tăng 100 ng/mL sẽ làm tăng 40 % nguy cơ độc tính trên thận (HR = 1,004; 95 % CI: 1,001; 1,006). Hình 2 mô tả nguy cơ độc thận tăng khi trung bình C0 của CSA tăng trên khoảng 400 ng/mL. Trương tự, bệnh nhân dùng kèm amphotericin B có xác suất gặp biến cố độc tính thận cao hơn 7,846 lần so với bệnh nhân không dùng kèm amphotericin B, tuy nhiên khoảng tin cậy 95 % CI tương đối rộng (95 % CI: 2,387; 25,785).
Bàn luậnNghiên cứu hồi cứu dữ liệu giám sát C0 của CSA
trên bệnh nhân HSCT đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho thấy mức độ biến thiên lớn về nồng độ thuốc giữa các cá thể trong đó nồng độ có xu hướng thấp so với các khuyến cáo gần đây. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng ghi nhận tỉ lệ biến cố trên thận khá cao, phần lớn ở mức độ nhẹ. Các biến cố này có liên quan đến C0 của CSA cũng như việc sử dụng đồng thời với thuốc độc tính trên thận là amphotericin B.
Trung vị C0 của CSA trong 4 tuần đầu tiên sau ghép lần lượt là 108,1; 132,6; 142,7 và 179,7 ng/mL. Kết quả định lượng này thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Cadenas và CS., trong đó trung vị nồng độ 4 tuần đầu như sau: 134; 219; 253; 224 ng/mL [2]. Điều này có thể lí giải do nghiên cứu của Cadenas có chế độ chỉnh liều để đạt nồng độ thuốc trong máu 200 - 300 ng/mL. Trong khi đó, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chỉnh liều hầu hết dựa trên kinh nghiệm của bác sĩ kết hợp với tình trạng lâm sàng và từng loại thể bệnh mà chưa có đích nồng độ cụ thể. Trên thế giới, phạm vi điều trị của CSA cho đến nay vẫn còn nhiều tranh cãi và rất khác nhau giữa các trung tâm. Nhóm nghiên cứu lựa chọn phạm vi nồng độ do nhiều tác giả khuyến cáo chung trên tất cả các đối tượng bệnh nhân là 200 - 400 ng/mL để khảo sát [1]. Kết quả định lượng C0 của CSA cho thấy quần thể bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đang có xu hướng nằm dưới ngưỡng điều trị so với các khuyến cáo gần đây. Bên cạnh đó, có khá nhiều mẫu định lượng rơi trên mức khuyến cáo, thậm chí là > 1000 ng/mL. Điều này có thể tăng nguy cơ dẫn đến tác dụng không mong muốn của thuốc, đặc biệt là độc tính trên thận.
Sử dụng tiêu chuẩn RIFLE, tỷ lệ phát sinh độc tính thận ghi nhận được là 50,7 %. Tỷ lệ này rất dao động qua các nghiên cứu (14 % đến 73 %) [4,10]. Nguyên nhân chủ yếu do sự khác biệt về đặc điểm quần thể bệnh nhân và cách định nghĩa xác định độc tính trên thận. Nhiều nghiên cứu định nghĩa độc tính thận dựa trên tăng SCr nhiều hơn 2 lần so với ban đầu
Bảng 4. Kết quả phân tích các YTNC đối với độc tính thận bằng hồi quy Cox
YTNCPhân tích đơn biến Phân tích đa biến
HR (95 % CI) p HR hiệu chỉnh (95 % CI) p
Nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu(μmol/L) 0,975 (0,948; 1,002) 0,070 - -
Tốc độ lọc cầu thận ban đầu (ml/phút) 1,013 (1,001; 1,025) 0,030 - -Trung bình C0 của CSA tính đến ngày có độc tính thận 1,002 (1,000; 1,005) 0,095 1,004 (1,001; 1,006) 0,006
Dùng đồng thời với amphotericin B 5,655 (1,925; 16,617) 0,002 7,846 (2,387; 25,785) 0,001
HR: Tỉ số nguy cơ; 95 %CI: Khoảng tin cậy 95 %
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
7TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
hoặc SCr > 2 mg/dL [4]. Tiêu chuẩn RIFLE hoặc AKIN có ưu điểm dễ ứng dụng trong thực hành lâm sàng và đã được thẩm định từ các nghiên cứu lớn trong việc xác định tỷ lệ phát sinh tổn thương thận cấp, do đó được ủng hộ nhiều như định nghĩa thống nhất cho tổn thương thận cấp sau HSCT [9]. Phân loại theo mức độ nặng về độc tính trên thận, 3 mức độ R, I, F có tỷ lệ lần lượt là 36 %, 12 % và 2,7 %. Trong nghiên cứu của Kagoya, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính thận mức I và F cao hơn rất nhiều (27,5 % và 16,9 %) [6]. Điều này có thể giải thích do tỷ lệ bệnh nhân ≥ 50 tuổi khá lớn trong mẫu nghiên cứu của Kagoya (36,7 %).
Kết quả phân tích hồi quy COX đa biến sau hiệu chỉnh tuổi, giới, giá trị GFR ban đầu cho thấy nguy cơ (HR) cao hơn có ý nghĩa trên các bệnh nhân có nồng độ trung bình CSA cao và có dùng đồng thời amphotericin B. Thứ nhất, nồng độ CSA tăng 100 ng/mL sẽ tăng 40 % nguy cơ độc tính trên thận. Thêm vào đó, nguy cơ xuất hiện độc tính bắt đầu tăng khi nồng độ thuốc trung bình nằm trên ngưỡng 400 ng/mL. Tương tự kết quả trên, một số nghiên cứu cũng chỉ ra mối quan hệ giữa nồng độ CSA và độc tính trên thận. Nghiên cứu của Kennedy cho thấy khi nồng độ CSA > 250 ng/mL, nguy cơ tích lũy độc tính trên thận cao hơn nhóm còn lại [7]. Trong một nghiên cứu khác, Hows cho rằng nồng độ CSA < 400 ng/mL sẽ không gây ra tổn thương thận cấp nghiêm trọng, từ đó khuyến cáo mức nồng độ cần duy trì đối với CSA là 100 - 400 ng/mL [5]. Thứ hai, dùng đồng thời với amphotericin B làm tăng nguy cơ độc tính trên thận đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác do ảnh hưởng hiệp đồng tăng độc tính của amphotericin B [4]. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, HR có khoảng tin cậy 95 % CI tương đối rộng (2,281; 20,451), nhóm nghiên cứu chưa xác định được chính xác mức độ ảnh hưởng của amphotericin B lên nguy cơ độc tính thận trên bệnh nhân.
Các kết quả thu được đặt ra nhu cầu cần thiết phải giám sát chặt chẽ C0 của CSA cùng chức năng thận, đặc biệt trên những bệnh nhân dùng kèm thuốc có độc tính trên thận, và liều cần được hiệu chỉnh để giảm nồng độ thuốc trong máu ở những bệnh nhân xuất hiện rối loạn chức năng thận. Cadenas và CS. mô tả hướng dẫn thực hành chỉnh liều CSA dựa theo dấu hiệu độc tính trên thận như sau: Nếu xuất hiện độc tính thận (định nghĩa là giảm > 25 % GFRban đầu), liều CSA sẽ được giảm 25 %. Khi bệnh nhân xảy ra độc tính thận nghiêm trọng (giảm GFR > 50 %), CSA sẽ được tạm ngừng cho đến khi chức năng thận hồi phục, bất kể nồng độ CSA là bao nhiêu [2].
Bên cạnh các kết quả đạt được, nghiên cứu còn tồn tại một số hạn chế. Do thiết kế hồi cứu và thu thập thông tin từ bệnh án lưu trữ, chúng tôi không thu thập được đầy đủ thông tin về tiền sử tăng huyết áp, bệnh mắc kèm của bệnh nhân. Đây là các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính trên thận đã được đề xuất trong các nghiên cứu trước đó [4,8]. Một hạn chế nữa của thiết kế này là không kiểm soát được thời điểm lấy máu của tất cả các mẫu định lượng. Điều đó làm cho khả năng phiên giải kết quả C0 của CSA gặp nhiều khó khăn.
Kết luậnKết quả nghiên cứu ghi nhận đặc điểm nồng độ
đáy của ciclosporin trên nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đang có xu hướng thấp, khoảng biến thiên rộng, trong đó một số bệnh nhân có nồng độ vượt ngưỡng khuyến cáo. Bên cạnh đó, tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận là 50,7 %, phần lớn ở mức độ nguy cơ. Các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên thận bao gồm nồng độ trung bình ciclosporin cao và có sử dụng đồng thời amphotericin B. Chính vì vậy, đối với bệnh nhân dùng kèm các thuốc có nguy cơ độc tính trên thận, nồng độ đáy của ciclosporin cũng như chức năng thận cần được cân nhắc giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị. Kết quả thu được góp phần định hướng cho các nghiên cứu dược động học, dược lực học tiếp theo và việc xây dựng quy trình giám sát điều trị chuẩn đối với ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trong tương lai.
Tài liệu tham khảo1. Antin J. H., Raley D. Y. (2013), “Manual of stem cell
and bone marrow transplantation, 2nd Edition”, Cambridge University Press, New York, pp. 53-63.
2. Cadenas I. G, Valcarcel D., et al. (2014), “Impact of cyclosporine levels on the development of acute graft versus host disease after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation”, Mediators of Inflammation, 2014, pp. 1-7.
3. Cockcroft D. W., Gault M. H. (1976), “Prediction of creatinine clearance from serum creatinine”, Nephron., 16(1), pp. 31-41.
4. da Silva J. B., de Melo Lima M. H., et al. (2014), “Influence of cyclosporine on the occurrence of nephrotoxicity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review”, Rev. Bras. Hematol Hemoter, 36(5), pp. 363-368.
5. Hows J. M., Chipping P. M., et al. (1983), “Nephrotoxicity in bone marrow transplant recipients treated with cyclosporin A”, Br. J. Haematol, 54(1), pp. 69-78.
6. Kagoya Y., Kataoka K., et al. (2011), “Pretransplant predictors and posttransplant sequels of acute kidney injury
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
8 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 4/2019 (SỐ 516 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
after allogeneic stem cell transplantation”, Biol. Blood. Marrow. Transplant., 17(3), pp. 394-400.
7. Kennedy M. S., Yee G. C., et al. (1985), “Correlation of serum cyclosporine concentration with renal dysfunction in marrow transplant recipients”, Transplantation, 40(3), pp. 249-253.
8. Lopes J. A., Jorge S. (2011), “Acute kidney injury following HCT: incidence, risk factors and outcome”,
Bone Marrow Transplant, 46(11), pp. 1399-1408.9. Lopes J. A., Jorge S. (2013), “The RIFLE and
AKIN classifications for acute kidney injury: A critical and comprehensive review”, Clinical. Kidney J., 6(1), pp. 8-14.
10. Tafazoli A. (2015), “Cyclosporine use in hematopoietic stem cell transplantation: Pharmacokinetic approach”, Immunotherapy, 7(7), pp. 811-836.
(Ngày nhận bài: 27/02/2019 - Ngày phản biện: 04/03/2019 - Ngày duyệt đăng: 10/04/2019)
Nghiên cứu QSAR và mô hình docking trên các chất làm bền cấu trúc G-quadruplex
Trần Thành Đạo, Thái Khắc Minh*Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
*E-mail: [email protected]
SummaryAs alongside with direct telomerase inhibition, indirect telomerase inhibition by stabilizing G-quadruplexes is also
the target for cancer treatment, a 2D-QSAR model was developed based on PLS algorithm with a database of 109 G-quadruplex stabilizing agents. Evaluation values showed the developed QSAR model having good prediction with RMSE = 0.39 (< 0.5); R2 = 0.63; Q2 = 0.58 and CCC = 0.78. In docking model of 3 different G-quadruplex structures and 157 derivatives of 3 different structures collected from 8 articles, the LeadIT software was used. Analyzing docking on G-quadruplex structure showed a loose correlation between the biological activity and docking scores. The interations between ligands and G-quadruplex were mainly π–π, hydrogen bonding and van de Waals interactions. A set of 4 important nucleotides in the binding region of G-quadruplexes are [G4; G10; G16; G22] in the intramolecular structures and [GA5; GA11; GB17; TB24] in bimolecular structures were indicated. The proposed docking and 2D-QSAR models proved high applicability to further development of novel G-quadruplex stabilizing agents from cancer treatment.
Keywords: G-quadruplex, docking, 2D-QSAR, cancer.
Đặt vấn đềVới tốc độ tăng nhanh của số người bệnh ung thư
cùng với tình trạng đề kháng thuốc, dung nạp thuốc và độc tính của thuốc như hiện nay, vấn đề nghiên cứu và phát triển thuốc mới sử dụng trong điều trị ung thư là một nhu cầu thực tế [1]. Hiện nay, telomerase đã mở ra một hướng nghiên cứu mới trong việc tìm ra các thuốc điều trị ung thư. Bên cạnh việc nghiên cứu các chất ức chế telomerase trực tiếp, hướng nghiên cứu về các chất làm bền G-quadruplex để ức chế gián tiếp telomerase cũng rất có tiềm năng để phát triển các thuốc trị ung thư thế hệ mới. G-quadruplex lần đầu tiên được báo cáo cách đây hơn 50 năm [2]. Sự hình thành G-quadruplex tại vùng telomere ADN đóng vai trò như một nút thắt cản trở telomerase bám vào và kéo dài đoạn telomere dẫn đến sự bất tử của tế bào ung thư. Chính vì vậy, các hợp chất có khả năng làm bền cấu trúc G-quadruplex ngày càng thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học nghiên cứu về trị liệu ung thư [3-4]. Nghiên cứu này được tiến hành
nhằm xây dựng mô hình 2D-QSAR của các nhóm dẫn chất làm bền cấu trúc G-quadruplex. Đồng thời, mô hình mô tả phân tử docking cũng được tiến hành nhằm giải thích cơ chế tác động của các ligand tiềm năng trên đích tác động G-quadruplex và xác định các nucleotid quan trọng trong vùng gắn kết của cấu trúc G-quadruplex.
Đối tượng, phương pháp nghiên cứuMô hình 2D-QSARNhóm các phân tử nhỏ có khả năng làm bền cấu
trúc G-quadruplex, ứng dụng trong điều trị ung thư như dẫn chất amidofluorenon, amidoanthracen-9,10-dion và acridin được tập hợp từ 8 bài báo [5-12]. Tập dữ liệu ban đầu bao gồm 111 chất trong đó có 15 dẫn chất amidofluorenon, 40 dẫn chất amidoanthracen- 9,10-dion và 56 dẫn chất acridin. Các chất có giá trị IC50 trong khoảng 0,05 - 50 μM và có 19 chất có IC50 < 1 μM; 63 chất có IC50 = [1-10) μM; 24 chất có IC50 = [10-30) μM và 5 chất có IC50 > 30 μM.
Trun
g tâ
m D
I & A
DR Q
uốc
gia
- Tài
liệu
đượ
c ch
ia sẻ
miễ
n ph
í tại
can
hgia
cduo
c.or
g.vn
