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NAGE AUN QUICENA
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINAHISTORIA
TIEGERSTED Y BERGMAN 1898: RENINA GOLBLATT 1934: HIPERTENSION X CONSTRICION DE
ARTERIAS RENALES BRAUM-MENENDEZ, PAGE-HELMER 1940:
HIPERTENSINA O ANGIOTENSINA Y ANGIOTENSINOGENO.
SCHWYZER-BUMPUS 1957: ANGIOTENSINA I Y II, ACE GROSS 1958: SRA Y SECRECION DE ALDOSTERONA. 1970: IECA 1982: ARA II
RENINA: CONCEPTORENINA:
ENZIMA PROTEOLÍTICA FORMADA Y ALMACENADA POR LAS CÉLULAS YUXTAGLOMERULARES DEL RIÑÓN.
LIBERADA EN LA LINFA Y EN LA SANGRE VENOSA RENAL
VIA DE LAMACULADENSA
BARORRCEPTORESINTRARRENALES
RECEPTORESBETA
ADRENERGICOS
EJE RENINA-ALDOSTERONA
ANGIOTENSINÓGENO: -2-GLOBULINA SINTETIZADA POR EL HÍGADO Y ES EL SUSTRATO DE RENINA.
ANGIOTENSINA I : DECAPÉPTIDO 1% DE POTENCIA CON RELACION A LA II SOBRE MUSCULO LISO, CORAZON Y CSUPRARRENAL.
ANGIOTENSINA II: OCTAPÉPTIDO RESPONSABLE DE LOS EFECTOS FISIOLÓGICOS EN LOS TEJIDOS RECEPTORES.
ANGIOTENSINA III: HEPTAPÉPTIDO MODULADOR DE LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA.
EJE RENINA-ALDOSTERONA
ACE: ECTOENZIMA Y GLUCOPROTEINA CON PM DE 170000 DALTONS, RESPONSABLE DE LA CONVERSION DE ANGIOTENSINA I EN II,
EN EL INTRON 16 POLIMORFISMO INSERCION/DELECION QUE EXPLICA 47% DE VARIANZA FENOTIPICA EN LOS NIVELES DE ACE SERICOS
EL ALELO DE DELECION MAYORES NIVELES DE ACE Y MAYOR PELIGRO DE CARDIOPATIAS ISQUEMICAS
Mácula densa
Renina
Angiotensina I
Angiotensina II
acciónvasoconstrictora
secreción dealdosterona
hipotálamo(osmolaridad)
hipotálamo(volumen)
Sed Secreción deA.C.T.H.
presorreceptores
osmorreceptores
Angiotensinógeno
Enzima convertidora (pulmón).
RENINA
ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I
enzima de conversión
ANGIOTENSINA II
AngiotensinasaANGIOTENSINA III
Productosinactivos
RENINA: Acción
A través de su producto Angiotensina II, estimula la síntesis y producción de Aldosterona en la corteza suprarrenal.
• RETENCIÓN DE NA+
• AUMENTO VOLUMEN DEL PLASMA• ELEVACIÓN DE LA PRESIÓN SANGUÍNEA• PÉRDIDA DE K+
Actividad de Renina Plasmática
Se mide como parte del diagnóstico y del tratamiento de la hipertensión.
Hiperaldosteronismo primario
- aldosterona elevada - renina plasmática disminuida
Hiperaldosteronismo secundario
- aldosterona y renina elevados.
FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALTERACION DE LA RVP QUE ALTERACION DE LA RVP QUE PROVOCAPROVOCA:
VASOCONSTRICCION DIRECTA INCREMENTO DE LIBERACION DE NA AUMENTO DE ACTIVIDAD SIMPATICA LIBERACION DE CATECOLAMINAS DESDE MSRENAL
PROVOCA: RESPUESTA PRESORA PROVOCA: RESPUESTA PRESORA RAPIDARAPIDA
FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALTERACION DE LA FUNCION RENAL QUE ALTERACION DE LA FUNCION RENAL QUE PROVOCAPROVOCA:
AUMENTA RESORCION DE NA EN T PROXIMAL LIBERACION DE ALDOSTERONA VASOCONSTRICCION RENAL DIRECTA AUMENTO DE NORADRENALINA EN RIÑONES AUMENTO DEL TONO SIMPATICO RENAL.
PROVOCA: RESPUESTA PRESORA PROVOCA: RESPUESTA PRESORA LENTALENTA
FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALTERACION DE LA ESTRUCTURA ALTERACION DE LA ESTRUCTURA CARDIOVASCULAR QUE PROVOCA:CARDIOVASCULAR QUE PROVOCA:
AUMENTO SINTESIS DE PROTEINAS EN MATRIZ CELULAR
AUMENTO FACTORES DE CRECIMIENTO INCREMENTO DE POSCARGA AUMENTO DE LA TENSION DE PARED
PROVOCA: HIPERTROFIA Y PROVOCA: HIPERTROFIA Y REMODELAMIENTO CARDIACO Y REMODELAMIENTO CARDIACO Y
VASCULARVASCULAR
Acciones Principales de la Angiotensina II
Liberación Aldosterona (ZG), Hipertrofia Miocárdica y m. Liso, estimula liberación e inhiben recaptura de Noradrenalina en SNP.
Acciones Principales Ang II RIÑÓNRIÑÓN
Vasoconstrictor Arteriolar Arteriola Eferente, especial sensibilidad
a Ang II Arteriola aferente menos sensible, tal
vez por producción diferencial de PG vasodilatadoras locales AA
Contracción células del mesangio Disminución del área disponible para FG
ACCIONES PRINCIPALES ANG II CONTRACCION DE AA REDUCE PRESION
INTRAGLOMERULAR Y REDUCE TFG.
CONTRACCION DE CELULAS MESANGIALES REDUCE AREA DE FILTRACION Y REDUCE TFG.
CONTRACCIÓN DE AE, AUMENTO FRACCIÓN DE FILTRACIÓN = CAE PRESIÓN HIDROSTÁTICA TRANSCAPILAR, ELEVA PRESIÓN ONCÓTICA DEL CAPILAR PERITUBULAR =INCREMENTA REABSORCIÓN DE SOLUTOS Y AGUA EN T PROXIMAL.
TUBULOS PROXIMALES= GRAN DENSIDAD AT-1 = PROMOCIÓN DE REABSORCIÓN DE NA INDEPENDIENTE DE ALDOSTERONA
ACCIONES DE ANGIOTENSINA II
EN SITUACIONES EN SITUACIONES NORMALES REDUCE TFGNORMALES REDUCE TFG
EN HIPOTENSION EN HIPOTENSION PREDOMINA ACCION EN PREDOMINA ACCION EN
AE Y AUMENTA TFGAE Y AUMENTA TFGEL BLOQUEO DEL SRA EL BLOQUEO DEL SRA PUEDE CAUSAR IRA EN PUEDE CAUSAR IRA EN
PACIENTES CON PACIENTES CON ESTENOSIS RENAL ESTENOSIS RENAL
BILTERALBILTERAL
El eje renina-angiotensinaSistémico (circulación) Local (tisular)
Angiotensinógeno
Renina renal
renina tisulary renal
Angiotensina IECA pulmonar
ECA tisular yotras
proteasasAngiotensina II
Receptores deangiotensina II
Internalizacióne inactivación
Respuesta
celular
Regulación
genética
ExtracelularIntracelular
Hígado
Otros tejidos
Proteasas Fragmentos
activos einactivos
Múltiples vías de producción de angiotensina II
Pro-Renina Renina
Angiotensina I
Angiotensina II
t-PAKalicreina
Tonina
PlasminaCatepsina G
ElastasaEDPAE
Enzimasdiferentes a la
renina
t-PACatepsina G
Tonina
ECACage
Catepsina GQuimasa
Angiotensinógeno
MECANISMOS ANTIHIPERTENSIVOS IECA
INHIBICIÓN DE FORMACIÓN DE ANGIOTENSINA II.
POTENCIACIÓN DEL SISTEMA KALICREINA- KININAS.
INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD ADRENÉRGICA
Clasificación de iECA 1-NATURALES : BRADIKININA,
ENCEFALINA , SUSTANCIA P
2- SINTÉTICOS: PÉPTIDOS (VAL- TRP; PHE-ALA-PRO) ANALOGOS DE PÉPTIDOS (CLASICOS): SE DIFERENCIAN POR CUAL ES EL
GRUPO QUE FUNCIONA COMO LIGANDO AL ZINC
iECA análogos a péptidos LIGANDO AL ZN: A)SULFURO: CAPTOPRIL, PERINDOPRIL,
RAMIPRIL, PIVALOPRIL, ZOFENOPRIL.
B)CARBOXILO: ENALAPRIL, PERINDOPRIL, RAMIPRIL, QUINAPRIL, DELAPRIL, PENTOPRIL, LISINOPRIL,CILAZAPRIL.
C)FOSFINILO : FOSINOPRIL
Inhibidor ECA Presentacion t ½ (hrs)
Benazepril * Prodroga 10 - 11
Captopril Droga 2
Enalapril Prodroga 11
Enalaprilato ev
Droga 11
Fosinopril* Prodroga 12
Lisinopril Droga 12
Moexipril* Prodroga 9
Quinapril* Prodroga 3
Ramipril* Prodroga 50
Trandolapril* Prodroga 4 - 10
Indicaciones
Hipertensión Arterial esencial (preferiblemente Jóvenes)
Hipertensión Arterial Renovascular Monoarterial
Insuficiencia Cardíaca, Diabetes Mellitus con Proteinuria IRC con proteinuria (Cl cr > 30
ML/hora) ICC post IAM
CAPTOPRIL = TABLETAS 12,5, 25 Y 50 CAPTOPRIL = TABLETAS 12,5, 25 Y 50 MGMG
PRIMER IECA APROBADO FDA 1981
NO ES PRODROGA
75% BIODISPONIBILIDAD- ABSORCIÓN RÁPIDA
UTIL EN CRISIS HIPERTENSIVAS
VIDA MEDIA 2 HRS Y CLEARANCE RENAL
ENALAPRIL = TABLETAS 5, 10, 20 ENALAPRIL = TABLETAS 5, 10, 20 MGMG ENALAPRILATO., METABOLITO ACTIVO
DISPONIBLE IV 0.625 - 1,25 MGR.
ABSORCIÓN 60 % , NO DISMINUIDO POR LA COMIDA.
PEAK PLASMÁTICO 3- 4HRS.
VIDA MEDIA 11 HRS Y CLEARANCE RENAL
LISINOPRIL = TABLETAS 5, 10 , 20 MG NO ES PRODROGA.
30 % ABSORCIÓN VÍA ORAL.
PEAK PLASMÁTICO 7 HORAS.
VIDA MEDIA 12 HORAS.
NO SE ACUMULA EN LOS TEJIDOS
BENAZEPRIL = TABLETAS 5, 10 , 20, 40 MG BENAZEPRILATO.
35-40% ABSORCIÓN .
PEAK PLASMÁTICO 1 A 2H
SU CINÉTICA ES DOSIS DEPENDIENTE
VIDA MEDIA 10- 11 HRS, ELIM RENAL/HEPÁTICA
DISPOSICIÓN IDÉNTICA EN CL CR – DE 30
EN IRC, CLEARANCE HEPÁTICO PUEDE COMPENSAR
FOSINOPRIL = TABLETAS 10, 20 FOSINOPRIL = TABLETAS 10, 20 40 MG40 MG FOSINOPRILATO.
35% ABSORCIÓN, ALIMENTOS LA RETRASAN
CLEARANCE 50% (HEPATICO-RENAL)
VIDA MEDIA 12 H
SE PUEDE USAR EN PAC CL CR – DE 10
MOEXIPRIL MOEXIPRIL = TABLETAS 7,5- 15 MG= TABLETAS 7,5- 15 MG
MOEXIPRILATO
BIODISPONIBILDAD ORAL 13%
ALIMENTOS REDUCEN SU ABSORCIÓN Y PEAK PLASMATICO
CLEARANCE MAYORMENTE HEPÁTICO
VIDA MEDIA 9 HRS
QUINAPRIL = TABLETAS 5, 10,20, 40 MG QUINAPRILATO
USADO TANTO EN HTA COMO EN IC
ABSORCIÓN 60%
VIDA MEDIA 3 HRS
CLEARANCE RENAL (NO EN – DE 30)
RAMIPRIL = CÁPSULAS 1,25 – 2,5 – 5 Y RAMIPRIL = CÁPSULAS 1,25 – 2,5 – 5 Y 10 MG10 MG RAMIPRILATO
ABSORCIÓN 50 – 60 %, NO INFLUENCIADO POR ALIMENTOS
CLEARANCE RENAL 60%, HEPÁTICO 40%
ELIMINACIÓN TRIFÁSICA, VIDA MEDIA 50 HRS, RANGO TERAPÉUTICO 17 HRS.
TRANDOLAPRIL= TABLETAS 1, 2, 4MG TRANDOLAPRILATO
VIDA MEDIA 10 HRS
CLEARANCE RENAL
ADMINISTRACIÓN CON CIMETIDINA ELEVA SU
[ ] PLASMÁTICA
-FUROSEMIDA ELEVA SU CLEARANCE RENAL
Terapia Con IECA
Droga Inicio Máximo
Benazepril* 10 mg c/ 24 h 40 mg c/12 h
Captopril 12,5 mg c/24 h
50 mg c/8 h
Enalapril 2,5 mg c/24 h 20 mg c/12h
Fosinopril* 10 mg c/24 h 20 mg c/ 12h
Lisinopril 5 mg c/24 h 40 mg C/ 24 h
Moexipril* 7,5 mg c/24 h 15 mg c/ 12 h
Perindopril 4 mg c/ 24 h 4 mg c/12 h
Quinapril* 5 mg c/ 24 h 40 mg C/ 12 h
Ramipril* 1,25 mg c/24 h
10 mg c/12 h
Trandolapril* 1 mg C/ 24 h 4 mg c/ 24 h
TERAPIA IECA EN IC CAPTOPRIL : 6,25 A 12 ,5 MG C/ 6-8 HRS,
LUEGO ( ATENTO A P/A, BUN, CREA) HASTA 50 MG C/ 8 HRS.
ENALAPRIL : 2,5 A 5 MG C/12 O 24 HRS, MÁX= 20 MG C/ 12 H
LISINORPRIL : 5 MG C/ 24 H ( CUIDADO CON DIURÉTICOS: POTENCIAN EFECTO HIPOTENSOR)
QUINAPRIL : 5 MG C/12 H HASTA 40 MG C/12 H
RAMIPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, BENAZEPRIL : AUN SOLO PARA HTA (FDA)
EFECTOS COLATERALES PRINCIPALES TOS NO PRODUCTIVA ( 5-15%):BRADIKININA Y SUST P SON AGONISTAS DE LOS RECEPTORES PERIFÉRICOS DE LA TOS EN EL PULMÓN.
HIPOTENSIÓN: ANCIANOS , ESPEC SI RECIBEN DIURÉTICOS, HIPERTENSIÓN MALIGNA (TODAS LAS PERSONAS QUE TIENEN GRAN ACTIVIDAD DEL SRAA)
HIPERKALEMIA: IECA DISMINUYE LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA: CAE NA, AUMENTA K+
EDEMA EXTREMIDADES INFERIORES- EDEMA ANGIONEURÓTICO: PROBABLEM POR BRADIKININA
OTROS EFECTOS COLATERALES
DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL ( CL CR – DE 30 , HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR BILATERAL)
RASH MACROPAPULAR
NEUTROPENIA Y AGRANULOCITOSIS
TERATOGÉNICOS: MALFORMACIONES ESQUELÉTICAS Y NEFROTOXICIDAD FETAL.
CONTRAINDICACIONES HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR
BILATERAL
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (R )
(RELATIVA) FUNCIÓN RENAL DETERIORADA = CL CR – DE 30 ML/ MIN
ANTECEDENTES DE ANGIOEDEMA
EMBARAZO (ESPECIALMENTE EN 2DO- 3ER TRIMESTRE) [CATEGORÍA C-D].
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
NAGE AUN
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
Diferentes tipos => distintas funciones.
- AT1: AT1A , AT1B
- AT2
- AT atípicos (no en humanos)
ANTAGONISTAS
Angiotensina I
Angiotensina II
ECA
AT1 AT2
Estimulaciónsimpática
Vasoconstric.
Liberaciónde Aldosterona
- Apoptosis- Vasodilatación- crecimiento cell
Presión Arterial
EFECTOS CARDIOVASCULARES
INHIBICIÓN DEL EFECTO VASOCONSTRICTOR DIRECTO MEDIADO POR A-II
LIBERACIÓN DE ALDOSTERONA Y REABSORCIÓN DE NA+.
ACTIVIDAD SIMPÁTICA.
ACTIVIDAD RENINA ANGIOTENSINA EN SNC => SENSIBILIZA BAROCEPTORES.
HIPERTROFIA DEL MÚSCULO LISO VASCULAR Y CARDIACO.
USOS EN CLÍNICA
HTA ESCENCIAL LEVE A MODERADA. ICC. POTENCIALES USOS: - REESTENOSIS VASCULAR POST-
ANGIOPLASTÍA - PROGRESIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL. - ERITROCITOSIS POST TXT RENAL
(CONLON ET AL., 1996) - REYNAUD (PANCERA ET AL., 1997)
IECA V/S ANTAGONISTAS AT1
1) HTA: - KININAS PODRÍAN CONTRIBUIR A PA POR
LIBERACIÓN DE NO ENDOTELIAL AL USAR IECA.
- IGUAL EFICACIA PARA TTO DE HTA.
- FH BASAL NO SE AFECTA
- < INCIDENCIA DE TOS (HASTA EL 2% DE TRATADOS CON IECA REQUIEREN DISCONTINUACIÓN DE LA DROGA.
IECA v/s Antagonistas AT1
2) Hipertrofia VI: - Controversia si es capaz de revertirla, lo que está
demostrado para IECA.
3) ICC: - disminución de mortalidad que IECA. - Tto de 2ª elección. - Dosis recomendadas: (MG/día) Losartán: 50-100 Irbesartán: 150-
300 Candesartán: 4-16 Telmisartán: 40-80 Valsartán: 80-320
IECA v/s Antagonistas AT1
4) IRC: - IECA son beneficiosos, la progresión del daño renal. - Controversia respecto a los antagonistas AT1: Estudios demostrarían que serían parecidos a IECA. Otros exponen que tienen disminución de
proteinuria.
5) Nefropatía DM: - IECA: beneficio demostrado para DM-1. - Antagonistas AT1: beneficio demostrado para DM-2.
CONTRAINDICACIONES
1) ABSOLUTAS: HIPERSENSIBILIDAD. HIPERALDOSTERONISMO 1º. ESTENOSIS RENAL BILATERAL. EMBARAZO: TRIMESTRES 2º Y 3º.
2) RELATIVAS: EMBARAZO: PRIMER TRIMESTRE. LACTANCIA.
EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES
MAREOS: 4% INSOMNIO: 1% HIPOTENSIÓN CON 1ª DOSIS (DOSIS
DEPENDIENTE) INFECCIÓN RESPIRATORIA ALTA: 8% TOS: 3% CONGESTIÓN NASAL: 2% NÁUSEAS: 2% DIARREA: 2%
LOSARTÁN
BIODISPONIBILIDAD: 33 %. IMPORTANTE PRIMER PASO HEPÁTICO METABOLIZADO POR P450 => EXP-3174 , 40X MÁS
POTENTE INICIO DE ACCIÓN: 6 HRS. PEAK: 1 / 3-4 HRS. T ½: 1.5-2 / 6-9 HRS EXCRECIÓN: URINARIA = 35% HECES = 60%
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:
LOSARTÁN USUALES: 25 – 100 MG/DÍA.
INICIO:
- 25 MG 1/DÍA, CON DIURÉTICO .
- 50 MG 1/DÍA SIN DIURÉTICO.
CANDESARTÁN V/S LOSARTÁN: MENOR METABOLISMO
HEPÁTICO.
BIODISPONIBILIDAD: 15 %.
INICIO DE ACCIÓN: 2-3 HRS.
PEAK: 6-8 HRS.
DURACIÓN: > 24 HRS T ½: 5-9 HRS
EXCRECIÓN: URINARIA = 30% HECES = 70%
IRBESARTÁN BIODISPONIBILIDAD: 60-80 %.
INICIO DE ACCIÓN: 1-2 HRS.
PEAK: 1.5-2 HRS.
DURACIÓN: > 24 HRS T ½: 11-15 HRS
EXCRECIÓN: URINARIA = 20% HECES = 80%
IRBESARTÁN
USUALES: 150 MG/DÍA (HASTA 300).
DOSIS:
APROVEL: 150 MG
VALSARTAN VALORES PLASMATICOS 2 A 4 HORAS POS INGESTA, SEMIVIDA PLASMATICA DE 9 HORAS.
NO ADMINISTRAR CON ALIMENTOS QUE REDUCEN SU ABSORCION.
DEPURACION RENAL 30% BILIAR 70%
POSOLOGIA ENTRE 80 Y 320 MGR.
VALSARTÁN
USUALES: 80 MG/DÍA (MÁXIMA: 320) PUEDE AUMENTARSE A 160 MG/DÍA
(EL MÁXIMO SE OBSERVA A LAS 4-6 SEMANAS).
AJUSTE EN DAÑO HEPÁTICO: HASTA 80 MG/DÍA.
Dosis:
TAREG (CÁPSULAS): 80 MG X 28
160 MG X 28
TELMISARTÁN VALORES PLASMATICOS MAXIMOS EN 1 HORA APROX O MENOS CON SEMIVIDA PLASMATICA DE 24 HORAS.
BIODISPONIBILIDAD DEL 50% UPP ALTA > 95%
ELIMINACION BILIAR 98%
PRECAUCIONES:HIPERTENSION RENOVASCULARDEPLECION VOLUMEN IVALDOSTERONISMO PRIMARIOHIPERKALEMIA
TELMISARTÁN DOSIS:
USUALES: 40 MG/DÍA (MÁXIMA: 80)
EN HIPOVOLEMIA: 20 MG/DÍA.
MICARDIS : 40 mg x 28MICARDIS : 40 mg x 28
80 mg x 2880 mg x 28
AL CAMBIAR TTO AL CAMBIAR TTO ANTIHIPERTENSIVO POR ANTIHIPERTENSIVO POR
ANTAGONISTA AT1ANTAGONISTA AT1
BETABLOQUEADOR: DOSIS PROGRESIVAMENTE
DIURÉTICOS: CORREGIR, SI EXISTE, DEPLECIÓN DE VOLUMEN O DE SODIO.
CLONIDINA: DOSIS PROGRESIVAMENTE.
OTROS: SUSPENDER INMEDIATAMENTE Y COMENZAR CON ANTAGONISTA AT1.
