경구당뇨병약제 복합처방

2012. 7. 1연세대학교 의과대학 내과학교실

세브란스병원 당뇨병센터강 은 석

ContentsContents

1. 경구용 당뇨병 약제 종류

2. 복합처방

3. 보험인정기준

4. 개발 중인 경구용 당뇨병약제

당뇨병환자의 증가당뇨병환자의 증가

당뇨병 환자:

2005년 185만8천명 � 2009년 214만6천명

4년간 약 28만8천명, 연평균 3.7% 증가

총 진료비:

2005년 3,030억원 � 2009년 4,463억원

4년간 약 1,433억 원, 연평균 10.2% 증가

당뇨병치료제 시장이 성장하고 있음

당뇨병 환자:

2005년 185만8천명 � 2009년 214만6천명

4년간 약 28만8천명, 연평균 3.7% 증가

총 진료비:

2005년 3,030억원 � 2009년 4,463억원

4년간 약 1,433억 원, 연평균 10.2% 증가

당뇨병치료제 시장이 성장하고 있음

건강보험심사평가원 2010

인슐린 분비 촉진Sulfonylurea, Meglitinde, GLP-1, DPP4-억제제

당 신생 억제Metformin

소화효소 억제α-glucosidase inhibitor

인슐린저항성 개선Thiazolidinediones

Adapted from De Fronzo RA. Diabetes 1988; 37:667–687.

1. 경구용 당뇨병 약제 종류

(혈당에 무관하게)췌장 베타세포에서 인슐린 분비 증가

(혈당에 무관하게)췌장 베타세포에서 인슐린 분비 증가

SulfonylureaSulfonylurea

단점저혈당 발생체중증가고인슐린혈증이차성 설폰요소제 실패(원인: 체중증가, 운동부족, 점진적인 인슐린저항성의 증가,인슐린분비의 결핍)

장점신속한 효과, 뛰어난 혈당강하능력, 가격 저렴

SulfonylureaSulfonylurea

빠른 효과 (10분 이내 작용 시작)짧은 작용 지속시간적은 저혈당 빈도식후 혈당 조절 용이식사 직전에 복용식사를 거를 때는 약을 복용 안 한다. 저혈당 적음신기능 이상시 사용 가능

빠른 효과 (10분 이내 작용 시작)짧은 작용 지속시간적은 저혈당 빈도식후 혈당 조절 용이식사 직전에 복용식사를 거를 때는 약을 복용 안 한다. 저혈당 적음신기능 이상시 사용 가능

장점

단점 상대적으로 약한 혈당강하능력체중증가저혈당 유발가능하루에 여러 번 복용해야 함

MeglitinidesMeglitinides

말초조직에서 인슐린 효과 증진

비만환자에서 처음 사용 약제

공복혈당 감소에 효과적

체중증가가 없음

단독요법시 저혈당 발생하지 않음

심혈관 위험율을 감소시킴

지방간 개선효과

말초조직에서 인슐린 효과 증진

비만환자에서 처음 사용 약제

공복혈당 감소에 효과적

체중증가가 없음

단독요법시 저혈당 발생하지 않음

심혈관 위험율을 감소시킴

지방간 개선효과

장점

MetforminMetformin

부작용: 소화불량, 오심, 구토, 금속 맛, 복부팽만감, 설사

소량부터 서서히 증량

약의 대부분이 신장으로 배설, 신기능 이상 시에는 사용 못함

극히 드물게 치명적인 유산혈증 유발 가능

CT촬영 시 일시 중단해야 함

PET촬영 시 정상, 악성 감별 힘들게 함

부작용: 소화불량, 오심, 구토, 금속 맛, 복부팽만감, 설사

소량부터 서서히 증량

약의 대부분이 신장으로 배설, 신기능 이상 시에는 사용 못함

극히 드물게 치명적인 유산혈증 유발 가능

CT촬영 시 일시 중단해야 함

PET촬영 시 정상, 악성 감별 힘들게 함

단점

MetforminMetformin

말초조직에서 인슐린 효과 증진

내장지방감소

낮은 저혈당 빈도

단독요법시 저혈당 발생하지 않음

동맥 재협착 억제

고혈압 및 지질치 개선 효과

말초조직에서 인슐린 효과 증진

내장지방감소

낮은 저혈당 빈도

단독요법시 저혈당 발생하지 않음

동맥 재협착 억제

고혈압 및 지질치 개선 효과

작용

Glitazone (Pioglitazone)Glitazone (Pioglitazone)

혈당 강하효과를 나타내기 까지 오래 걸린다.

(4주 이후에 효과)

수분저류, 부종, 체중증가

심부전시 사용금기

인슐린과 같이 사용시 주의

간기능 검사 필요(?)

단독요법보다 병합요법이 효과적

혈당 강하효과를 나타내기 까지 오래 걸린다.

(4주 이후에 효과)

수분저류, 부종, 체중증가

심부전시 사용금기

인슐린과 같이 사용시 주의

간기능 검사 필요(?)

단독요법보다 병합요법이 효과적

단점

Glitazone (Pioglitazone)Glitazone (Pioglitazone)

Glitazones ???Glitazones ???

Diabetic Macular Edema (황반부종)

Bladder cancer ?

Acute MI

Heart Failure

Diabetic Macular Edema (황반부종)

Bladder cancer ?

Acute MI

Heart Failure

Arch Intern Med. Published online June 11, 2012Arch Intern Med. Published online June 11, 2012

Glitazone and Macular EdemaGlitazone and Macular Edema

Kaplan-Meier time to diabetic macular edema (DME) curves according to TZD use with or without insulin. In a comparison of TZD use with nonuse, the HR was 5.19 (95% CI, 4.31-6.25).

Kaplan-Meier time to diabetic macular edema (DME) curves according to TZD use with or without insulin. In a comparison of TZD use with nonuse, the HR was 5.19 (95% CI, 4.31-6.25).

기전: 소장에서 포도당 흡수 억제, 지연사용방법: 매 식사직전 복용

특징: 식후 급격한 혈당 상승 억제 효과, 식후 고혈당에 효과

장점: 저혈당, 체중증가 없음. 혈청 지질농도에 영향이 없음단점: 평균 혈당 강하능이 낮음.

부작용 : 위장증상 (복부 팽만, 방귀, 설사) 소화기계증상금기 : 염증성 장 질환, 신기능 장애시 금기

Alpha Glucosidase InhibitorsAlpha Glucosidase Inhibitors

GLP-1 and DPP4 InhibitorsGLP-1 and DPP4 Inhibitors

↑ Insulin

↓ Glucagon

Improved glycemic control

Incretin activity

prolonged

Improved islet function

DPP-4 inhibitor

↓ Insulin

↑ Glucagon

HyperglycemiaIncretin response

diminished

Further impaired islet function

T2DM

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitusAdapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

Vildagliptin

Glimepiride

kg

Between-group difference: −1.5 kg( p<0.001)

Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 780–789, 2010.

DPP-4 Inhibitors and Body WeightDPP-4 Inhibitors and Body Weight

Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 780–789, 2010.

pat

ients

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%)

the

num

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of

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vents

2.3% vs. 18.2%

59 vs. 838

Vildagliptin+metGlimepiride+met

14 배

DPP-4 Inhibitors and HypoglycemiaDPP-4 Inhibitors and Hypoglycemia

DPP-4 억제제 공통특징혈당에 의존적인 인슐린분비촉진혈당이 높을 때만 인슐린분비단독 또는 병합, 인슐린병합가능체중증가 없음.저혈당 없음.

SitagliptinFDA approved on October 17, 2006

신기능저하시 약물 감량 ½, 1/4

DPP-4 억제제 공통특징혈당에 의존적인 인슐린분비촉진혈당이 높을 때만 인슐린분비단독 또는 병합, 인슐린병합가능체중증가 없음.저혈당 없음.

SitagliptinFDA approved on October 17, 2006

신기능저하시 약물 감량 ½, 1/4

SitagliptinSitagliptin

Proinsulin/insulin ratio

p< 0.001*

Hatched = BaselineSolid = Week 24∆ from baseline vs pbo = 0.078

(95% CI -0.114, -0.023)

Placebo Sitagliptin 100 mg

Rat

io (pm

ol/L

/ pm

ol/L)

HOMA-β

p< 0.001*

∆ from baseline vs pbo = 13.2 (95% CI 3.9, 21.9)

Placebo Sitagliptin 100 mg0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0.55

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Raz I et al. Diabetologia 49:2564-2571, 2006, Aschner P et al. Diabetes Care 29:2638-2643, 2006

Sitagliptin and Beta cell functionSitagliptin and Beta cell function

GroupPlacebo

Subtractedmg/dL FPG

Placebo Subtractedmg/dL PPG

Sita (n=62)-54.5 -90.6

Plbo (n=31)

Mean change of A1C

from baseline(%)

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

12wks 18wks

Sitagliptin vs. placebo = -1.37%

-1

0wks 6wks

Sitagliptin

Placebo

Yang et al. DRCP 2008

Sitagliptin Monotherapy in KoreanSitagliptin Monotherapy in Korean

Diabetes care 2010, 33, 730-2

*

Vildagliptin Glimepiride

* P<0.001 between the groups

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8 HOMA-IR

Vildagliptin and Insulin ResistanceVildagliptin and Insulin Resistance

MAGE

J Diabetes Complications. 2010 Mar-Apr;24(2):79-83

0

Vildagliptin n = 20 Sitagliptin n = 18

20

40

60

80

100

70 ± 22

34 ± 7

* P <0.01

MAGE (mg/dl)

0

20

40

60

80

100 69 ± 18

59 ± 16

At baseline At baseline After 3 mo treatmentAfter 3 mo treatmentMAGE (mg/dl)

• Patients were prior inadequately controlled by metformin max dose (3000 mg/d) and randomized to

treat with either Vildagliptin 50 mg bid or Sitagliptin 100 OD on to metformin over a period of 3 mo.

• CSGM shows large MAGE decrements in the vildagliptin group compared with Sitagliptin group

Vildagliptin & Glucose FluctuationVildagliptin & Glucose Fluctuation

Patients at risk

Control 1251 935 860 774 545 288 144 123 102 57

All Saxagliptin 3356 2615 2419 2209 1638 994 498 436 373 197

Weeks

First adverse event (%

)

All saxagliptin

Control

0 24 37 50 63 76 89 102 115 1280

1

2

3

4

5

Time to onset of first primary Major AdverseCardiovascular Event (MACE)

Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122(3):16-27.

Experience in patients with congestive heart failure of NYHA class I–II is limited and there is no experience in clinical studies with saxagliptin in NYHA class III–IV

Saxagliptin and CV safetySaxagliptin and CV safety

Linagliptin in Korean PatientsLinagliptin in Korean Patients

Addition of linagliptin significantly lowered albuminuria in patients with diabetic nephropathy

Addition of linagliptin significantly lowered albuminuria in patients with diabetic nephropathy ADA 2012, 953-P

-29%p < 0.05

Linagliptin Could Reduce AlbuminuriaLinagliptin Could Reduce Albuminuria

Linagliptin and CV riskLinagliptin and CV risk

30 < Cr Cl < 50 Cr Cl < 30 ESRD

Sitagliptin 100 mg 50 mg (1/2알) 25 mg (1/4알) 25 mg (1/4알)

Vildagliptin 50 mg*2 50 mg QD 50 mg QD 50 mg QD

With Close monitor

Saxagliptin 5 mg 2.5 mg (1/2알) 2.5 mg (1/2알) 2.5 mg (1/2알)

Linagliptin 5mg Full dose Full dose Full dose

Alogliptin ½ dose ¼ dose ¼ dose

Renal Impairment환자에서

DPP4 억제제 비교

Renal Impairment환자에서

DPP4 억제제 비교

Mild/moderate Severe

Sitagliptin 100 mg 100mg Full dose Not recommended

Vildagliptin 50 mg*2 Not recommended Not recommended

Saxagliptin 5 mg use with caution Not recommended

Linagliptin 5mg 100% Full dose 100% Full dose

Alogliptin 100% Full dose Not recommended

Hepatic Impairment환자에서DPP4 억제제 비교

Hepatic Impairment환자에서DPP4 억제제 비교

ContentsContents

1. 경구용 당뇨병 약제 종류

2. 복합처방

3. 보험인정기준

4. 개발 중인 경구용 당뇨병약제

경구용 당뇨병약제 병용처방 현황2011

경구용 당뇨병약제 병용처방 현황2011

약사신문 2011 약사신문 2011

경구용 당뇨병약제 병용처방 현황2011

경구용 당뇨병약제 병용처방 현황2011

약사신문 2011 약사신문 2011

당뇨병 진단시 약물투여당뇨병 진단시 약물투여� 단독요법

FPG≥126 mg/dl, 2PPG≥200 mg/dl, 또는 A1c≥6.5%

� Metformin 투여 시작

Sulfonylurea: Metformin을 쓸 수 없을 때 바로 투여가능

� 병합요법

A1c≥7.5%: 바로 병합요법 가능 (Met+1종 또는 SU+1종, Metformin 못 쓰는 소견서필요, DPP4억제제 병합가능)

� 인슐린 요법

A1c≥9.0% 처음부터 바로 인슐린투여 가능 : T1DM 감별 안될 때, LADA, DKA, NKHOC, Stroke, AMI, Acute disease state, infection, pregnancy

� 단독요법

FPG≥126 mg/dl, 2PPG≥200 mg/dl, 또는 A1c≥6.5%

� Metformin 투여 시작

Sulfonylurea: Metformin을 쓸 수 없을 때 바로 투여가능

� 병합요법

A1c≥7.5%: 바로 병합요법 가능 (Met+1종 또는 SU+1종, Metformin 못 쓰는 소견서필요, DPP4억제제 병합가능)

� 인슐린 요법

A1c≥9.0% 처음부터 바로 인슐린투여 가능 : T1DM 감별 안될 때, LADA, DKA, NKHOC, Stroke, AMI, Acute disease state, infection, pregnancy

초기요법 2-4개월 뒤초기요법 2-4개월 뒤� FPG ≥ 130 mg/dl 또는 2PPG ≥ 180 mg/dl 또는 A1c ≥

7.0% � Met 또는 SU 포함 2종 병합가능, 이외의 조합은저가 1종은 환자부담

� 아래 조합은 환자 저가1종 부담

TZD + Meglitinide (환자부담)

TZD + DPP4 inhibitor (환자부담)

Meglitinde + aGI (환자부담)

� FPG ≥ 130 mg/dl 또는 2PPG ≥ 180 mg/dl 또는 A1c ≥ 7.0% � Met 또는 SU 포함 2종 병합가능, 이외의 조합은저가 1종은 환자부담

� 아래 조합은 환자 저가1종 부담

TZD + Meglitinide (환자부담)

TZD + DPP4 inhibitor (환자부담)

Meglitinde + aGI (환자부담)

Met + SU

+ TZD

+ DPP4억제제

Met + SU

+ TZD

+ DPP4억제제

SU + Met

+ TZD

+ DPP4억제제

SU + Met

+ TZD

+ DPP4억제제

2제복합

Metformin + Sulfonylurea

Metformin + Meglitinide

Metformin + a-GI

Metformin + Pioglitazone

Metformin + DPP4 Inhibitor

Sulfonylurea + a-GI

Sulfonylurea + Pioglitazone

Sulfonylurea + DPP4 Inhibitor

Metformin + Sulfonylurea

Metformin + Meglitinide

Metformin + a-GI

Metformin + Pioglitazone

Metformin + DPP4 Inhibitor

Sulfonylurea + a-GI

Sulfonylurea + Pioglitazone

Sulfonylurea + DPP4 Inhibitor

2제복합2제복합

3제 요법: 2제요법 2-4개월뒤3제 요법: 2제요법 2-4개월뒤

� A1c≥7.0%

Metformin + SU + 1종 : 보험인정

TZD, Meglitinide, aGI, DPP4 inhibitor 중 2가지 이상 복합 시저가 1종 환자부담

인슐린 + 경구용약제 2종

(Insulin+SU+Met 조합 이외에는 저가 경구용약제는 환자부담)

인슐린 + Sitagliptin (환자 전액부담)

� A1c≥7.0%

Metformin + SU + 1종 : 보험인정

TZD, Meglitinide, aGI, DPP4 inhibitor 중 2가지 이상 복합 시저가 1종 환자부담

인슐린 + 경구용약제 2종

(Insulin+SU+Met 조합 이외에는 저가 경구용약제는 환자부담)

인슐린 + Sitagliptin (환자 전액부담)

3제 요법: 2제요법 2-4개월뒤3제 요법: 2제요법 2-4개월뒤

� A1c≥7.0%

Metformin + SU + 1종 : 보험인정

Metformin + SU + TZD

Metformin + SU + alpha GI

Metformin + SU + DPP4 Inhibitor

Metformin + SU + Meglitinide (X)

� A1c≥7.0%

Metformin + SU + 1종 : 보험인정

Metformin + SU + TZD

Metformin + SU + alpha GI

Metformin + SU + DPP4 Inhibitor

Metformin + SU + Meglitinide (X)

전액삭감 (허가사항이외 투여)전액삭감 (허가사항이외 투여)식약청 허가사항 이외의 투여

DPP4 Inhibitors + Meglitinide 병용투여

DPP4 Inhibitors + alpha-glucosidase inhibitor 병용투여

Thiazolidinedione 와 alpha-glucosidase inhibitor 병용투여

서방형 제제

분할, 분쇄하여 투여 시 모두 삭감 ( Diabex XR, Diamicron MR, Amary-Mex SR등)

복합제

Amaryl-Mex SR은 Diabex XR과만 병용가능

Aamary-M, Actosmet, Janumet, Galvusmet는 Glupa(metformin 일반제제)와만 병용 가능

식약청 허가사항 이외의 투여

DPP4 Inhibitors + Meglitinide 병용투여

DPP4 Inhibitors + alpha-glucosidase inhibitor 병용투여

Thiazolidinedione 와 alpha-glucosidase inhibitor 병용투여

서방형 제제

분할, 분쇄하여 투여 시 모두 삭감 ( Diabex XR, Diamicron MR, Amary-Mex SR등)

복합제

Amaryl-Mex SR은 Diabex XR과만 병용가능

Aamary-M, Actosmet, Janumet, Galvusmet는 Glupa(metformin 일반제제)와만 병용 가능

ContentsContents

1. 경구용 당뇨병 약제 종류

2. 복합처방

3. 보험인정기준

4. 개발 중인 경구용 당뇨병약제

아직도당뇨병약제가부족한가?아직도당뇨병약제가부족한가?

4. 개발 중인 경구용 당뇨병약제

New DPP-4 InhibitorNew DPP-4 Inhibitor

Alogliptin – Takeda

Gemigliptin – LG life science

Alogliptin – Takeda

Gemigliptin – LG life science

SGLT2 InhibitorsSGLT2 Inhibitors

Dapagliflozin

Canagliflozin

Empagliflozin

Ipragliflozin

인슐린 비의존적 혈당감소베타세포기능과 인슐린 저항성에 영향 없음.저혈당 위험 낮음, 체중감소효과???

Dapagliflozin

Canagliflozin

Empagliflozin

Ipragliflozin

인슐린 비의존적 혈당감소베타세포기능과 인슐린 저항성에 영향 없음.저혈당 위험 낮음, 체중감소효과???

GPR119 Agonist GPR119 Agonist

Reduction in food intake

Reduction in body weight

Regulate incretin and insulin secretion

Reduction in food intake

Reduction in body weight

Regulate incretin and insulin secretion

Dual PPAR-gamma/alpha agonist Dual PPAR-gamma/alpha agonist

Tesaglitazar -- 2006 STOP

Muraglitazar -- 2006 STOP

Aleglitazar – phase 2 trial

Tesaglitazar -- 2006 STOP

Muraglitazar -- 2006 STOP

Aleglitazar – phase 2 trial

InjectionsInjections

Long acting GLP-1 agonist - Liraglutide -- Novonordisk

- Dulaglutide -- Lilly

- Lixisenatide – Sanofi

- Albiglutide – G S K

- Taspoglutide – Roche -2010

New Insulin- Insulin Degludec

- Exubera (2007), Affrezza(2011)????

Long acting GLP-1 agonist - Liraglutide -- Novonordisk

- Dulaglutide -- Lilly

- Lixisenatide – Sanofi

- Albiglutide – G S K

- Taspoglutide – Roche -2010

New Insulin- Insulin Degludec

- Exubera (2007), Affrezza(2011)????

정리

효과적인 약물조합 = 보험기준에 합당한 조합

DPP4 억제제의 임상효과

실제 약제 (조합) 선택은 환자별로 개별화 필요

아직도 부족한 당뇨병약제

1

2

3

4

당뇨병 경구용약제는 복합으로 쓰는 경우가 많음.

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