Upload
nuniek-setyorini
View
20
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
1ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
ForumDiagnosticumPRODIA DIAGNOSTICS EDUCATIONAL SERVICES
ISSN 0854-7173
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI
DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
LABORATORIUM KLINIK
Mona YolandaLaboratorium Klinik Prodia
ABSTRAK
Heart Failure (HF) atau gagal jantung menjadi masalah yang sangat penting dan
merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya
kurang. Gagal jantung merupakan suatu keadaan di mana jantung tidak dapat
memompa cukup darah untuk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan dan organ.
Diagnosis awal gagal jantung sangat penting untuk menentukan keberhasilan
pengobatan penyakit yang menyebabkan terjadinya gagal jantung, mencegah
disfungsi miokardium lebih lanjut dan gejala klinis yang memburuk. Untuk mengenali
gagal jantung dengan tingkat keparahan yang sedang atau parah di mana pasien
mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah. Masalah timbul pada saat
mendefinisikan dan mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal di mana tidak
muncul tanda dan gejala. Pada pasien yang menderita gagal jantung hanya 50%
yang sudah didiagnosis mengalami gagal jantung sejak awal.
Diagnosis yang saat ini digunakan antara lain electrocardiography, radiography,
echocardiography dan lain-lain. Selain itu digunakan pula pengklasifikasian New
York Heart Association (NYHA) untuk menentukan derajat keparahan gagal jantung.
Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) merupakan gold standar untuk diagnosis
awal gagal jantung (disfungsi ventrikel kiri). Namun demikian semua metode ini
memiliki beberapa kelemahan.
Penanda biokimiawi merupakan sesuatu yang dapat diukur dalam sistem biologi
atau suatu molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi dari keadaan normal.
Penanda biokimiawi ini termasuk yang dikeluarkan selama jantung dalam keadaan
homeostasis normal (natriuretic peptide), yang diproduksi di tempat lain tetapi
bekerja di jantung (endogenous cardiotonic steroids dan hormon lainnya) dan yang
dihasilkan sebagai respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) yang dikeluarkan
ke dalam sirkulasi darah. Penanda inilah yang digunakan untuk diagnosis awal gagal
jantung, prognosis dan pemantauan terapi.
EDISI KHUSUSNo. 3/2005
2 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
PE N D A H U L U A N
Heart failure (HF) atau yang kita kenal sebagai gagal jantung telah menjadi masalah kesehatan yang
penting dan merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya kurang.
Ada lebih dari 4 juta kasus baru gagal jantung setiap tahunnya didiagnosis di Amerika Serikat.
Diperkirakan ada 15 juta kasus baru tentang penyakit gagal jantung setiap tahunnya di seluruh dunia.
Jumlahnya meningkat dengan cepat dikarenakan adanya populasi penuaan yang meningkat pula.
Jumlah kematian dalam 1 tahun akibat gagal jantung yang parah adalah 50-60%, 15-30% untuk kasus
yang ringan sampai menengah dan sekitar 10% untuk kasus ringan atau bahkan tidak bergejala (1, 2).
Gagal jantung adalah suatu penyakit yang sulit
untuk didefinisikan, karena merupakan suatu
gangguan multisistem yang kompleks. Sudah ada
yang berusaha untuk mendefinisikannya, tetapi
tidak seorangpun secara lengkap mampu
mendefinisikan gagal jantung dengan
memuaskan. Braunwald mencoba mendefinisikan
gagal jantung sebagai suatu sindrom yang
kompleks pada keadaan patologi, terjadi
keabnormalan dari fungsi jantung yang
bertanggung jawab untuk memompa darah untuk
mencukupi kebutuhan metabolisme jaringan (1).
Saat ini teknik imaging digunakan untuk
mendeteksi gagal jantung kongestif. Contohnya
(3, 4) :
a. Echocardiography
Transthoracic two-dimensional
Echocardiography dengan studi Doppler flow,
direkomendasikan untuk semua pasien gagal
jantung. Tes ini membantu menetapkan
ukuran ventrikel kiri, massa, dan fungsi.
Ejection fraction dapat dihitung dengan
beberapa metode, termasuk dengan
perkiraan visual, yang mempunyai korelasi
yang baik dengan ejection fraction yang
diperoleh melalui angiography atau
radionucleotide cineangiography.
Transesophageal echocardiography memiliki
kualitas yang lebih baik dibanding
transthoracic tetapi teknik ini invasif dan
digunakan bila kualitas two-dimentional
echocardiogram kurang baik.
Kelemahan echocardiography adalah relatif
mahal, hanya ada di rumah sakit dan tidak
tersedia untuk pemeriksaan skrining yang
rutin untuk hipertensi pada praktek umum.
b. Electrocardiography (ECG)
Electrocardiography tidak dapat digunakan
untuk mengukur anatomi LVH tetapi hanya
merefleksikan perubahan elektrik (atrial dan
ventrikular aritmia) sebagai faktor sekunder
dalam mengamati perubahan anatomi. Hasil
pemeriksaan ECG tidak spesifik menunjukkan
adanya gagal jantung.
c. Chest Radiography
Chest radiographs dapat membantu dalam
mendiagnosis gagal jantung. Kardiomegali
biasanya ditunjukkan dengan adanya
peningkatan cardiothoracic ratio (lebih besar
dari 0,5) pada tampilan postanterior. Tes ini
sudah lama digunakan sebagai tes standar
untuk menentukan eccentric hypertrophy
(disfungsi sistolik). Concentric hypertrophy
(disfungsi diastolik) tidak dapat dilihat
dengan menggunakan alat ini karena ukuran
jantungnya normal.
Diagnosis gagal jantung ditegakkan berdasarkan
keputusan klinis, sejarah, aktivitas fisik, dan
beberapa investigasi yang cukup. Untuk
mengenali gagal jantung dengan tingkat
keparahan yang sedang atau parah dimana pasien
mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah.
Masalah timbul pada saat mendefinisikan dan
mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal
dimana tidak muncul tanda dan gejala (1).
Diagnosis awal gagal jantung sangat penting
untuk menentukan keberhasilan pengobatan
penyakit yang menyebabkan gagal jantung dan
3ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
pada beberapa pasien, untuk mencegah disfungsi
miokardium lebih lanjut dan gejala klinik yang
memburuk. Pada pasien yang menderita gagal
jantung hanya 50% yang sudah didiagnosis
mengalami gagal jantung sejak awal. Penelitian
sekarang ini menggunakan suatu penanda dengan
sampel darah yang dapat digunakan untuk
mendiagnosis lebih awal terjadinya gagal jantung
(4).
Penanda biokimiawi didefinisikan sebagai sesuatu
yang dapat diukur dalam sistem biologi
(contohnya dalam tubuh manusia) atau suatu
molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi
dari keadaan normal. Penanda biokimiawi sangat
berguna untuk mengidentifikasi seseorang
dengan risiko tinggi sindrom koroner seperti
angina dan infark miokardial akut. Selain itu
penanda biokimiawi juga dapat digunakan untuk
memprediksi dan diagnosis awal gagal jantung
tanpa gejala atau dengan gejala yang minimal
(5).
Penanda biokimiawi ini termasuk yang
dikeluarkan selama jantung dalam keadaan
homeostasis normal (natriuretic peptide), yang
diproduksi di lain tempat tetapi bekerja di
jantung (endogenous cardiotonic steroids dan
hormon lainnya) dan yang dihasilkan sebagai
respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) (5).
Sistem Endothelin (ET), seperti sistem regulator
lainnya, terdiri dari peptida induk yang
mengalami aktivasi enzimatik dan menghasilkan
efek biologi bila berikatan dengan reseptor yang
spesifik. Diantara 4 Endothelin yang ada (ET-1
sampai ET-4), ET-1 merupakan isoform yang
dominan dalam sistem kardiovaskular, yang
berasal dari pemotongan prepro ET-1 menjadi
big ET-1 dan kemudian berubah menjadi ET-1
oleh kerja ET-converting enzymes (6).
ET-1 ditemukan di sel endotel dan dikeluarkan
secara konsisten oleh sel otot polos vaskular
secara parakrin, selain itu dihasilkan oleh sel otot
polos lainnya dan kardiomiosit. Stimulasi ET-1
kronik menyebabkan miokardial fibrosis dan
hipertrofi dan vaskular fibrosis dengan proliferasi
matriks ekstraselular (6).
ET-1 akan menyebabkan vasokonstriksi dan
disfungsi endotel melalui aktivasi ETA reseptor.
Selain itu ET-1 juga menginduksi respon inflamasi
pada sel otot polos vaskular manusia melalui
pengukuran produksi multifungsi sitokin
interleukin-6 (IL-6) dan aktivasi faktor transkripsi
proinflamasi nuclear factor-κB (NF-κB) yang
dapat menyebabkan terjadinya gagal jantung dan
kematian (7, 8, 9).
GAGAL JANTUNG
Berbagai gangguan penyakit jantung yang
mengganggu kemampuan jantung untuk
memompa darah menyebabkan Congestive Heart
Failure (CHF)/gagal jantung yang biasanya
diakibatkan karena :
1. Kegagalan otot jantung yang menyebabkan
hilangnya fungsi yang penting setelah
kerusakan jantung.
Contoh :
Iskemia otot jantung dan infark setelah
terjadi perubahan fungsi regional,dan
myocarditis, pembesaran jantung,
keracunan, atau metabolic cardiomyopathies
yang mengubah fungsi jantung secara
keseluruhan.
2. Keadaan hemodinamis kronis yang menetap
yang disebabkan karena tekanan atau volume
overload yang menyebabkan hipertrofi dan
dilatasi dari ruang jantung.
Contoh :
Gangguan pada katup jantung, hipertensi
sistemik atau pulmonary. Hal ini dapat
mengaktivasi sensor mekanik yang dapat
mengubah sinyal transduksi pada gagal
jantung dan mekanisme siklus kalsium,
metabolisme dan dapat menyebabkan
apoptosis (1, 10).
Gagal jantung diklasifikasikan menjadi 4 kelas
fungsional yang berbeda berdasarkan New York
Heart Association (11) :
1. Kelas I
Pasien dengan penyakit jantung tetapi tidak
mempunyai batasan aktivitas fisik.
4 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
2. Kelas II
Pasien dengan penyakit jantung tetapi
mempunyai sedikit batasan aktivitas fisik.
3. Kelas III
Pasien dengan penyakit jantung yang
mempunyai batasan yang harus diperhatikan
dalam aktivitas fisik.
4. Kelas IV
Pasien dengan penyakit jantung yang tidak
dapat melakukan berbagai aktivitas fisik yang
disebabkan dyspnea.
Berdasarkan American College of Cardiology and
the American Heart Association, gagal jantung
telah diklasifikasikan menjadi beberapa tahap
antara lain (5) :
1. Tahap A
Mempunyai risiko tinggi terhadap perkembangan
gagal jantung tetapi tidak menunjukkan struktur
abnormal dari jantung .
2. Tahap B
Adanya stuktur yang abnormal pada jantung
pasien tetapi tidak bergejala.
3. Tahap C
Adanya struktural yang abnormal dari pasien
dengan gejala awal gagal jantung.
4. Tahap D
Pasien dengan gejala tahap akhir gagal
jantung sulit diterapi dengan pengobatan
standar.
Ada beberapa hal mekanisme adaptif dari jantung
untuk mengatasi hal tersebut, antara lain :
a. Mekanisme Frank-Starling
b. Aktivasi neurohormonal yang mempengaruhi
beberapa sistem antara lain sistem saraf
simpatetik
c. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron
d. Peptida natriuretik dan substansi vasoaktif
yang diproduksi secara lokal
e. Hipertrofi otot jantung dan remodeling
Untuk yang pertama dan kedua dari adaptasi ini
terjadi dengan cepat dalam waktu beberapa
menit sampai jam sampai terjadinya disfungsi
miokardial dan mungkin cukup untuk memelihara
seluruh jantung untuk memompa darah ke
seluruh tubuh. Hipertrofi miokardial dan
remodeling terjadi relatif lebih lambat (lebih dari
satu minggu) dan berperan penting untuk
adaptasi jangka panjang dalam mengatasi
overload hemodinamik (2).
A. Mekanisme Frank-Starling
Mekanisme Frank-Starling meningkatkan stroke
volume berarti terjadi peningkatan volume
ventricular end-diastolic. Bila terjadi
peningkatan pengisian diastolik, berarti ada
peningkatan peregangan dari serat otot jantung,
lebih optimal pada filamen aktin dan miosin, dan
resultannya meningkatkan tekanan pada
kontraksi berikutnya. Pada keadaan normal,
mekanisme Frank-Starling mencocokan output
dari dua ventrikel.
Pada gagal jantung, mekanisme Frank-Starling
membantu mendukung cardiac output. Cardiac
output mungkin akan normal pada penderita
gagal jantung yang sedang beristirahat,
dikarenakan terjadinya peningkatan volume
ventricular end-diastolic dan mekanisme Frank-
Starling. Mekanisme ini menjadi tidak efektif
ketika jantung mengalami pengisian yang
berlebihan dan serat otot mengalami peregangan
yang berlebihan.
Hal penting yang menentukan konsumsi energi
otot jantung adalah ketegangan dari dinding
ventrikular. Pengisian ventrikel yang berlebihan
menurunkan ketebalan dinding pembuluh darah
dan meningkatkan ketegangan dinding pembuluh
darah. Peningkatan ketegangan dinding pembuluh
darah akan meningkatkan kebutuhan oksigen
otot jantung yang menyebabkan iskemia dan
lebih lanjut lagi adanya gangguan fungsi jantung
(2).Gambar 1. Mekanisme adaptif jantung (2)
5ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
B. Aktivitas sistem saraf simpatetik
Stimulasi sistem saraf simpatetik berperan
penting dalam respon kompensasi menurunkan
cardiac output dan patogenesis gagal jantung.
Baik cardiac symphatetic tone dan katekolamin
(epinefrin dan norepinefrin) meningkat selama
tahap akhir dari hampir semua bentuk gagal
jantung. Stimulasi langsung irama jantung dan
kontraktilitas otot jantung oleh pengaturan
vascular tone, sistem saraf simpatetik
membantu memelihara perfusi berbagai organ,
terutama otak dan jantung.
Aspek negatif dari peningkatan aktivitas sistem
saraf simpatetik melibatkan peningkatan
tahanan sistem vaskular dan kelebihan
kemampuan jantung dalam memompa. Stimulasi
simpatetik yang berlebihan juga menghasilkan
penurunan aliran darah ke kulit, otot, ginjal,
dan organ abdominal. Hal ini tidak hanya
menurunkan perfusi jaringan tetapi juga
berkontribusi meningkatkan sistem tahanan
vaskular dan stres berlebihan dari jantung (2).
C. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron
Salah satu efek yang paling penting dalam
menurunkan cardiac output dalam gagal jantung
adalah reduksi aliran darah pada ginjal dan
kecepatan filtrasi glomerulus, yang menyebabkan
retensi garam dan air. Penurunan aliran darah
ke ginjal, meningkatkan sekresi renin oleh ginjal
yang secara paralel akan meningkatkan pula
angiotensin II. Peningkatan konsentrasi
angiotensin II berkontribusi pada keadaan
vasokonstriksi dan menstimulasi produksi
aldosteron dari adrenal korteks. Aldosteron akan
meningkatkan reabsorpsi natrium dengan
meningkatkan retensi air.
Selain itu angiotensin II dan aldosteron juga
terlibat dalam inflamasi proses perbaikan karena
adanya kerusakan jaringan. Keduanya
menstimulasi produksi sitokin, adhesi sel
inflamasi (contoh neutrofil dan makrofag) dan
kemotaksis; mengaktivasi makrofag pada sisi
kerusakan dan perbaikan; dan menstimulasi
pertumbuhan fibroblas dan sintesis jaringan
kolagen (2).
D. Natriuretic peptide
Ada tiga jenis natriuretic peptide yaitu atrial
natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic
peptide (BNP), dan C-type natriuretic peptide
(CNP). ANP dihasilkan dari sel atrial sebagai
respon meningkatkan ketegangan tekanan atrial,
memproduksi natriuresis cepat dan sementara,
diuretik dan kehilangan kalium dalam jumlah
sedang dalam urine. BNP dikeluarkan sebagai
respon tekanan pengisian ventrikel sedangkan
fungsi CNP masih belum jelas (2).
E. Endothelin
Endothelin, dihasilkan oleh sel endotel melalui
sirkulasi, yang merupakan vasokonstriktor yang
kuat (2).
F. Hipertrofi otot jantung dan remodeling
Perkembangan hipertrofi otot jantung dan
remodeling merupakan salah satu mekanisme
akibat meningkatnya kerja yang berlebih.
Meskipun hipertrofi ventrikel memperbaiki kerja
jantung, ini juga merupakan faktor risiko yang
penting bagi morbiditas dan mortalitas. Keadaan
hipertrofi dan remodeling dapat menyebabkan
perubahan dalam struktur (massa otot, dilatasi
chamber) dan fungsi (gangguan fungsi sistolik
dan diastolik) (2).
Ada 2 tipe hipertrofi, yaitu :
1. Concentric hypertrophy, terjadi penebalan
dinding pembuluh darah, disebabkan oleh
hipertensi.
2. Eccentric hypertrophy, terjadi peningkatan
panjang otot jantung disebabkan oleh
dilated cardiomyopathy (2).
Gambar 2. A. Normal; B. Concentric Hypertrophy; C.
Eccentric Hypertrophy (2)
6 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
menyebabkan upregulasi ekspresi ET-1 miokardial,
hal ini menunjukan bahwa ET-1 berperan dalam
memelihara fungsi jantung. Hipoksia merupakan
stimulus yang kuat dalam sistesis ET-1 yang
penting dalam iskemia (12).
Biosintesis ET-1 distimulasi oleh faktor risiko
kardiovaskular seperti peningkatan kadar glukosa,
defisiensi estrogen, obesitas, penggunaan kokain,
aging, dan mediator prokoagulan seperti
thrombin. Vasokonstriktor, growth factor, sitokin
dan molekul adhesi juga dapat menstimulasi
produksi ET. Inhibitor sintesis ET-1 adalah nitric
oxide (NO), prostasiklin, ANP dan estrogen (12).
Endothelin-1 selain sebagai vasokonstriktor yang
kuat dan menunjang proliferasi vascular smooth
muscle cells (VSMC), juga menginduksi produksi
fibroblas, memodulasi sintesis ekstraselular
matriks yang menyebabkan hipertrofi VSMC, dan
berefek pada permeabilitas dan inflamasi vaskular
(6).
Endothelin-1 mempunyai afinitas yang kuat
terhadap dua reseptornya yaitu ETA dan ET
B yang
ada di sel endotel, sel otot polos, fibroblas, dan
beberapa sel lainnya di seluruh tubuh. Dua
reseptor ini mempunyai peran patologis yang
berbeda. ETA reseptor berperan dalam
menginduksi proliferasi sel otot polos,
berkontribusi pada inflamasi dan memediasi
vasokonstriksi. ETB reseptor berperan untuk
mengatur kembali sel otot polos secara patologi.
Banyak terdapat di fibroblas, berkontribusi juga
dalam inflamasi, memediasi vasokonstriksi dan
vasodilatasi dan menginduksi proliferasi sel otot
polos.
ENDOTHELIN-1 (ET-1)
Setelah penemuan endothelium-derived relaxing
faktor, faktor konstriksi diisolasi dari aorta bovine
dan endotel pulmo. Endothelin mempunyai 4
isoform yaitu ET-1, ET-2, ET-3 dan ET-4
(konstriktor vaso aktif intestinal) yang terdiri
dari 21 asam amino. Berasal dari
preproendothelin-1 mRNA yang ditranslasi
menjadi preproendothelin-1 protein yang terdiri
dari 203 asam amino yang dipotong oleh furin
convertase menjadi 38 asam amino prekursor
big ET-11-38.
Big ET-1 diproses menjadi ET-11-21
oleh ET-converting enzymes (ECEs), mast sel dan
sel otot polos chymase, dan non-ECE
metalloproteinase. ET-1 merupakan isoform yang
predominan dan merupakan vasokonstriktor yang
kuat (12, 13, 14).
ET-1 mengeluarkan berbagai efek biologi, seperti
vasokontriksi dan stimulasi proliferasi sel dalam
jaringan di dalam dan di luar sistem
kardiovaskular. ET-1 secara predominan
dikeluarkan oleh vascular smooth muscle secara
parakrin. ET-1 juga dikeluarkan oleh sel lain yang
terlibat dalam penyakit vaskular, seperti leukosit,
kardimiosit, dan sel mesangial dan sintesisnya
diatur secara autokrin. Sintesis endothelin
diregulasi oleh faktor fisikokimia seperti pulsatile
strech, shear stress, dan pH. Olah raga
Gambar 4. Penanda yang terlibat dalam proses terjadinyagagal jantung (12)
Gambar 3. Struktur Endothelin-1 (13)
7ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan
derajat keparahan hemodinamik, peningkatan
kecepatan mortalitas pada penderita gagal
jantung, gejala klinis pada penderita dengan
gagal jantung kongestif dan memprediksi
ketahanan hidup. Faktor pertumbuhan
berpengaruh pada ET-1 pada kardiomiosit dan
berimplikasi pada perkembangan Left Ventricular
Hypertrophy (LVH). Hipertrofi yang dimediasi
oleh ET-1 diperkuat oleh sistem renin-angiotensin
(8, 12).
ET-1 juga menginduksi produksi sitokin di VSMC
manusia. ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 dari
SMC. IL-6 merupakan sitokin multifungsi, yang
merupakan stimulus utama pengeluaran reaksi
fasa akut seperti C-Reactive Protein (CRP).
ET-1 mampu menginisiasi respon inflamasi pada
VSMC manusia, melalui aktivasi NF-κB dan
stimulasi produksi sitokin. Hal ini terjadi melalui
keterlibatan bentuk intermediate reaktif oksigen
yang diproduksi oleh aktivasi NADH/NADPH
oksidase. NF-κB merupakan suatu protein
pleiotropic yang kompleks, diaktivasi oleh sinyal
proinflamasi dan stress selular yang berperan
mengatur lebih dari 100 gen selular dan program
transkipsional lainnya (14).
Inhibitor NF-κB menghambat upregulasi ekspresi
preproendothelin-1 mRNA yang distimulasi oleh
sitokin dan produksi endothelin-1 (15).
Penelitian lain menunjukkan perlu
diperhatikannya keadaan dislipidemia, obesitas
dan diabetes melitus yang dapat menginduksi
peningkatan ET-1. Boak dan kawan-kawan
menyatakan hal yang bertolak belakang yaitu
bahwa endothelin yang berasal dari endogen atau
eksogen tidak dipengaruhi oleh konsentrasi
kolesterol yang tinggi dalam plasma pada laki-
laki dan sistem endothelin tidak berkontribusi
pada awal patologi penyakit vaskular (12, 16).
Terjadi peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal
jantung dan dapat menambah derajat
keparahan gagal jantung melalui efek
hemodinamik seperti remodeling vaskular dan
otot jantung (17).
Dari penelitian juga didapatkan hasil bahwa IL-6
yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui
reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor
mengurangi produksi IL-6 (7, 15).
Studi multisenter Prospective Randomized
Amlodipine Survival Evaluation
(PRAISE)membuktikan bahwa penurunan
kematian pada pasien gagal jantung kongestif
dihubungkan dengan penurunan konsentrasi
plasma IL-6 (18).
BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE
(BNP)
Natriuretic peptide disekresikan oleh jantung
sebagai proses memelihara homeostasis normal
kardiovaskular. Ada 3 jenis natriuretic peptide
yaitu ANP, BNP dan CNP (19).
BNP merupakan 32 asam amino peptida
natriuretik jantung yang pertama kali diisolasi
dari jaringan otak babi. BNP dihasilkan oleh
ventrikel dan dikeluarkan ke dalam darah sebagai
respon dari peregangan miokardium dan
peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri. BNP
berasal dari prepro BNP 134 peptida asam amino
yang didegradasi menjadi pro-BNP (108 asam
amino) kemudian mengalami degradasi menjadi
BNP (77-108) dan NT-proBNP (1-76) (1, 20).
Natriuretic peptide ini bekerja sebagai
vasodilator dan mempunyai efek hipotensif;
menyebabkan natriuresis dan diuresis;
menghambat sistem saraf simpatetik dan
aktivitas beberapa sistem hormon, termasuk
sistem RAAS, endothelin-1, sitokin, dan
vasopresin; menghambat mekanisme patofisiologi
yang bertanggung jawab untuk hipertrofi dan
remodeling ventrikular; efek yang
menguntungkan pada disfungsi sekunder pada
proses aterosklerotik, termasuk tekanan aliran
darah dan pengaturan koagulasi dan fibrinolisis,
dan juga menghambat aktivasi trombosit (20).
8 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
Kegunaan pemeriksaan BNP adalah untuk skrining
penyakit jantung, stratifikasi pasien dengan CHF,
deteksi left ventricular systolic dan atau
diastolic dysfunction serta untuk membedakan
dengan dispnea (20).
Diagnosis CHF pada tahap awal dan segera diberi
pengobatan akan mencegah penyakit bertambah
parah. Berbagai studi menunjukkan peningkatan
konsentrasi BNP berbanding lurus dengan tingkat
keparahan CHF berdasarkan klasifikasi NYHA dan
pada pasien dengan symptomatic left ventricular
dysfunction (21, 22, 23).
Penelitian juga menunjukkan konsentrasi BNP
lebih akurat untuk diagnosis CHF dibandingkan
dua kriteria yang paling sering digunakan untuk
diagnosis CHF yaitu kriteria menurut
Framingham dan NHANES (National Health and
Nutrition Examination Survey) (1).
TUMOR NECROSIS FACTOR-α(TNF-α)
TNF-α merupakan sitokin proinflamasi yang
menyebabkan disfungsi ventrikel kiri,
kardiomiopati, dan edema pulmonary bila
diekspresikan berlebih pada manusia. Ada
beberapa penelitian menyatakan bahwa ada
peningkatan konsentrasi TNF-α pada pasien gagal
jantung yang parah. TNF-α disekresikan oleh
berbagai jenis sel. Sumber utama secara in vivo
distimulasi oleh monosit, fibroblas, dan sel
endotel. Makrofag, sel T dan limfosit-B,
granulosit, sel otot polos eosinofil, kondrosit,
osteoblas, sel mast, sel glial, dan keratinosit juga
memproduksi TNF-α setelah distimulasi. TNF-αbekerja pada dua reseptor yaitu TNFR1 dan
TNFR2. TNF-α berperan penting dalam kaskade
sitokin dengan menstimulasi sintesis sitokin
lainnya (24, 25).
Pemicu terjadinya sekresi sitokin (TNF-α atau
IL-6) seperti regangan mekanis, stres oksidatif,
dan hipoksia yang menyebabkan iskemia. Hal ini
juga meningkatkan kecepatan nekrosis pada
Gambar 5. Efek fisiologi natriuretic peptide dikeluarkanoleh jantung ketika venous return meningkat(19)
Gambar 6. Konsentrasi BNP pada pasien CHF (1)
Gambar 7. Akurasi konsentrasi BNP (pada>100pg/mL)untuk diagnosis CHF dibandingkan kriteriamenurut NHANES atau Framingham (1).
9ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
miosit dan apoptosis dan menurunkan
kontraktilitas. Secara kronis, sitokin dapat
memediasi perbaikan dan remodeling melalui
aktivasi matriks metaloproteinase dan
pembentukan kolagen, dan meregulasi integrin
dan angiogenesis dan mobilisasi sel progenitor
(26).
TNF-α juga berperan penting di dalam
metabolisme NO di leukosit, sel endotel di
vaskular dan sel otot polos. TNF-α tidak
berpengaruh secara langsung pada kontraktilitas
otot jantung tetapi dengan cara menghambat
aliran ion kalsium menuju sel jantung. Mekanisme
lainnya melalui aktivasi inducible Nitric Oxide
Synthase (iNOS) sehingga meningkatkan
konsentrasi NO. TNF-α menyebabkan perubahan
struktural otot jantung seperti apoptosis dan
hipertrofi, menyebabkan dilated
cardiomyopathy. Ada penelitian yang
menyatakan bahwa TNF-α menurunkan
kontraktilitas miokardium dan menyebabkan
arteri koroner menegang melalui kerja
endothelin-1. Peningkatan TNF-α menyebabkan
difungsi ventrikel kiri dan remodeling oleh
perubahan kolagen di otot jantung (18).
TNF-α dapat menyebabkan cardiac cachexia,
efek inotropik negatif pada miosit, ventrikular
remodeling dan menyebabkan aterosklerosis.
Konsentrasi sTNF-α akan meningkat seiring
derajat keparahan berbagai penyakit seperti
gagal jantung kongestif (27).
Studi terbaru menyatakan penurunan
kontraktilitas miokardium dan kekakuan arteri
koroner oleh TNF-α melalui aksi ET-1. Levine
melaporkan bahwa konsentrasi serum TNF-αmeningkat 10 kali lebih besar pada penderita
gagal jantung dibanding kontrol. Menurut bukti
dari Mounting, keterlibatan TNF-α pada
patogenesis gagal jantung terutama pada tahap
akhir. Konsentrasi serum TNF-α menurun secara
signifikan (p<0.001) dengan perbaikan fungsi
jantung sebagai hasil dari intervensi terapeutik
(5, 18).
INTERLEUKIN-6 (IL-6)
IL-6 merupakan sitokin inflamasi akut yang
dihasilkan oleh berbagai sel seperti makrofag
yang teraktivasi, limfosit, fibroblas, sel endotelial,
dan sel otot polos. Ada juga yang menyebutkan
bahwa IL-6 merupakan sitokin multifungsi yang
memediasi imunologi maupun respon inflamasi
yang menyebabkan injury miokardial (18, 28).
Pemicu sekresi IL-6 adalah IL-1, TNF-α, dan
molekul lainnya seperti IL-4, endotoksin dan
interferon-γ (IFN-γ). Reseptor IL-6 merupakan
protein subunit (IL-6R) yang terikat dengan
afinitas tinggi pada IL-6 dan 130kDa subunit
glikoprotein (gp130) yang memediasi sinyal
transduksi. IL-6 reseptor (IL-6R) diekspresikan
pada hepatosit dan hanya limfosit B, sedangkan
gp130 ada di hampir semua permukaan sel. IL-6
merupakan mediator sentral respon fasa akut
dan penentu utama produksi CRP (25, 28).
IL-6 menyebabkan disfungsi jantung melalui
peningkatan sintesis NO pada otot jantung. Hal
ini berhubungan dengan dihambatnya aliran
masuk intraselular kalsium, kemudian aktivasi
iNOS menggantikan ion kalsium (18).
Studi multisenter PRAISE membuktikan bahwa
penurunan kematian pada pasien gagal jantung
kongestif dihubungkan dengan penurunan
konsentrasi plasma IL-6 (18).
lL-6 dan TNF-α berhubungan dengan derajat
keparahan LVH dan derajat aktivasi sistem
simpatetis dan renin angiotensin. Jadi TNF-α dan
IL-6 terlibat secara tidak langsung pada
terjadinya hipertrofi yang akan menyebabkan
gagal jantung (29).
Penelitian Kosmala menunjukkan adanya
peningkatan konsentrasi TNF-α dan IL-6 yang
signifikan pada kelompok pasien gagal jantung
kongestif yang termasuk pada kelompok NYHA
kelas III dan IV dibandingkan kontrol. Pada pasien
NYHA kelas II konsentrasi TNF-α dan IL-6 tidak
berbeda secara signifikan dibandingkan dengan
kelompok kontrol tetapi lebih rendah secara
10 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
signifikan dibanding pasien kelas NYHA III dan
IV. Tidak terlihat adanya perbedaan nilai sitokin
antara kelompok NYHA III dan IV (18).
PENUTUP
Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan
konsentrasi BNP yang signifikan seiring dengan
derajat keparahan gagal jantung, yang telah
diklasifikasikan terlebih dahulu menurut kelas
NYHA.
Peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal jantung
dapat menambah derajat keparahan gagal
jantung melalui efek hemodinamik seperti
remodeling vaskular dan otot jantung.
ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 melalui
aktivasi NF-κB pada VSMC manusia dan stimulasi
produksi sitokin lainnya. Hal ini terjadi melalui
keterlibatan reactive oxygen intermediates yang
dibentuk melalui aktivasi NADH/ NADPH
oksidase. ET-1 dapat bekerja bukan hanya
sebagai mediator lokal untuk tonus vaskular tetapi
juga sebagai pemicu jalur inflamasi yang ikut
berpartisipasi dalam penyakit vaskular. Dari
penelitian-penelitian didapatkan hasil bahwa
IL-6 yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui
reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor
mengurangi produksi IL-6.
Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan
derajat keparahan hemodinamik, peningkatan
kecepatan mortalitas pada penderita gagal
jantung, dan gejala klinis pada pasien dengan
gagal jantung kongestif dan memprediksi
ketahanan hidup.
TNF-α merupakan mediator kunci dalam respon
imun dan inflamasi. Akhir-akhir ini TNF-αdideteksi pada gangguan jantung manusia,
termasuk gagal jantung kongestif. TNF-α dapat
menyebabkan cardiac cachexia, efek inotropik
negatif pada miosit, ventrikular remodeling dan
menyebabkan aterosklerosis. Konsentrasi
sTNF-α akan meningkat seiring derajat
keparahan berbagai penyakit seperti gagal
jantung kongestif.
Penggunaan penanda-penanda ini diharapkan
mempermudah di dalam diagnosis, prognosis, dan
pemantauan terapi penderita gagal jantung
dengan menggunakan sampel darah.
11ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
DAFTAR PUSTAKA
1. Mair J. Pathology and Laboratory Medicine. In
cardiac Marker: Pathophysiology of Heart Failure, 2nd
ed, Wu AHB, eds. New Jersey: Humana Press, 2003;
p. 351-367.
2. Porth CM. Pathophysiology, Concepts of Altered
Health States : Heart Failure and Circulatory Shock,
7 th. London : Science Press, 2005; p. 604-630.
3. Dahlof B, Cruicksshank JM, Danby PR. Managing Left
Hypertrophy in primary care. London : Lippincott
Williams & Wilkins, 1993; p. 1.1-6.8
4. Shamsham F, Mitchell JMD. Essentials of the Diagnosis
of Heart Failure. Am Fam Physician 2000; 61 : 1319-
1328.
5. Jortani SA, Prabhu SD, Valdes R Jr. Strategies for
Developing Biomarkers of Heart Failure. ClinChem
2004 ; 50/2 : 265-278.
6. Rich SMD, McLaughlin VVMD. Review: Cardiovascular
drugs, Endothelin Receptor Blockers in
Cardiovascular Disease, Circ 2003 ; 108 : 2184-2190
7. Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G. Coronary Vasodilation
and Improvement in Endothelial Dysfunction With
Endothelin ETA Receptor Blockade. Circ Res 2001 ;
89 : 969.
8. Browatzky M, Schmidt J, Kubler W, Kranzhofer R.
Endothelin-1 induces interleukin-6 release via
activation of the transcription factor NF-κB in human
vascular smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2000
; 95 : 98-105.
9. Yang Li L, Gros R, Kabir MG, et al. Conditional Cardiac
Overexpression of Endothelin-1 Induces Inflammation
and Dilated Cardiomyopathy in Mice. Circ 2004 ;109 :
255-261.
10. Benjamin IJ, Schneider MD. Learning from failure :
congestive heart failure in the postgenomic age. J
Clin Inves 2005 ; 115/3 : 495-499.
11. Thomas C, Geebert G, Hombach V. Textbook and a
Colour Atlas of the Cardiovascular System. London :
Chapman & Hall Medical, 1992; p. 51-56.
12. Luscher TF, Barton M. Endothelins dan Endothelin
Receptor Antagonists : Therapeutic Considerations
for a Novel Class of Cardiovascular Drugs. Circ 2000
;102 : 2434-2440.
13. www.endhotelinscience.com/moa.cfm
14. Raines EW, Garton KJ, Ferri N. Beyond the
Endothelium NF-kB Regulation of Smooth Muscle
Function. Circ Res 2004 ; 94 : 706-708.
15. Luft FC. Proinflammatory effects of angiotensin II and
endothelin : targets for progression of cardiovascular
and renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002
; 11 : 59-66.
16. Boak LM, Dart AM, Duffy S, et al. Neither responses
to exogenous nor endogenous Endothelin-1 are
altered in patients with hypercholesterolemia. J
Lipid Res 2005 ; 46 : 2667-2672.
17. Konstam MA, De Nofrio D. Endothelin Expression and
the Progression of Heart Failure : Exemplifying the
Vagaries of Therapeutic Development. Circ 2004 ; 109
: 143-145.
18. Kosmala W, Kosmala MP. Plasma Levels of TNF-α and
Interleukin-6 Before and After Treatment of Chronic
Congestive Heart Failure. Polish Heart Journal 2001 ;
LIV. Nr 4
19. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic
Peptides, N Eng J Med 1998 ; 339 : 321-328.
20. Swedberg KD, Hall C, Nielsen OW, et al. New Frontiers
in Cardiovascular Management Clinical Experiences
and State-of-the-art Research on N-terminal Pro-brain
Natriuretic Peptide (NT-proBNP), Cardiology 2003.
21. UTMB Point of Care Testing Procedures, Biosite Triage
BNP Package insert
22. Hamilton M, Mac Lellan WR, Middlekauff H, et al. B-
type Natriuretic Peptide (BNP) Assay. UCLA Diagnostic
Module. 2001.
23. Maron BJ, Tholakanahalli VN, Zenovich AG, et al. 2004,
Usefulness of B-type Natriuretic Peptide Assay in the
Assessment of Symptomatic State in Hypertrophic
Cardiomyopathy. Circ 2004 ; 109 : 984-989.
24. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor Necrosis
Factor-a and Tumor Necrosis Factor Receptors in The
Failing Human Heart, Circ 1996 ; 93 : 704-711.
25. Lind L. Circulating Markers of Inflammation and
Atherosclerosis. Atherosclerosis 2003 ; no : 203-214.
26. Nian M, Lee P, Khaper N, Liu P. Inflammatory Cytokines
and Postmyocardial Infarction Remodelling. CircRes
2004 ; 94 : 1543-1553.
27. Okuyama M, Yamaguchi S, Yamaoka M. Nitric Oxide
Enhances Expression and Shedding of Tumor Necrosis
Factor Receptor I (p55) in Endothelial Cells,
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ; 20 : 1506-1511.
28. Rattazzi. Inflammation and Vascular Disease. J
Hypertens 2003 : 21/10 : 1793-1803.
29. Cesari M, Newman AB, Kritchevsky SB. Inflammatory
Markers and Onset of Cardiovascular Events: Results
From the Health ABC Study, Circ 2003 ; 108 : 2317-
2322.
12 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05
HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG
Februari 2006-3629
Certificate Number: 403247Certified to QMS
ForumDiagnosticumISSN 0854-7173
Redaksi KehormatanProf. DR.Dr. Marsetio DonosepoetroDrs. Andi WijayaProf. DR.Dr. FX Budhianto SuhadiDR.Dr. Irwan Setiabudi
Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati
Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi RetnowardaniDra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RSDra. Lies GantiniYani Lina S.Si.
Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl. Cisangkuy 2, Bandung 40114Telepon: (022) 7234210 (Hunting)Fax : (022) 7234183e-mail: [email protected]: www.prodia.co.id