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JRA treatment in Taiwan.
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學 術
文、圖/郭和昌 楊崑德 高雄長庚紀念醫院兒童過敏免疫風濕科 長庚大學臨床醫學研究所
前 言
曾遇過多個幼年型類風濕性關節炎的病童,他們
正值青春洋溢,卻苦於關節炎所帶來的病痛及造成許
多活動上的限制,甚至無法以正常姿態走路,更甚者
須以輪椅代步,受到同學的冷落或嘲笑。他們多麼的
希望可以自由自在的活動,可以和別的同學「一樣就
好了」。經過我們的治療與家屬的努力,他們可以正
常走路不必坐輪椅,可以參加賽跑和打球,恢復昔日
的天真和燦爛的笑容。
幼年型類風濕性關節炎簡介
幼年型類風濕性關節炎 ( j u v e n i l e r h e u m a t o i d arthritis, JRA)是幼年時期最常見的風濕性疾病。其主
要特徵,乃因病童關節內發生不明原因的慢性滑膜發
炎,造成關節軟骨及軟骨下硬骨傷害而形成。偶會侵
犯關節表面或關節周圍之韌帶與肌腱。此症可能為多
種不同的疾病但有著共同的關節炎症狀表現。
JRA的定義與診斷如下:(American College of Rheumatology, ACR 1986 Reassessment of the Criteria for JRA)1.年齡小於16歲。
2.有1個以上的關節呈現發炎現象。(所謂發炎現象為: 關節腫脹,加上紅、熱、痛及活動受限制等的其中1項以上)。
3.關節炎的症狀持續至少6週以上。
4.亞型的歸屬是根據疾病開始發生的6個月內之症候分
類:
幼年型類風濕性關節炎有分3個類型:(1)少關節炎型(少於或等於4個關節,約有50%)(2)多關節炎型(大於或等於5個關節,約有25%)(3)全身系統型(有間歇性發燒、類風濕性皮膚疹、
關節炎、及內臟疾病,約有25%)。患者須小於16歲且持續性的關節發炎至少6個星
期或時間更長、而且沒有其他已知的關節炎病因(必須
先排除其他造成關節炎的原因如:感染、外傷或是腫
瘤…等)。因此幼年型類風濕性關節炎是一個排除性的
診斷,須排除其他原因所引起的關節炎,才能診斷為
幼年型類風濕性關節炎。有一些幼年型類風濕性關節
炎於急性期也會有如川崎症冠狀動脈擴張的表現 (1)。
目前尚未發現川崎症之後產生幼年型類風濕性關節炎
的文獻報告。
幼年型類風濕性關節炎的藥物治療現況
治療方面需要一個全面性的團隊醫療,包含家庭
成員(藥物使用的配合)、兒童風濕病專科醫師、職能或
物理治療師、護理人員(藥物的注射)、社工、其他醫師
(眼科、骨科醫師、復健科醫師)、營養師等。傳統藥物
治療法稱為金字塔療法包含有非類固醇抗發炎藥、類
固醇及病程修飾性藥物;缺點為療效不盡理想、藥物
副作用大、藥效作用緩慢和關節發炎破壞等。現今的
生物製劑療法(或稱標靶治療)可以有效的改善傳統藥物
的缺點;以下分別介紹藥物(2):
1.非類固醇類抗發炎藥物:它分為非選擇性和選擇性
環氧化酵素(cyclooxygenase-2, COX-2) 抑制劑,並沒
有那一種藥對關節炎特別有效,但是選擇性COX-2抑制劑的腸胃道副作用較小,最近的報告也指出選
擇性COX-2抑制劑也有和非選擇性一樣的效果;大
約有1/3的患者可以用一般的非類固醇類抗發炎藥物
做很好的症狀控制(3)。
2.抗風濕性關節炎藥物(疾病修飾藥物disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs):大部份病童需要更
積極的使用抗風濕藥物來治療。幼年型類風濕性關
節炎的併發症可能是關節變形導致身體殘疾和甚至
會威脅生命,尤其是在那些沒有接受規則治療的病
童。而大多數幼年型類風濕性關節炎的患者尤其是
全身型或多關節型病童發病開始就需要使用其他的
DMARDs,臨床上用於治療幼年型類風濕性關節炎
的藥物介紹如下:
(1)Methotrexate (MTX):是幼年型類風濕性關節炎
最常使用的藥物 (標準的劑量:10 mg/m2/week),M T X會干擾D N A之合成、修復以及細胞之複
製,通常1星期只需服用1次(又稱口服小型脈衝療
法),1次劑量從3顆到8顆,大約4到6星期會有反
應,它的副作用包括腸胃道不適、肝毒性和骨髓
抑制,腎功能不良的病人應減量使用。需長期使
用MTX的病童須要補充葉酸(4)。 (2)Hydroxychloroquine (抗瘧疾藥物---奎寧;商品
名Plaquenil) 以前使用的奎寧(chloroquine)抗瘧疾
葯物可能產生的副作用,如噁心、嘔吐、禿髮、
讓孩子自由自在的活動—幼年型類風濕性關節炎治療的新趨勢
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血球數目減少、畏光、視覺障礙及皮膚色素沈著
等。而新一代(hydroxychloroquine)的使用,上述
副作用較少見,但使用期間仍應注意有無視力變
化的情形,並應該每年定期到眼科檢查視網膜是
否有病變 (5)。
(3)Glucocorticoids (類固醇):在幼年型類風濕性關
節炎有好的治療效果,但副作用多所以應該要儘
量排除使用。或應該用於較短的時間內,以避免
造成副作用,包括身高成長抑制、水及電解質不
平衡、皮膚變薄而且脆弱、骨質疏鬆症、心臟血
管系統疾病或是免疫系統抑制等。
(4)D-penicillamine:(商品名Cuprimine)這類藥物能
減輕嚴重關節炎病患的疼痛、腫脹,以及早上關
節僵硬感,並改善其功能,但通常需2-3個月才會
顯現功效,其毒性取決於劑量的大小。常見的副
作用有疹子、紅腫、癢、味覺改變、口腔炎、蛋
白尿、胃腸不適、血球減少症,亦有可能誘發重
肌無力症、紅斑性狼瘡等,但此藥於兒童較少使
用。
(5)Gold compound (金複合物):對於進展快速的多
關節炎型合併有類風濕因子陽性且對於非類固醇
類抗發炎藥物及MTX療效不好時可用但兒童亦少
用此藥(6)。
(6)Cyclophosphamide(環磷酰胺,商品名Endoxan或Cytoxan): 本藥品的毒性較大,常用於化療,常見
的副作用有骨髓抑制、血球抑制、膀胱炎、甚或
血尿、排尿困難、落髮、生殖力破壞(因此青春期
的使用需特別注意)…等。長期使用可能產生惡性
疾病,需特別留意。
(7)Cyclosporine(環孢靈):它主要使用在器官移植後
抗排斥,由於此藥物會有腎毒性,服用期間需密
切追蹤腎臟功能。
(8)Sulphasalazine(磺胺類):主要的副作用是腸胃不
適,對磺胺類藥物過敏的病人也不可使用,須注
意吞噬細胞活化症候群,於HLA-B27陽性的9歲以下少關節炎型治療反應良好 (7)。
(9)生物製劑:隨著基因工程的發展,高科技生物
製劑也逐漸被研發,目前已知的產品種類有單
株抗體、口服膠原及腫瘤壞死因子拮抗劑 (如 : etanercept; 商品名為: Enbrel, 恩博)。腫瘤壞死因
子(tumor necrosis factor, TNF)是因其初發現時與
腫瘤有關,因此命名,後來發現它於發炎反應也
扮演重要的角色;台灣衛生署目前只核准恩博這
一種生物製劑可以使用於幼年型類風濕性關節炎
病人,此外日前(2009年9月)歐盟是也正式核准恩
博用於小兒乾癬;除恩博外的其它生物製劑則缺
少足夠的小兒使用經驗。
以下簡單介紹etanercept這個藥物: a.藥物特性:其為一具有75 kd人類腫瘤壞死因
子接受體之細胞外鍵結部份,與人類免疫球
蛋白G1(IgG1)之Fc部份,組合而成的雙分子
融合蛋白質。腫瘤壞死因子為一自然產生的細
胞激素,參與正常的發炎及免疫反應尤其是第
一類型細胞(Th1)之免疫反應。它有兩個接受
體,分別為具有55 kd及75 kd的蛋白質,腫瘤
壞死因子主要是靠著與任何一個接受體結合而
產生生物活性。研究指出,在幼年型類風濕性
關節炎病人的關節腔滑液中發現腫瘤壞死因子
濃度有很高的增加,所以顯示它在幼年型類風
濕性關節炎的發炎過程及隨後之關節病變,扮
演非常重要的角色 (2)。Etanercept為一雙分子
P75腫瘤壞死因子的接受體,它可專一性的與
兩分子的腫瘤壞死因子結合,而抑制腫瘤壞死
因子的活性,藉以改善發炎狀況及免疫反應,
臨床上藥效產生的時間約在用藥後幾天至3個月內。與傳統治療的藥物比較起來,新一代的
etanercept不僅有不同的藥理機轉,在藥效及
副作用上似乎也有明顯改善(8)。
b .適應症: e t a n e r c e p t可用在對 1個或多個
DMARDs反應不佳的中至重度活動性幼年型
類風濕關節炎的患者,以減輕症狀及延緩關節
的破壞;而對單獨使用MTX無療效反應的患
者,也可併用etanercept來改善。健保局核准
使用etanercept的適應症與核准時間如下:
- 類風濕性關節炎(2002.4.30)- 幼年型類風濕關節炎(2002.12.25)- 乾癬性關節炎(2003.8.13)- 僵直性脊椎炎(2004.6.14)- 乾癬(2005.5.12)
c.使用方法及劑量:兒童及青少年(4-17歲):建
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議劑量為1星期2次(間隔72-96小時),1次劑量
為0.4mg/kg(最大單次劑量為25mg),皮下注
射。如果需要的話,可同時併用其他藥物。最
近的一些研究指出每週使用1次加倍劑量的效
果似乎比原來的使用1星期2次方式來的好,如
此也可減少病童打針的次數,心理上及肉體上
的折磨也可以減半 (9)。
附註:健保局對於幼年型類風濕關節炎申請
etanercept的條件如下:
(目前於幼年型類風濕關節炎的生物製劑,台
灣衛生署只核可etanercept可以使用)
- 病童當使用MTX超過(10mg/m2/week) 或類
固醇(0.25mg/day/kg)達3個月以上仍未改
善症狀者,
- 合併發炎指數(CRP or ESR)異常
- 附上相關關節檢查報告或相片
- 腫脹達5個關節,疼痛達3個關節
- 可申請使用,使用etanercept半年後,每3 (6)個月須再申報一次
d.使用禁忌:懷孕或正在授乳的婦女、罹患活動
性的感染症的病患、罹患或先前曾罹患過結核
病的病患、有人工關節感染,若該人工關節未
除去前,不可使用,罹患或先前曾罹患過嚴重
的敗血症者(暫時停藥即可)、惡性腫瘤或具有
癌症前兆(pre-malignancy)的病患,也不可使
用於對其組成成份過敏的患者。
e.藥物不良反應:常見的藥物不良反應為在注射
部位產生發紅、腫脹或疼痛的症狀;其他可能
的反應包括頭痛、頭暈、胃部不適或疼痛、腹
瀉、皮疹、咳嗽、流鼻水等。須注意細菌感染
尤其是增加肺結核菌的復發或擴散。(因此建
議所有要施打etanercept的病人均應先做結核
菌素皮膚試驗)f.儲存方式
- 冷藏於2-8℃的冰箱內。不可以冷凍。(須備
冰袋或保溫袋於門診領藥用)- 調配好的etanercept溶液,應於調配後儘快使
用。若沒有馬上使用,調配好的etanercept溶液可於2-8℃的冰箱內儲存6小時。小心處
理超過6小時尚未使用的etanercept溶液。
- 超過外盒標示之有效期限的產品不得使用。
(可與藥局更換新的藥品)Etanercept確實能有效的治療對傳統療法反應不
好的幼年型類風濕性關節炎 (8,10)。且經過八年的追蹤
報告指出安全性良好。我們做一個簡短的結論如下:於藥物治療方面雖有許多選擇,但有經過正式雙盲實驗
證實於幼年型類風濕性關節炎有好的治療效果的只有
MTX、sulphasalazine和生物製劑(2)。因此幼年型類風
濕性關節炎的藥物治療選擇上比成人的類風濕性關節
炎限制多出許多!
我們使用生物製劑恩博(Enbrel)的臨床經驗
高雄長庚兒童醫院這幾年來(2005-2009) 共有11名幼年型類風濕性關節炎病童對於傳統的治療藥物反應
不好,其中包括7名多關節型,2名少關節型和2名全身
型的病童。男女比例相等。其中類風濕因子陽性有2名(18.2%,2/11),抗核抗體陽性有4名(36.4%,4/11),HLA-B27陽性有3名(50%,3/6)。幼年型類風濕性關節
炎的診斷平均年齡為103.6個月大,而etanercept開始處
方的平均年齡是124.6個月,平均約於診斷後21個月開
始使用生物製劑etanercept。在etanercept開始使用之前
每個病童均是使用MTX和/或類固醇100%(11/11)治療
但反應不好。 在etanercept治療後,MTX和類固醇停用的時間
約從1到5個月(平均2.52個月)。也就是說這些病童在
開始使用etanercept治療的5個月後,所有個案均單以
etanercept來治療幼年型類風濕性關節炎而未合併使用
其他抗發炎或抗風濕病用藥。追蹤期間沒有發現任何
藥物不良反應報告,也沒有非典型分枝桿菌感染、腹
瀉、敗血症和蜂窩組織炎。只有一名病人於etanercept開始治療1個半月後有肝功能指數上升的情形(AST:90 U/L;ALT: 86 U/L),但這期間合併有上呼吸道感
染和發燒。1個月後檢查,較高的肝功能指數已恢復到
正常範圍。所以這些病童對etanercept的接受性很好。
Etanercept治療期間5個月我們追蹤記錄一些指標,發
現發炎指數(CRP和ESR)有顯著下降,與川崎症接受免
疫球蛋白治療後有相同的改變 (11),也表示發炎情況明
顯改善。血色素濃度顯著升高,而血小板數目明顯降
低,白血球總量無變化 (表1) 。其中第3名病童於使用
etanercept 6週後依舊有發燒和關節炎的情形未改善。
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表1 使用etanercept後追蹤5個月之發炎指數變化
因此我們停止使用etanercept,改而使用其他的抗發炎
藥;但效果也都不理想。
在1名使用etanercept時間最久的病童身上,我們
追蹤身高動態變化於使用etanercept的前15個月和後18個月,發現etanercept治療的前15個月身高只有增加5公分(當時使用的是MTX和類固醇治療),etanercept治療後18個月身高增加了12公分(可能因為停掉使用MTX和類固醇治療,相對上對身高的抑制會改善許多,而
不是etanercept藥物本身會增加身高,如圖1)。也有其
他報告指出大多數幼年型類風濕性關節炎的患者使用
etanercept可改善身高。(12) 由這11名病童使用etanercept結果的分析,我們發現:
1.11個病童中有1個全身系統型對etanercept治療反應效
果較不理想。
2.其他所有患者都有良好的治療反應。
3.etanercept治療後,血色素濃度增加、血小板個數顯
著下降;發炎指數明顯下降(1個月後)。4.沒有明顯的藥物不良反應或有關的副作用。
5.MTX、類固醇和其他DMARDs能於etanercept治療後
平均2.52個月停掉使用。
6.e tanercept治療後身高會大幅增高 (與傳統藥物比
較)。 於醫學文獻的回顧並沒有找到明確的指引,有關
etanercept治療後該如何逐漸或停止使用MTX和/或類
固醇的原則與時間點。我們提出我們的經驗報告,開
始etanercept治療(平均2.52個月)在5個月後可以停掉其
他DMARDs和類固醇藥物。單獨使用etanercept治療下
所有幼年型類風濕性關節炎病人反應良好。
結 語
Etanercept為新一代的基因工程生物製劑,藉由
抑制腫瘤壞死因子的活性來治療幼年型類風濕性關節
炎,臨床上可應用在對DMARDs反應不佳的幼年型類
風濕性關節炎患者。但由於腫瘤壞死因子可以調節發
炎及調整細胞免疫反應,所以抗腫瘤壞死因子療法,
有可能影響身體對抗感染及惡性腫瘤的防衛能力。目
前為止,尚無明顯的證據顯示使用etanercept後會提高
感染率及罹患惡性腫瘤的頻率,但這方面仍需要長期
的追蹤研究報告,目前最長的臨床研究報告為追蹤8年的時間,所以無法評估etanercept更長遠的後續影響。
雖然如此,etanercept的出現仍為幼年型類風濕性關節
炎的治療帶來新的希望,就現今的資料指出,它不僅
藥效佳,而且副作用相對較少,對兒童的生長發育影
響相對減少許多,因此對醫師及病童來說它是一個很
治療前 一個月後 三個月後 五個月後
values values p values p values p總白血球個數 (x103/mm3) 9.0 ± 0.9 6.9 ± 0.6 0.044 7.3 ± 0.5 0.089 7.0 ± 0.7 0.105
血紅素 (g/dL) 11.4 ± 0.4 12.4 ± 0.5 0.009 12.4 ± 0.5 0.031 12.4 ± 0.5 0.008
血小板(x104/mm3) 38.2 ± 2.7 28.7 ± 1.8 0.013 30.1 ± 2.2 0.012 27.8 ± 2.0 0.002
C反應蛋白指數 (CRP, mg/dL) 35.1 ± 11.3 6.7 ± 3.0 0.02 3.25 ± 1.0 0.017 1.82 ± 0.6 0.017
紅血球沉降係數 (ESR, mm/hr) 26.4 ± 3.7 14.9 ± 2.5 0.015 9.6 ± 1.4 0.001 10.0 ± 3.1 0.006
p:為和治療前之比較
↓etanercept 使用點
圖1 E t a n e r c e p t 治療 的 前15 個月身高只有增 加 5 公 分,etanercept治療後18個月身高增加了12公分
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好的用藥新選擇。或許考量幼年型類風濕性關節炎的
病童已為疾病本身的病痛所苦,應該及早給予較優質
的藥物以減少因使用傳統藥物所附加的其他苦楚。
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