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20102010
AMICALE DES CARDIOLOGUES DE LA COTE D’AZUR
LES GENERIQUESUn bien ou un mal ?
Samedi 6 mars 2010
R.M. CHICHMANIANCentre Régional de Pharmacovigilance de Nice
20102010
● CONTRE LES GENERIQUES ?
EST-CE RÉALISTE ?
● PROPOSITIONS :
- LES PROBLEMES RENCONTRES AVEC LES GENERIQUES….
- QUE FAIRE …… ?
20102010
CENTRE RÉGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE DE NICE
EN 2009
- 34 notifications d’effets indésirables dus à un générique
dont :
- 11 bien validées
PRINCEPS / GÉNÉRIQUE / PRINCEPS
problème
20102010
LES PROBLEMES RENCONTRES
● EFFETS INDESIRABLES- Allergie- Intolérance
● PROBLEME DE BIODISPONIBILITE … ?
20102010
EFFETS INDESIRABLES EFFETS INDESIRABLES
20102010
Cas n°1 Cas n°1 H 66 ansH 66 ans
ATCD : HTA, DNID, dyslipémieATCD : HTA, DNID, dyslipémie
Trt au long cours : AMLOR 10, TAHOR, DÉTENSIEL, Trt au long cours : AMLOR 10, TAHOR, DÉTENSIEL, AMAREL, ALDALIX, KARDÉGICAMAREL, ALDALIX, KARDÉGIC
Octobre 2007Octobre 2007 : début d’un prurit : début d’un prurit
Prescription antiH1 + crème hydratante : Pas Prescription antiH1 + crème hydratante : Pas d’efficacitéd’efficacité
Cs allergologue : tests négatifs ( acariens, animaux, Cs allergologue : tests négatifs ( acariens, animaux, aliments …)aliments …)
Cs dermato : allergie à un excipient ?? antiH1 + crèmeCs dermato : allergie à un excipient ?? antiH1 + crème
Plusieurs cs d’autres dermato …Plusieurs cs d’autres dermato …
20102010
Octobre 2008Octobre 2008 : toujours prurit féroce… : toujours prurit féroce…
Son MG reprend l’interrogatoire Son MG reprend l’interrogatoire
3 génériques: délivrés par 2 pharmacies ….3 génériques: délivrés par 2 pharmacies ….
Problème complexe : Problème complexe : NON SUBSTITUABLES NON SUBSTITUABLES
DISPARITION DU PRURIT EN 15 JOURSDISPARITION DU PRURIT EN 15 JOURS
Février 2009Février 2009: notification au CRPV : notification au CRPV
APPEL téléphoniqueAPPEL téléphonique
- au patient: plus de prurit Il revit ….- au patient: plus de prurit Il revit ….
- aux 2 pharmacies- aux 2 pharmacies
AMLODIPINE MYLAN,GLIMEPIRIDE MYLAN, BISOPROLOL AMLODIPINE MYLAN,GLIMEPIRIDE MYLAN, BISOPROLOL MYLANMYLAN
Début du prurit : Début du prurit : 1 mois après les génériques1 mois après les génériques
Lequel est en cause ?? Mêmes excipients, mêmes PA Lequel est en cause ?? Mêmes excipients, mêmes PA
mode de fabrication ??? mode de fabrication ???
20102010
Cas n°2 H 61 ans Cas n°2 H 61 ans
1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38°1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38°
BILANS ….BILANS ….
Trt au long cours : PARIET, PERMIXON, XATRAL LPTrt au long cours : PARIET, PERMIXON, XATRAL LP
8/06 Aggravation des symptomes +++ 8/06 Aggravation des symptomes +++ HOSPITALISATION HOSPITALISATION
BILANS +++ négatifsBILANS +++ négatifs
DISPARITION PROGRESSIVE DES SIGNES CLINIQUESDISPARITION PROGRESSIVE DES SIGNES CLINIQUES
Amélioration du bilan bio Amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )(S inflammatoire .. )
12/06 : cs pharmacovigilance 12/06 : cs pharmacovigilance
20102010
En réalité depuis 3 semainesEn réalité depuis 3 semaines : :
Trt au long cours : Trt au long cours : Pariet, PermixonPariet, Permixon, , Xatral LPXatral LP ALFUZOSINE ALFUZOSINE
BIOGARAN BIOGARAN
8/06 Aggravation des symptomes HOSPITALISATION8/06 Aggravation des symptomes HOSPITALISATION
BILANS +++ négatifsBILANS +++ négatifs MAIS XATRAL LPMAIS XATRAL LP à l’hôpital à l’hôpital
Disparition progressive des signes cliniquesDisparition progressive des signes cliniques
amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )
SORTIE 17/06 avec XATRAL NON SUBSTITUABLESORTIE 17/06 avec XATRAL NON SUBSTITUABLE
Revu en cs 13/07 : RASRevu en cs 13/07 : RAS
20102010
AU TOTALAU TOTAL
- Echographie cardiaque- Echographie cardiaque
- Scanner thoraco abdomino-pelvien- Scanner thoraco abdomino-pelvien
- 2 radio pulmonaires- 2 radio pulmonaires
- Sérologies virales : 13- Sérologies virales : 13
- Recherches parasites : 5- Recherches parasites : 5
- hémocultures : 12- hémocultures : 12
- ECBU : 2- ECBU : 2
- hg, biochimie …- hg, biochimie …
+ 10 jours d’hospitalisation ( medecine CHU : 1020 E / + 10 jours d’hospitalisation ( medecine CHU : 1020 E / jour )jour )
20102010
DIFFERENCES ENTRE XATRAL ET ALFUZOSINE DIFFERENCES ENTRE XATRAL ET ALFUZOSINE BIOGARAN ?BIOGARAN ?
- même principe actif : ALFUZOSINE- même principe actif : ALFUZOSINE
- 5 excipients différents dans le générique dont :- 5 excipients différents dans le générique dont :
PROPYLÈNE GLYCOL, PROPYLÈNE GLYCOL,
HUILE VÉGÉTALE HYDROGÉNÉE .. HUILE VÉGÉTALE HYDROGÉNÉE ..
20102010
QUELQUES REFLEXIONS A PROPOS DE CES CAS QUELQUES REFLEXIONS A PROPOS DE CES CAS
- RETARDS DE DIAGNOSTIC ……- RETARDS DE DIAGNOSTIC ……
- HOSPITALISATIONS EVITABLES ….- HOSPITALISATIONS EVITABLES ….
- Se méfier du terme « Traitement au long cours … »- Se méfier du terme « Traitement au long cours … »
20102010
DE NOMBREUX E.I. MEDICAMENTEUX SURVIENNENT DE NOMBREUX E.I. MEDICAMENTEUX SURVIENNENT
DURANT LE PREMIER MOISDURANT LE PREMIER MOIS DE TRAITEMENT DE TRAITEMENT
Exemples :Exemples :
- Prurit- Prurit
- Fièvre- Fièvre
- Arthralgies- arthrites- Arthralgies- arthrites
- Myalgies- Rhabdomyolyses- Myalgies- Rhabdomyolyses
- Eruptions cutanées - Eruptions cutanées
etc …….etc …….
20102010
BIOEQUIVALENCE PRINCEPS/GENERIQUESBIOEQUIVALENCE PRINCEPS/GENERIQUES
20102010
Cas n°3 H – 69 ans
PLAVIX depuis 2006 pour thrombose fémorale superficielleJuin 2009 : épreuve d’effort : RAS20/10/09 : substitution par Clopidogrel Biogaran02/12/09 : syndrome coronaire aigu
subocclusion coronaire droite 2 stents
Cas n°4 H – 72 ansAoût 2004 : IDM inférieur. PLAVIX 75 1/j. Suivi : épreuve d’effort 1 fois / an : RAS12/11/09 : substitution par Clopidogrel MylanFin décembre : angor d’effort d’aggravation rapide29/01/10 : coronarographie : lésions pluritronculaires sévères (sténose 70 à 90%) : stentsPas de FDR retrouvé notamment cholesterol T, LDL OK
20102010
COMPARAISON DE L’EFFET ANTIAGREGANT
CLOPIDOGREL HYDROGENOSULFATE / CLOPIDOGREL
BESYLATE
21 volontaires sains cross over
Mesure de l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel par 2 techniques in vitro
Neubauer H – 2009
20102010
Study design
20102010
CONCLUSIONS
Pas de différence significative dans l’effet antiagrégant plaquettaire des 2 sels
Cependant il est important de noter qu’entre les 2 :
- il y a une grande variabilité interindividuelle- mais aussi une grande variabilité intraindividuelle
Sujets répondant moins au bésylate et mieux à l’hydrogénosulfate et vice versa
Neubauer H – 2009
20102010
Aggregometry individual results (48 h, 20 µmol/L ADP)
20102010
Flow cytometry individual results (48 h, ADP 5 µmol/L)
20102010
Aggregometry responder and low-responder with CHS and CB
20102010
REFLEXIONS
1- Le fait qu’1 patient prenant une formulation puisse être substitué par une autre formulation et garde strictement la même efficacité et la même tolérance ne peut être assurée que par une étude de bioéquivalence individuelle
Or la bioéquivalence individuelle n’est jamais étudiée
2- L’étude de bioéquivalence d’un générique se réalise par rapport au princeps
En conséquence, il n’est pas démontré que 2 Gé soient bioéquivalents entre euxLeur interchangeabilité peut poser problème
P. Le Corre – Press Med 2010; 39(2)
20102010
Cas 5Cas 5Mme B. 45 ans sans ATCD important en dehors Mme B. 45 ans sans ATCD important en dehors d’un surpoids et d’une HTA bien équilibrée depuis d’un surpoids et d’une HTA bien équilibrée depuis quelques années par :quelques années par :
Sectral* 200 mg x 2 / jour consulte car depuis Sectral* 200 mg x 2 / jour consulte car depuis quelques jours elle présente des céphalées +++. quelques jours elle présente des céphalées +++.
Avec son appareil à tension, elle a noté une TA à Avec son appareil à tension, elle a noté une TA à 165/95165/95
L’examen clinique est sans particularité.L’examen clinique est sans particularité.
contrôle de la TA à 165 /100 pouls 70contrôle de la TA à 165 /100 pouls 70
20102010
A l’interrogatoire : depuis 15 jours ACÉBUTOLOL générique A l’interrogatoire : depuis 15 jours ACÉBUTOLOL générique à la place du SECTRAL*à la place du SECTRAL*
REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées
et normalisation de la TA et normalisation de la TA en quelques en quelques joursjours
AUTRES NOTIFICATIONS IDENTIQUESAUTRES NOTIFICATIONS IDENTIQUES
- MONOTILDIEM LP 300- MONOTILDIEM LP 300
- AVLOCARDYL LP 160- AVLOCARDYL LP 160
20102010
QUE FAIRE ? QUE FAIRE ?
20102010
- DEVANT TOUT « EVENEMENT ANORMAL » - DEVANT TOUT « EVENEMENT ANORMAL »
PENSER À INTERROGER LE PATIENT SUR LES PENSER À INTERROGER LE PATIENT SUR LES « « CHANGEMENTS RECENTS »CHANGEMENTS RECENTS »
- NOTIFIER LES EFFETS GRAVES - NOTIFIER LES EFFETS GRAVES
OU INATENDUS OU INATENDUS
AU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCEAU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE
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