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ABSORO E DISTRIBUIO
DE FRMACOS
Prof. Enilton A Camargo
([email protected])
Disciplina de Farmacologia
Depto de Fisiologia - CCBS/UFS
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Objetivos desta aula:
Iniciar o estudo a farmacocintica, focando a absoro,
as vias de administrao e a distribuio de frmacos.
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Noes Gerais
Frmaco Organismo
Farmacocintica
Farmacodinmica
Farmacocintica: o que o organismo faz com o frmacoNo momento em
que administra-se um frmaco no organismo,
o organismo comea a trabalh-lo.
Farmacodinmica: o que o frmaco faz com o organismoQual o
mecanismo de ao? Qual o efeito bioqumico e fisiolgico?
Frmaco: substncia que tem uma ao especfica no organismo
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Administrao do
frmaco
Plasma
Frmaco
ligado
Frmaco
livre
Absoro
(do local de administrao
para o plasma)
Stio de ao(ex: receptor celular)
Depsito em tecidos
(ex: tec. adiposo)
Metabolismo(ex: fgado, pulmo)
Excreo(ex: rim, ar exalado)
Fatores que afetam a concentrao
do frmaco no stio de ao
Noes Gerais
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Frmaco Stio de ao
Barreiras = Membranas biolgicas
Bicamadas Lipdicas
Caractersticas
do frmaco
Tamanho
Solubilidade
Grau de ionizao/polaridade
Absoro
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Transporte de solutos atravs das membranas
Molculas Lipoflicas
Difuso a favor do
gradiente de concentrao
Magnitude do
gradiente de
concentrao
Coeficiente de
Partio leo:gua
Absoro
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Transporte de solutos atravs das membranas
Transporte ativo
Envolve gasto de energia
(Levodopa, metildopa)
Difuso facilitada
A favor do gradiente de concentrao
Pinocitose(insulina na barreira
hematoenceflica)
Molculas Hidroflicas
Absoro
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Ka = constante de dissociao.
cido
Ka
HA A- + H+
Grande parte dos frmacos so CIDOS OU BASES FRACAS
Formas ionizadas (A- e BH+) Formas no ionizadas (HA e B)
Formas protonadas (HA e BH+) Formas no protonadas (A- e B)
Absoro
KaBaseB + H+ BH+
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NH
NO
O
H H+
+
H
N
H
NO
O
H
COOH
OCOCH3
Ex1: Aspirina (cido)
COO
OCOCH3
Forma no ionizada Forma ionizada
Forma protonada Forma no protonada
Ex2: Fenitona (base)
Absoro
Forma ionizada Forma no ionizada
Forma protonada Forma no protonada
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Atravessam mais facilmente
a membrana lipdica
Mais facilmente absorvidas pelo trato GI
O grau de ionizao afeta a permeabilidade na membrana
Formas no ionizadas (HA e B)
Absoro
A absoro tambm depende de outras caractersticas da molcula. Ex:
polaridade.
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Equao de
Henderson-
Hasselbalch
Atravs desta equao, podemos saber quais formas do
frmaco predominam, porque vai depender do
pKa do frmaco e o pH do meio. Como???
Absoro
Log[no protonado]
= pKa - pH[protonado]
Log [HA] = pKa - pH[A-]Para o cido
Log [BH+]
= pKa - pH[B]Para a base
Nota: pKa= - log KaKa : pKa
Ka
HA A- + H+Ka
B + H+ BH+
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Em um pH 1,4 uma droga (cido) de pKa = 3,4 vai estar na
forma
ionizada ou no ionizada?
= 3,4 1,4 = 2
100 x mais cido na forma no ionizada (HA)
Em um pH 3,4 uma droga (base) de pKa = 8,4 vai estar na
forma
ionizada ou no ionizada?
= 8,4 3,4 = 5
Log[no protonado]
= pKa - pH[protonado]
Log[HA]
[A-]=102 = 100
1
[HA]
[A-]
Log [BH+]
[B]= 105= 100000
1
[BH+]
[B]
100.000 x mais base na forma ionizada (BH+)
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Exemplo de um frmaco com pKa=6,5.
Absoro
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Valores de pKa para algumas substncias cidas e bsicas.
Absoro
Adaptado de Rang e col; Farmacologia, 5a ed
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Vias enterais:
-oral
-sublingual
-retal
Principais vias parenterais:
-endovenosa
-intramuscular
-subcutnea
-intratecal
Outras: -inalao
- tpica (mucosa nasal, olho, pele)
Vias de administrao
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Via oral (v.o.)
Onde ocorre a absoro?
1- Estmago:
-frmacos mais cidos so melhor absorvidos
(menor ionizao); contudo a absoro
pelo estmago restrita;
Exemplos: Aspirina; fenobarbital, lcool.
-frmacos bsicos no so absorvidos
neste local.
2-Intestino delgado:
-maior parte de todas as substncias;
-grande superfcie de absoro (~200 m2), por
causa das vilosidades e dobras;
-a absoro tambm depende da ionizao e
de transportadores;
Corrente
sangunea
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed,
2000
Vias enterais
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Via oral
VANTAGENS
Conveniente, econmica e aceita socialmente.
DESVANTAGENS
Cooperao do pacientePassagem pelo estmago e pelo trato
intestinal (irritaes)
Metabolismo de primeira passagem Influncia de: alimentao,
esvaziamento gstrico, motilidade
gastrointestinal, bactrias intestinais e
formulaes.
Adaptado de Lullman e col;
Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000
Corrente
sangunea
Vias enterais
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Adaptado de Tozen and Rowland; Introduo Farmacocintica e a
Farmacodinmica, 1a ed.
Absoro oral: Efeito do esvaziamento gstrico
0 1 2 3 4 5
15
10
5
0
Metoclopramida (10 mg, i.v.)
Sozinho
Propantelina (30 mg i.v.)
Efeito do tempo de esvaziamento gstrico na absoro do
paracetamol
Co
ncen
trao
de a
ceta
min
ofe
no
(mg
/L)
-
Co
ncen
tra
es p
lasm
ti
cas d
e d
igo
xin
a
(nm
ol/
L)
Horas aps ingesto
Variao na absoro oral entre diferentes formulaes de digoxina
Adaptado de Rang e col; Farmacologia, 6a ed.;
www.studentconsult.com
Absoro oral: Efeito da formulao
A
B
C
D
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Adaptado de Lullman e col;
Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000
Via retal
Absoro pela mucosa retal
(menor velocidade de absoro)
VANTAGENSDiminui efeito de primeira passagemAdequada para
pacientes onde a via oral est impossibilitada/dificultada
DESVANTAGENSNo bem aceita socialmente Absoro irregular e
incompletaPode causar irritao da mucosa retal
Corrente
sangunea
Vias enterais
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Via sublingual
Absoro pela mucosa oral
VANTAGENSAbsoro rpidaEvita metabolismo de primeira passagem
Evita ao do suco gstrico
DESVANTAGENSPequena rea superficialIrritao da mucosaPaciente
pode engolir
Vias enterais
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,
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Via endovenosa (i.v.)
Em bolo x infuso
VANTAGENSBiodisponibilidade total, precisa e imediata.
Substncias irritantes podem ser injetadas lentamente
Possibilidade de interromper a administrao ou alterar a
dose.
DESVANTAGENS Maior risco de efeitos indesejados
No apropriada para drogas oleosas
Riscos de infeces
Vias parenterais
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,
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Via intramuscular (i.m.)Drogas hidrossolveis: absoro mais
rpida
Drogas lipossolveis: abs. mais lenta
VANTAGENSConfivelApropriada para drogas irritantes para serem
injetadas s.c.
Apropriada para formulaes de depsito
Absoro mais rpida que a subcutnea
DESVANTAGENSNo apropriada para autoadministrao
DolorosaPode alcanar nervos
acidentalmente
Vias parenterais
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,
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Via intratecalAnestsicos e/ou analgsicos durante procedimentos
cirrgicos.
Via espinhal (Raquidiana)
Via
peridural(+ lento,
> quantidade)
Vias parenterais
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Via inalatria
Pulmo tem grande rea
superficial (50-100 m2)
Alto fluxo sanguneo
Adequada para:
-Anestsicos volteis
-Aerosis para o tratamento
de asma.
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,
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Vias de administrao e biodisponibilidade
Biodisponibilidade (F) a frao do frmaco administrado que alcana
a circulao
sistmica e ento est disponvel (biodisponvel) para ser
utilizada.
Administrao i.v.: F = 1 (100%)
ASCi.v.
ASCv.o.
Tempo (h)
Co
nce
ntr
a
o (
mg
/ml)
0
200
50
150
100
2 4 6 8 10
Biodisponibilidade oral = ASCv.o.ASCi.v.
ASC = rea sob a curva
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Absoro
Administrao sistmica
Frmaco livreFrmaco ligado
protenas
Distribuio
Corrente sangunea
Distribuio
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Frmaco livre
Produzir
efeito Ser
metabolizado
Ser
excretado
Difuso atravs da parede capilar
Distribuio reduzida e/ou
biodisponibilidade
prolongadaAdaptado de Lullman e col;
Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000
Droga no est ligada a
protenas plasmticasDroga est fortemente ligada
a protenas plasmticas
Clula efetora Clula efetoraEfeito
Efeito
Biotranformao Biotranformao
Elininao renal Elininao renal
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Ligao de frmacos as protenas
Principais protenas
plasmticas
AlbuminaLipoprotenas
1-glicoprotena cida
-globulina
Reversvel e saturvel
Ligao as protenas plasmticas
Os stios de ligao no esto saturados em
condies teraputicas habituais.
Importante: Pode existir competio entre frmacos. Ex:
sulfonamidas
Condies patolgicasHiperalbuminemia
Hipoalbuminemica
Reao de fase aguda
Capacidade de ligao da albumina
1,2 mmol/l
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Absoro
Administrao sistmica
Frmaco livreFrmaco ligado
protenas
Distribuio
Msculos, tecido adiposo e pele
(mais lento)
Tecidos mais perfundidos
(fgado, rim, crebro)
Corrente sangunea
Distribuio
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Tecido % do Fluxo sang % do peso Taxa de perfuso
dbito cardaco (L/min) corpreo (mL/min/100g
de tecido)
Rim 20 1,23 0,5 350
Crebro 12 0,75 2,0 55
Pulmao 100 5,40 1,5 400
Fgado 24 1,55 2,8 85
Corao 4 0,25 0,5 84
Msculo 23 0,80 40,0 5
Pele 6 0,40 10,0 5
Tecido adiposo 10 0,25 19,0 3
Taxas sanguneas de perfuso em humanos adultos
Distribuio
Adaptado de Craig e c Stitzel ; Modern Pharmacology With
Clinical Applications, 6a ed.
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Ligao aos tecidos
Tecido adiposo
Fgado
Pulmo
Rim
Osso
Frmacos lipossolveis; ex: tiopental
Quinacrina
Aminas bsicas: ex: anti-histamnicos, anfetamina
Gentamicina (pode ter ao txica)
Alguns metais (Cd, Pb, Hg)
Tetraciclina
Distribuio
Tecido Frmaco
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Barreira Hematoencelica
-Menos permevel a frmacos do que
os outros tecidos;
-Paul Enrich que notou que um
corante injetado i.v. no corava o
crebro
-Apenas frmacos lipossolveis
podem atravess-la;
-O crebro inacessvel a drogas
como antibiticos aminoglicosdios;
- Na meningite bacterial ou encefalite
a inflamao altera a permeabilidade
da BHE.
Concentraes de um antibitico (tienamicina)
No plasma e no lquido cefalorraquidiano (LCR) aps
uma dose i.v. (25 mg/kg). Rang et al., 2004; 5aed.
Barreiras para a distribuio de frmacos
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Administrao do
frmaco
Plasma
Frmaco
ligado
Frmaco
livre
Absoro
(do local de administrao
para o plasma)
Metabolismo(ex: fgado, pulmo)
Stio de ao(ex: receptor celular)
Depsito em tecidos
(ex: tec. adiposo)
Excreo(ex: rim, ar exalado)
Finalmente
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Aps a administrao, uma droga absorvida pelo
organismo, onde vai exercer suas aes. Para uma
droga administrada pela via oral, o stio principal de
absoro ser(o):
a) a boca
b) o esfago
c) o estmago
d) o instestino delgado
Quiz 1
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Pacientes podem exibir alteraes na absoro de
drogas por causa de vrios fatores. Todos os fatores
abaixo podem afetar a absoro, exceto:
a) Esvaziamento gstrico
b) Motilidade Intestinal
c) Presena de alimento
d) A formulao da droga
e) A formulao genrica da droga
Quiz 2
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Um paciente tratado com o frmaco A, que tem alta
afinidade para a albumina e administrado em
quantidades que no execedem a capacidade ligadora da
albumina. Um segundo frmaco B, acrescentado ao
tratamento. O frmaco B tambm tem grande afinidade
pela albumina, mas administrado em uma quantidade
100x a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre
aps a administrao do frmaco B?
a) Um aumento na concentrao tecidual de A.
b) Uma reduo na concentrao tecidual de A.
c) O acrscimo de mais frmaco A alterar
significativamente a concentrao srica do frmaco B
no ligado.
Quiz 3
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Analise como verdadeira(s) ou falsa(s) as sentenas
abaixo:
a) A via endovenosa mais indicada para frmacos
hidrossolveis.
b) Os frmacos lipossolveis so absorvidos mais
rapidamente pela via intramuscular que os
hidrossolveis;
c) A via tpica a mais indicada para tratamentos
crnicos.
d) A via oral a mais segura para qualquer tipo de
frmaco.
e) A via oral a que apresenta mais vantagens para o
tratamento clinico a longo prazo.
Quiz 4
