UJI KLINIK 1Dr.Djaka Handaja.MPH

UJI KLINIKApa yang dimaksud dengan Uji Klinik obat?Setiap penelitian pada subyek manusia yang bersifat eksperimental dan terencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk penyakit tertentu(Pocock, 1983)

TAHAPAN UJI KLINIKTAHAPAN 1Dilakukan penelitian Laboratorium sebagai uji pre klinikDikerjakan IN VITRO dengan menggunakan binatang percobaanTujuan : Mengumpulkan informasi farmakologi dan toxicologi dalam rangka mempersiapakan penelitian selanjutnya.

TAHAPAN 2Dilakukan pada manusia sebagai subjek penelitian dibagi menjadi 4 fase

Desain yang sering dipakai pada berbagai fase uji klinik sebelum 0bat dipasarkan ( who )Fase I: terbuka, tanpa kontrolFase II: paralel, acak, tersamarFase III: paralel, acak, tersamarFase IV: studi observasional atau paralel

1. Uji klinik fase I.Pada uji klinik fase I ini untuk pertama kalinya obat yang diujikan diberikan pada manusia (sukarelawan sehat), baik untuk melihat efek farmakologik maupun efek samping, dengan subjek penelitian 100 200 orang

Secara singkat tujuan uji klinik pada fase ini adalah:Melihat kemungkinan adanya efek samping dan toleransi subjek terhadap obat yang diujikan,Menilai hubungan dosis dan efek obat, danMelihat sifat kinetik obat yang meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi

2. Uji klinik fase IIBertujuan untuk melihat kemungkinan efek terapetik dari obat yang diujikan. Pada tahap ini uji klinik dilakukan secara terbuka tanpa kontrol (uncontrolled trial). Mengingat subjek yang digunakan terbatas ( 100 200 orang ), hasil dan kesimpulan yang diperoleh belum dapat digunakan sebagai bukti adanya kemanfaatan klinik obat.

3. Uji klinik fase IIIDalam tahap ini obat diuji atas dasar prinsip-prinsip metodologi ilmiah yang ketat. Mengingat hasil yang diperoleh dari uji klinik fase III ini harus memberi kesimpulan definitif mengenai ada/tidaknya kemanfaatan klinik obat, maka diperlukan metode pembandingan yang terkontrol (controlled clinical trial). Di sini obat yang diuji dibandingkan dengan obat standard yang sudah terbukti kemanfaatannya (kontrol positif) dan/atau plasebo (kontrol negatif).

4. Uji klinik fase IV (post marketing surveillance).Uji tahap ini dilakukan beberapa saat setelah obat dipasarkan/digunakan secara luas di masyarakat ( 5 tahun atau lebih ). Uji ini bertujuan untuk mendeteksi adanya efek samping yang jarang dan serius (rare and serious adverse effects) pada populasi, serta efek samping lain yang tidak terdeteksi pada uji klinik fase I, II dan III.

Menyusun karangka uji klinikMenetapkan judulMenyusun latar belakang permasalahan Menetapkan tujuan penelitianMenyusun hipotesisMenentukan desain UKMenyeleksi subyek

7. Melakukan randomisasi dan penyamaran8. Melakukan intervensi dan mengukur hasil (outcome)9. Menerapkan aspek etik10.Merancang analisis data11. Check list: memeriksa kelengkapan protokol Uji Klinik

1. Judul2. Pendahuluan:Latar belakangRumusan masalahHipotesis (bila analitik)Tujuan penelitianManfaat

3. Tinjauan pustaka4. Metodologi:DesainTempat, waktuPopulasi dan sampelKriteria inklusi dan eksklusiCara kerja

Pengukuran variabelAnalisis statistikDefinisi operasional (bila perlu)5. Daftar pustaka

1.MENETAPKAN JUDULHarus menggambarkan isi UKDisusun dalam kalimat sederhana, jangan terlalu panjangJangan menggunakan singkatan, kecuali yang sangat umum, mis: DNAContoh: Perbandingan efektivitas klinis setirizin versus loratadin untuk urtikaria kronis

2.Latar belakang permasalahanHarus menggambarkan adanya suatu masalah (perbedaan antara apa yang ada dan apa yang seharusnya ada)Contoh: DHF adalah infeksi virus yang sering mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga kini belum ada antimikroba yang efektif dan aman untuk infeksi tersebut

3.Menetapkan tujuan UK Uraian tentang latar belakangGunakanKriteria FINERResearch questionRumuskan dengan tajam

Apa yang dimaksud dengan research question ?Research question is the uncertainty about something in the population that the investigator wants to resolve by making measurements on his study subjects(Cummings, 2001)

Kriteria FINER untuk research question yang baik:F = FeasibleI = InterestingN = NovelE = EthicalR = Relevant(Cumming et. al.,1988)

Tujuan penelitian adalah untuk menjawab research question

Contoh:Research question: apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi

Research question yang sudah terjawab akan menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.Contoh:1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia jantung?2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya aritmia jantung pada pemberian terfenadin?3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang ditimbulkan oleh terfenadin? dst.

Ciri r.q. yang kurang baik: Tidak feasible: Terlalu banyak variabel yang mau diukurJumlah subyek yang diperlukan sulit terpenuhiMetode pengukuran di luar kemampuan penelitiTerlalu mahal atau makan waktu

Tidak menarik, novel, atau relevan:Mengulang apa yang sudah diketahui orangMenarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang lainTidak menyumbang sesuatu yang berarti untuk kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau pengembangan riset yad.Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji ide penelitian anda dengan kriteria FINER !

Tujuan:Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang. Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan asma 2. Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK. Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak lambung/duonenal pada penderita asma akut?

4.Menyusun hipotesisHipotesis ialah jawaban sementara untuk research question, yang akan diuji kebenarannya dalam pelaksanaan UK Hipotesis riset hipotesis statistikCatatan: Penelitian deskriptif tidak mempunyai hipotesis. Bila dipaksakan kocak, mis: dengan siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari

5.Desain penelitian klinik Studi observasional: a.DeskriptifCase series (laporan kasus)b.AnalitisCase-control (retrospektif)Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)Cohort (prospektif)Retrospective cohort studies Studi observasional tidak dibahas karena tidak termasuk UK

II. Studi eksperimental (UK):A. Dengan kontrolParalelCross-overLatin- squareFaktorialPengacakan pasangan serasiRandomisasi grup

B. Tanpa kontrol:Time-seriesKontrol diri sendiri (before and after)

III. Meta analisis

STUDI EXPERIMENTAL ( UJI KLNIK II )

1.Design PararelPaling banyak digunakanBisa untuk penyakit akut atau kronisBisa 2 kelompok atau lebihPerlu kelompok yang seimbang harus dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan serasiPerlu penyamaran (kecuali untuk tindakan bedah)

SUBJEK PENELITIANKELOMPOK PERLAKUANKELOMPOK KONTROLEFEK ?EFEK ?RDESIGN PARAREL

Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:Bias diperkecil karena ada randomisasi dan penyamaranHasil yang > konklusif karena faktor perancu dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)

Terkadang lebih cepat dan murah: untuk penyakit yang berespons cepat terhadap pengobatan. Mis. untuk mengetahui efektivitas obat penurun kolesterol: tidak mungkin memakai desain observasional.

Kekurangan:Kompleks, mahalTerkadang sangat makan waktuSering terbentur masalah etis karena memaparkan subyek terhadap risiko dan ketidaknyamananMis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang

2.Desain menyilang (cross-over) Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiriKeuntungan: Mengurangi variasi antar individu dan memperkecil sample size sampai 50% dari desain paralelCocok untuk peyakit kronik dan stabil

Kerugian: Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapiAda carry over effect ( efek obat pertama belum hilang saat diberi obat yg kedua)Ada order effect : terjadi derajad berat penyakit,keadaan lingkungan selama penelitian Kemungkinan drop out lebih besar karena penelitian akan lebih lamaPerlu wash out period ( waktu menghilangkan efek obat awal sebelum pengobatan kedua dimulai )yang cukup lama tergantung sifat farmako kineti dari obatTidak dapat dikerjakan pada subyek dengan kepatuhan rendah

Contoh:Uji perbandingan efektivitas obat untuk:asma kronikreumatoid artritis hiperkolesterolemiahipertensiUji bioekivalensi obat copy drugs dengan obat inovator

SUBJEK KELOMPOK KONTROLKELOMPOK PERLAKUANKELOMPOK KONTROLREFEKEFEKEFEKEFEKPERLAKUANWASH OUTPERLAKUANDESIGN MENYILANG ( CROSS OVER )

Desain Latin square Merupakan desain menyilang dengan kelompok perlakuan > 2Keuntungan:Mengurangi jumlah sampelKerugian:Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang sembuh cepat atau langsung matiMembutuhkan subyek yang sangat kooperatifButuh waktu lama

PeriodePasienIIIIIIIVGrup 1ABCDGrup 2BDACGrup 3CADBGrup 4DCBA

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan

Desain faktorial sampelrandomisasiObt A + obt BObt A + Plasebo obt BObt B + Plasebo obt APlasebo obt A + Plasebo obt B

Keuntungan:Sangat efisien karena dapat menjawab 2 research questions dalam 1 studiContoh: efek aspirin terhadap infark jantung + efek betakaroten terhadap kankerKerugian:Bila ada interaksi antara 2 obat penafsiran hasil menjadi sulit

Pengacakan pasangan serasi (randomization of matched pairs)Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh) yang serasi dalam berbagai variabel prognostik sama : umur,jenis kelamin,status gizi,Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek dialokasikan untuk mendapat salah satu perlakuan, subyek pasangannya mendapat perlakuan alternatifContoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada retinopati diabetik

Desain pengacakan kelompok (group randomization)Grup2 yang ada diacak untuk menerima salah satu dari 2 perlakuan Keuntungan:Cocok untuk mengetahui efek program kesehatan masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RSKerugian:Analisis hasil > kompleks

UK tanpa kontrolYaitu UK tanpa grup kontrolPotensial menghasilkan kesimpulan yang sangat menyesatkanSering digunakan untuk tujuan promosi saja (bukan tujuan ilmiah)Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka (Foulds, 1958):Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52)Yang dengan kontrol: keberhasilan 25% (n=20)

1.Desain time-seriesTiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiriTidak ada grup kontrolMungkin ada learning effectBila periode pemberian obat dan periode tanpa pemberian obat diulang-ulang dan memberi pola efek yang sama bukti kuat efektivitas +Kekurangan:Makan waktu lamaMungkin ada efek carry over

= pengukuran efekPerlakuan +Perlakuan -Perlakuan +dstsampelopsionalDesign Time Series

2.Desain kontrol diri sendiri (before and after) Membandingkan suatu parameter sebelum dan sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok Tidak ada kelompok kontrolMudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek mengubah perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena intervensiContoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek

3.UK dengan historical controlUmumnya gagal memberikan hasil yang sahihMengandung banyak peluang bias pada pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh, beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan subyek yang tidak responsif, dll)Secara umum terdapat kecenderungan yang membesar-besarkan kelebihan obat baru

Contoh pernyataan tentang desain Uji Klinik Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo.UK ini menggunakan desain menyilang (cross-over), acak, terbukaIni adalah suatu penelitian deskriptif untuk mengetahui insidens penyakit .

Menyeleksi subyekTetapkan target population: yaitu populasi yang bersifat umum.Mis: penderita psoriasisTetapkan accessible population: yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.

Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:kriteria inklusi :Persyaratan umum yg harus dipenuhi oleh subjekDiperhitungkan untuk generalisasi dan spesifisitasJangan terlalu longgar maupun ketatkriteria eksklusi:Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada kehamilan atau penyakit lain,menolak,etik,kepatuhan pasien

Lakukan pengukuran variabel data dasar yang mencakup:

Data demografis: umur, berat badan, jenis kelamin, dll.Data klinisData laboratorium

Menentukan besar sampelPenentuan besar sampel yang tepat sangat penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahihDitentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsiSampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semuSampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek

Untuk menentukan rerata dalam suatu populasi: n = (Z.SD/d)2 Z = tingkat kemaknaan SD = deviasi standar d = tingkat ketepatan absolut yang diinginkan

Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata umur pasien yang menderita melano karsinoma?Komentar: Tentukan:nilai , mis 0.05SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan)Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan peneliti, mis. 1 tahunHasil perhitungan n=(1.96 x 3.8)/12=55.47

Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata dari 2 populasi:n1 = n2 = 2 {(Z + Z).SD/}2

Z = tingkat kemaknaan, Z = power SD = deviasi standar gabungan kedua kelompok = selisih minimal rerata yang masih bermakna secara klinik (ditentukan oleh peneliti!)

Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui adanya perbedaan kecepatan obat A dan B dalam menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatisKomentar: Tentukan:Z = mis 1.96, Z = mis 0.84SD = deviasi standar gabungan (dari kepustakaan), mis: 2 hari = mis. 1 hari

Salah satu contoh cara penghitungan besar sampel antara lain, apabila kita ingin membandingkan 2 jenis obat, A dan B, di mana diperkirakan bahwa prosentase kesembuhan setelah pemberian obat A adalah 95%, sementara prosentase kesembuhan pada pemberian obat B 90%. Dengan menentukan (kesalahan tipe I) dan (kesalahantipe II), maka digunakan cara penghitungan sbb, P1 x (100-P1) + P2 x (100-P2)n (per group) = ------------------------------------------------------ x f (a, b) (P1-P2)2di mana,n = jumlah sampel per perlakuanP1 = prosentase keberhasilan yang diharapkan dari perlakuan 1, misalnya pada contoh diatasadalah 95%P2 = prosentase keberhasilan yang diharapkan dari perlakuan 2, misalnya pada contoh diatasadalah 90%a = kesalahan tipe I, misalnya 0,05b = kesalahan tipe II, misalnya 0,1f (a, b) = 10,5 (dapat dilihat pada tabel berikut),

Maka jumlah sampel per perlakuan yang diperlukan adalah, 95 x (100-95) + 90 (100-90)n (per group) = -------------------------------------------- x 10,5 (95 - 90)2 95 x 5 + 90 x 10= --------------------------------------------- x 10,5 (5)2 = 578 pasienSehingga jumlah sampel keseluruhan = 578 x 2 = 1156 atau dibulatkan menjadi 1200.

Jenis sampling:Probability sampling:Simple random samplingSystematic samplingStratified random samplingCluster sampling

Non-probability sampling:Consecutive samplingConvenience samplingJudgmental sampling

Melakukan pengacakan (randomization)Arti alokasi acak : mana pasien yg mendapat perlakuan dan mana yg menjadi kontrolJenis randomisasi:Randomisasi sederhanaRandomisasi blokRandomisasi dalam strata

Cara melakukan randomisasi sederhana:Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil) sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urutdengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random dengan pensil atau tentukan no: Kelurut ke kanan angka2 random yang muncul pd tabel Contoh: Kelompok A untuk angka : 0 - 4 Kelompok B untuk angka : 5 - 9Lihat tabel random baris pertama : 92741,956121,168117 dst maka urutan kelompok : B AB A A B B B B A A A A B B A A A B dstKalau 3 kelompok tinggal dibagi : misajnya: A (1-3) B (4-6) C (7-9 )

buat daftar angka genap adalah untuk obat A dan angka ganjil untuk obat BMasukkan obat (+ aturan penggunaannya) yang sesuai ke dalam masing2 amplop besar lalu lem sampulnyaMasukkan kertas kecil bertulisan kode obat untuk tiap subyek ke amplop kecil dengan nomor yang sesuai, lalu dilem sampulnya

Berikan amplop besar menurut nomor urut sesuai dengan urutan pasien yang memenuhi kriteria seleksiCatatan: randomisasi dan preparasi obat UK dilakukan bukan oleh peneliti

Cara Randomisasi BlokKelompk Perlakuan ( A ), Kelompok kontrol ( B )Ditentukan setiap 6 subjek satu blok atau besar blok = 6Maka jumlah kombinasi adalah besar blok ( 6 ) X besar blok : 2=3 jadi 6X3 = 18 X ( blok : 2 )= 18X3 = 24 maka sekuen pengobatan adalah : 24 sekuen :Blok 1 Blok 2 Blok 3 Blok 4 Blok 5 Blok 6 0 -34-67-910-1213-1516-18Paling mudah dengan menggunakan TABEL ANGKA RANDOM karena mudah didapat dimana - mana

Melakukan intervensiPilot studyAnalisis intermKendali mutu:Prosedur klinisProsedur laboratoriumManajeman dataPenanganan dropout

Melakukan penyamaranKetersamaran( Masking,Blinding )Jenis ketersamaran dalam UK: Terbuka (open trial), Ketersamaran tunggal ( Single mask ) Ketersamaran ganda ( Double mask )Tehnik double dummy:diperlukan bila obat uji dan obat kelola berbeda cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.

Tujuan utama penyamaranini adalah untuk menghindari bias (pracondong) pada penilaian respons terhadap obat yang diujikan.Penyamaran dapat dilakukan secara:- Single blind, jika identitas obat tidak diberitahukan pada pasien.- Double blind, jika baik pasien maupun dokter pemeriksa tidak diberitahu obat yang diuji maupunpembandingnya.- Triple blind, jika pasien, dokter pemeriksa maupun individu yang melakukan analisis tidak diberitahuidentitas obat yang diuji dan pembandingnya.Dengan teknik penyamaran/pembutaan ini bukan berarti tidak ada kontrol terhadap pelaksanaan uji klinik.

Setiap subyek setiap saat akan mendapat:obat uji + dummy obat kontrol ataudummy obat uji + obat kontrolDummy = pasien uji cobaPenggunaan kontrol plasebo: bilamana dapat digunakan?mengapa perlu kontrol plasebo?bilamana tidak boleh digunakan?

PLACEBOPlacebo : Formulasi senyawa yang tidak aktif secara farmacolologik yang diberikan pada penderita untuk menyenangkan/dlPlacebo Inert : Yang tidak mengandung senyawa aktif secara pharmaco logikPlacebo aktif : Yang memiliki aktivitas pharmacologikBentuk Placebo dlm penelitian harus sama dengan obat yang diteliti:baik bentuk,warna,rasa maupun kemasanyaObat lain yang diteliti merupakan Drug of choise dari penyakit tsb

Salah satu tehnik ketersamaran yg banyak dipakai dalam fase Intervensi dlm bermacam-macam design adalah dengan penggunaan PLACEBOPlacebo dapat digunakan apabila belum ada pengobatan untuk penyakit yabg diteliti.Apabila pengobatan yg diteliti merupakan tambahan pada resimen standar yg sudah ada maka placebo juga dapat digunakanPlacebo diperlukan terutama apabila hasil pengobatan bersifat subjektif mis: berkurangnya rasa sakit,gambaran radiologis.Apabila objek yg dinilai bersifat objektif mis:kadar kimia darah maka placebo tidak penting.Placebo lebih aman digunakan untuk penyakit yg tidak berat.Pada penyakit berat dan obat yg diteliti memang bermanfaat maka penggunaan placebo dipertanyakanMaksud penggunaan placebo untuk mengurangi bias,baik dari sisi peneliti maupun dari sisi subjek penelitian,Dari sisi peneliti agar tidak menguntungkan subjek penelitian.bagi subjek placebo dapat mengurangi efek walaupun efek tersebut tidak ada

Mengukur efek (outcome) Tentukan variabel-variabel yang akan diukurDari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling utama mis: sembuh atau tidak sembuh ( V.nominal )Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik

Merancang analisis data Pilihan uji statistik tergantung dari:Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerikDistribusi sampel: normal atau tidakBesar sampelJumlah kelompok Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena telah diuraikan sebelumnya

Skala nominal:2 kelompok:Tidak berkaitan: Chi-square, Fisher exactBerkaitan : McNemar>2 kelompok:Tidak berkaitan: Chi-squareBerkaitan: Cochran

Skala ordinal:2 kelompok: tidak berkaitan: Kolmogorov-SmirnovBerkaitan : Wilcoxon match-paired

>2 kelompok:Tidak berkaitan: Kruskal-WalisBerkaitan: Friedman 2-way Anova

Skala interval/rasio:2 kelompok: tidak berkaitan: unpaired t testBerkaitan : paired t test

>2 kelompok:Tidak berkaitan: AnovaBerkaitan: Anova

Hubungan antar variabel:Variabel bebas numerik, variabel tergantung numerik: PearsonVariabel bebas ordinal, variabel tergantung ordinal: SpearmanVariabel bebas numerik >1, variabel tergantung numerik : Regresi multipelVariabel bebas numerik dan nominal, variabel tergantung nominal: Regresi logistik

ANALISISAnalisis per protocol :Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol lainnyaKelebihan: didapat hasil yang bersih dari penyimpangan protokolKelemahan: subyek yang drop out karena efek samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis

Analisis intention-to-treat :Mengikutsertakan semua subyek yang sudah dirandomisasi dalam analisisKelebihan: Mencegah hasil bias karena drop out akibat efek samping atau ketidakmanjuran obatKelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang cukup ikut dianalisis termasuk pasien yg dropout tetap dihitung atau dimasukan dlm uji klinikITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih pentingUji klinik nya disebut Uji Klinik Pragmatik: untuk menerapkan hasil uji klinik dalam tata cara pasien se-hari2

Menerapkan aspek etik Pedoman: Deklarasi HelsinkiInformasi untuk calon subyekMinimalkan resiko, inconveniences, dan gangguan pada privacy subyekTidak boleh dilakukan apapun pada subyek sebelum ethical approval diperolehUK tanpa ethical approval dapat dihentikan

Conflict of interest: sebagai dokter atau peneliti?Hati-hati:Vulnerable subjek ( Ketahanan ) Marketing trial : etiskah?Memberi uang kepada pasien: etiskah?

Menyusun informasi untuk calon subyek:Yang ditawarkan adalah suatu penelitianMengapa subyek diundang ikut ProsedurResiko dan manfaat (bila ada)Ganti rugi (bila ada)Kebebasan untuk menolak

Kebebasan mengundurkan diriProsedur alternatifPemberian honor (bila ada)Penjagaan kerahasiaan dataInformasi baruNama dan no. telpon penelitiCatatan: jangan gunakan istilah yang sulit dimengerti orang awam

Etika uji klinik Protokol uji klinik yang diusulkan telah mendapat ijin kelaikan etik (ethical clearance) dari komisi etik penelitian biomedik pada manusia di institusi setempat.Menjamin kebebasan pasien untuk ikut serta secara sukarela atau menolak atau berhenti sewaktu-waktu dari penelitian.Menjamin kesehatan dan keselamatan pasien sejak awal, selama dan sesudah penelitian.Keikutsertaan pasien dalam uji klinik harus dinyatakan secara tertulis (written-informed consent).Menjamin kerahasiaan identitas dan segala informasi yang diperoleh dari pasien

TRIMAKASIH

*Peny. kronik & stabil mis: asma, hiperkolesterolemia, hipertensiSampel size hanya 50% dari desain paralel*Peny. kronik & stabil mis: asma, hiperkolesterolemia, hipertensiSampel size hanya 25% dari desain paralel*Peny. kronik & stabil mis: asma, hiperkolesterolemia, hipertensiSampel size hanya 50% dari desain paralel*See Pocock p.120*See Hulley p.167*See Pocock p. 53

*Huley & Cummings p. 168-16 Contoh efek minum alkohol terhadap kadarkolesterol HDL*Hulley p. 168*Sering dipakai disebut juga quasy experimental*Populasi subyek: misalnya penderita urtikaria kronis, penderita community-acquired pneumoniaKriteria inklusi terlalu longgar banyak pasien tapi sangat heterogenKriteria terlalu ketat; susah dpat pasien

*Populasi subyek: misalnya penderita urtikaria kronis, penderita community-acquired pneumoniaKriteria inklusi terlalu longgar banyak pasien tapi sangat heterogenKriteria terlalu ketat; susah dpat pasien

*****Populasi subyek: misalnya penderita urtikaria kronis, penderita community-acquired pneumoniaKriteria inklusi terlalu longgar banyak pasien tapi sangat heterogenKriteria terlalu ketat; susah dpat pasien

*Populasi subyek: misalnya penderita urtikaria kronis, penderita community-acquired pneumoniaKriteria inklusi terlalu longgar banyak pasien tapi sangat heterogenKriteria terlalu ketat; susah dpat pasien

*See Sudigdo p.72-77*Sudigdo p.75*See Pocock p.77*Kontrol plasebo perlu bila hasil pengukuran bersifat subyektifGunanya untuk mengurangi bias*Kontrol plasebo perlu bila hasil pengukuran bersifat subyektifGunanya untuk mengurangi bias*Kontrol plasebo perlu bila hasil pengukuran bersifat subyektifGunanya untuk mengurangi biasNakan

**