סכיזופרניה והפרעות אפקטיביות

סכיזופרניה – נפש שסועה

שכיחות בקרב האוכלוסיה.1% - 2%•סימפטומים אוניברסליים.•מתפרצת בגיל ההתבגרות.•עדויות לנזק מבני ותפקודי של מערכת העצבים •

המרכזית.עדויות לתורשתיות של המחלה.•עדויות להשפעה סביבתית.•

סימפטומים תוספת להתנהגות הקיימת.סימפטומים חיוביים:

– חשיבה מבולבלת ולא הגיונית, קפיצה הפרעות חשיבה•מנושא לנושא, המצאת מילים וכו'.

– אמונות העומדות בסתירה מפורשת לעובדות, רעיונות שווא•כגון: תעתועי רדיפה, תעתועי גדלות, תעתועי שליטה.

– תפיסה כמו חושית של גירויים שאינם קיימים חזיונות שווא•במציאות. חזיונות קוליים הם הנפוצים ביותר.

העדר התנהגות תקינה.סימפטומים שלילים:תגובות ריגושיות רדודות.•דלות בדיבור.•העדר יוזמה.•אי-הנאה.•ניתוק חברתי.•

תורשתיות בסכיזופרניההנטייה לפתח סכיזופרניה עוברת בתורשה.•

מחקרי אימוץ:שכיחות המחלה בקרב ההורים המאמצים שווה לממוצע באוכלוסיה. •שכיחות המחלה בקרב ההורים הביולוגים גבוהה מהממוצע.•

מחקרי תאומים: יותר בקרב תאומים זהים )חד-זיגוטים( 4שיעור זוגות שווי מקרה הינו פי •

לעומת תאומי אחווה )דו-זיגוטים(.ישנו יותר מ"גן סכיזופרני" אחד.•יתכן והגנים הסכיזופרנים גורמים לרמת פגיעות גבוהה יותר.•

פרמקולוגיה: השערת הדופמין

סכיזופרניה )סימפטומים חיוביים( נגרמת ההשערה:•מפעילות יתר של נוירונים דופמינרגים במסילה

המזו-לימבית.כלורפרומזין – התרופה האנטי-פסיכוטית הראשונה •

לסיכזופרניה. חוסמת קולטני דופמין.תרופות אנטי-פסיכוטיות )אנטגוניסטיות לדופמין( מועילות •

לסימפטומים חיוביים. אין השפעה על סימפטומים שליליים.

סמים ותרופות אגוניסטיות לדופמין יוצרות פסיכוזה.•יתכן, שהפרשה מוגברת של דופמין במסילה המזו-לימבית •

מחזקת מחשבות וחזיונות שווא.

ליקויים אפשריים בהעברה הדופמינרגית

ישנן ראיות שאינן חד משמעיות כי ישנה הפרשה מוגברת לעבר

האקומבנס של דופמין אצל חולים סכיזופרנים.

ליקויים אפשריים בהעברה הדופמינרגית

תרופות אנטי-פסיכוטיות קלאסיות )טיפיקליות( • ומשפיעות על הסטריאטום.D2חוסמות את קולטן

ראיות לא חד משמעיות לכמות גדולה יותר של קולטני •D2.אצל סכיזופרנים

שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות קלאסיות מגדיל את •.D2כמות קולטני

תרופות א-טיפיקליות חדשות יותר )קלוזפין( חוסמות • ומשפיעות על גרעין האקומבנס.D4 ו- D3את קולטני

גדולה יותר באקומבנס D4 ו- D3נמצא כי כמות קולטני •של סכיזופרנים.

השפעות ארוכות טווח של טיפול תרופתיהתרופות אינן עוזרות לשליש מהחולים.•שימוש ארוך טווח בתרופות גורם לתופעות לוואי חמורות:•

סימפטומים דמויי פרקינסון.:לקות תנועה מתאחרת

עוויתות והעוויות פנים, פגיעה בדיבור.•סימפטומים הפוכים משל פרקינסון.•הסימפטומים מחמירים עם הפסקת התרופות •

האנטי-פסיכוטיות.הסימפטומים משתפרים עם הגדלת מינון התרופות •

האנטי-פסיכוטיות.נגרמת מגריית יתר של קולטני דופמין בסטריאטום.•מתרחשת בגלל רגישות יתר )חסימה של האקסונים •

המביאים או של הפרשת הטרנסמיטר(.

סכיזופרניה כהפרעה נוירולוגית כנראה שהסימפטומים השליליים הינם תוצאה של נזק מוחי. •ישנם סימפטומים שונים שקיימים בסכיזופרניה המרמזים על נזק •

מוחי:קטטנויה, מצמוץ עיניים, הימנעות מקשר עין, התפרצויות התקפיות,

בעיות במעקב של העיניים וכו'. נמצא מתאם בין חומרת הנזק המוחי לעוצמת ממצאים נוירולוגים:

הסימפטומים השליליים.חדרים צדדיים גדולים יותר )אובדן של רקמת מוח(.•ניוונים מוחיים באונות הרקה והמצח ובדיאנצפאלון.•ההיפוקמפוס והנוירונים שבו קטנים יותר.•

סיבות אפשריות לנזקים המוחיים: גנטיים או סביבתיים.•ניתן לפתח סכיזופרניה גם ללא "גן הסכיזופרניה".•

השפעות סביבתיות לסכיזופרניה – חקר של תפוצת מחלות באוכלוסיות שונות ובגורמי המחלות.אפידמיולוגיה

רגישות מוח העובר בשליש השני של הגורם המרכזי להשפעת הסביבה:ההריון.

שכיחות גבוהה יותר לחלות בסכיזופרניה בקרב אפקט עונות השנה:•אנשים שנולדו בסוף החורף ובתחילת האביב.

ככל שמתרחקים מקו המשווה עולה השכיחות לחלות אפקט קו הרוחב:•בסכיזופרניה )הגברה של אפקט עונות השנה(.

אפקט עונות השנה חל בעיקר בערים ולא בכפרים.צפיפות אוכלוסין:• מספר חודשים לאחר המגפה ישנה עליה בשכיחות מגפות שפעת:•

הילודים הסכיזופרנים. נשים הרות בתקופת רעב מגבירות את שכיחות הסכיזופרניה בקרב רעב:•

הילודים )מחסור בתיאמין או בהצטברות רעלנים במוחות העוברים(. בזמן ההריון הפרשת הורמוני עקה גרמו לנזק ישיר או לדיכוי עקה:•

המערכת החיסונית.

ראיות להתפתחות מוחית לקויה

התנהגותם של ילדים, שבעתיד יוגדרו כסכיזופרנים, היתה שונה.•

השליש השני של ההריון הינה תקופה קריטית בהתפתחות המוח של •העובר. קיימת נדידת תאים גדולה.

סיבה עיקרית להתפתחות סכיזופרניה: פגיעה בהתפתחות הטרום לידתית.•

יתכן שגורמים גנטיים מגבירים את הפגיעות במהלך ההתפתחות הטרום •לידתית.

שני סוגים של תאומים חד-זיגוטיים: חד-שלייתיים ודו-שלייתיים.•

שיעור שווי המקרה אצל תאומים חד-זיגוטים חד-שלייתיים גדול יותר •מאשר אצל תאומים חד-זיגוטים דו-שלייתיים.

סכיזופרנים ללא "גן סכיזופרניה" נוטים להיות בעלי עבר של סיבוכים •לידתיים או פגיעות מוחיות.

נזקים מוחיים שלא קשורים לגנים יכולים לגרום לסימפטומים סכיזופרנים.•

תאומים חד-זיגוטיים חד ודו-שילייתיים

הקורטקס הקדם-מצחי הגבי-צידי WCSTו-

יתכן שסימפטומים שליליים נגרמים עקב נזקים לקורטקס הקדם-מצחי •(.DLPFCהגבי-צידי )

( – מבחן מהימן לתיפקודי WCSTמבחן מיון הקלפים של ויסקונסין )•הקורטקס הקדם-מצחי הגבי-צידי.

אנשים עם פגיעה בקורטקס הקדם-מצחי הגבי-צידי לומדים את המטלה •הראשונה כמו נורמלים.

הם מתקשים להחליף אסטרטגיה כשהכלל משתנה.•הקורטקס הקדם-מצחי הגבי-צידי קשור לגמישות בהתנהגות.•אצל סכיזופרנים ישנה זרימת דם נמוכה בקורטקס הקדם-מצחי •

.WCSTהגבי-צידי בייחוד בזמן מטלת

נזק מוחי וסימפטומים שליליים וחיוביים

התיפקוד הירוד של אונות המצח נגרם •כנראה מירידה בקלט הדופמינרגי שמגיע אליהם מאזורים תת-קורטיקלים )בעיקר

מההיפוקמפוס(.הרס הקלט הדופמינרגי לקורטקס •

הקדם-מצחי מוריד את שיעור המטבוליזם וגורם לנזק קוגניטיבי.

מתן אמפטמין לסכיזופרנים מגביר את •זרימת הדם בקורטקס הקדם-מצחי

.WCSTהגבי-צידי ומשפר את יכולת ב-היחס בין סימפטומים חיוביים והנזק המוחי:

הפעילות הירודה בקורטקס הקדם-מצחי •גורמת לרגישות יתר של קולטני דופמין

בתר-סינפטיים באקומבנס ולעירור המערכת הדופמינרגית המזו-לימבית.

הפרעות אפקטיביות קשות

דיכאון דו-קוטבי

דיכאון חד-קוטבי

דיכאון דו-קוטבי )מניה-דיפרסיה(

סימפטומים:אפיזודות של מניה ודיכאון המתחלפות לסרוגין.• מהמניה.3תקופת הדיכאון ארוכה פי •המחלה פוגעת בגברים ונשים במידה שווה.•

התרוממות רוח קיצונית שאין לה הצדקה בנסיבות הממשיות.מניה:

הרגשת חוסר ערך ורגשות אשם, חוסר אנרגיה, אנ-הדוניה, דיכאון:

חוסר תאבון ובעיות שינה.בתקופת הדיכאון ישנה נטייה גבוהה של נסיונות התאבדות – •

30%.

דיכאון חד-קוטבי

דיכאון ללא מניה שעשוי להיות רצוף וללא הפוגה. •בד"כ ישנן הפסקות.

מאשר אצל 2 - 3שיעור המחלה אצל נשים הוא פי •גברים.

.16%שיעור נסיונות ההתאבדות הוא •

ישנם מקרים נדירים של מניה ללא דיכאון.•

דיכאון ותורשה

ישנן עדויות שלדיכאון מרכיב תורשתי:

השכיחות לחלות במחלה אצל קרובים מדרגה גבוהה • מאשר אנשים ללא קירבה משפחתית.10היא פי

שיעור שיוויון המקרה אצל תאומים חד-זיגוטיים הוא • אצל תאומים דו-זיגוטיים.13% לעומת 69%

ישנן עדויות ל"גנים של דיכאון".•

התורשתיות בהפרעות אפקטיביות מעידה שיש להן •בסיס ביולוגי.

טיפולים תרופתיים בדיכאון חד-קוטבי

מקלים דיכאון פסיכוטי.:MAOמעכבי

מגבירים הפרשת דופמין, נוראפינפרין וסרוטונין.•

: פעילות יתר של אפקט הגבינהתופעות לוואי קשות - •המערכת הסימפתטית.

מעכבות את הקליטה החוזרת של נוראפינפרין טריציקליים:

וסרוטונין.

SSRI: – מעכב ייחודי של קליטה חוזרת של סרוטונין התרופות

הנפוצות והיעילות ביותר )פלואוקסטין – פרוזאק(.

התרופות מתחילות להשפיע תוך מספר שבועות.•

ECTטיפול בהלם )נזע( חשמלי –

עוזר למניה ודיכאון.•

החולה מורדם לפני הטיפול.•

ניתן בד"כ להמיספרה ימין.•

טיפולים בכדי להגיע לשיפור מירבי.6 – 12בין •

השפעתו מהירה. חל שיפור ניכר בדיכאון חמור תוך •מספר ימים.

ניתן לאנשים בדיכאון חמור בעלי נטיות התאבדותיות •גבוהות או לחולים שאינם מגיבים לתרופות.

טיפול תרופתי בהפרעה דו-קוטבית

מלחי ליתיום פחמתי. ייצוב כמות קולטני סרוטונין במוח.•אינם עוזרים לדיכאון חד-קוטבי.•יעילים לטיפול בשלב המניה. כשהמניה חולפת לא מופיע דיכאון.•התרופה אינה מדכאת את התחושה התקינה של רגשות.•התרופה אינה פוגעת בתהליכים קוגניטיביים.• מהחולים תוך תקופה 70% - 80%תגובה חיובית לתרופה בקרב •

קצרה.השפעות לוואי שליליות: רעידות, עליה במשקל, צמאון והפרשה •

מוגברת של שתן. מדד ריפוי נמוך – הרעלה גורמת לשילשול, בחילה, שיבוש •

הקואורדינציה המוטורית, בילבול ותרדמת. הפסקה בנטילת התרופות יכולה לפגוע ביעילותן.•

ליתיום וקרבמזפין

בכדי למנוע את תופעות הלוואי ואת •הסכנה במינון יתר פותחה תרופה

חדשה:

– תרופה חלופית לליתיום. קרבמזפין•

משמשת לטיפול בהתקפים •אפילפטיים.

התרופה יעילה בעיקר לשלב המניה •אך גם לשלב הדיכאוני.

משפרת את מצב החולים שאינם •מגיבים לליתיום.

השערת המונואמינים בדיכאון

אגוניסטים למונואמינים )בעיקר סרוטונין ונוראפינפרין( •מפחיתים את הסימפטומים של דיכאון.

אנטגוניסטים למונואמינים גורמים לסימפטומים של •דיכאון )רזרפין – תרופה אנטי-פסיכוטית ומפחיתה לחץ

דם(. - 5נמצא קשר בין דיכאון אובדני לרמה נמוכה של •

HIAA.)תוצר של הפירוק המטבולי של סרוטונין( העידה על HIAA-5רמה נמוכה בנוזל-מוח השדרה של •

קשר משפחתי עם דיכאוניים.המטבוליזם וההפרשה של סרוטונין נשלטים באופן •

גנטי וקשורים לדיכאון.

ניסויים שונים התומכים בהשערת המונואמינים

דילדול רמות טריפטופן בדמם של חולי דיכאון הנוטלים תרופות )הרגישו •טוב( גרם לירידה ברמות סרוטונין במוח ולנסיגה למצב דיכאוני.

הנסיגה למצב הדיכאוני לוותה בירידה במטבוליזם בקורטקס הקדם-מצחי •הגבי-צדי, בקורטקס האורביטו-פרונטלי ובתלמוס.

העלאת רמות הטריפטופן אושש את החולים.• אינו משפיע על מצב רוחם של נבדקים בריאים.נוהל דילדול טריפטופן•נוהל זה משפיע על מצב רוחם של נבדקים שבמשפחתם יש מקרים של •

הפרעות אפקטיביות.ישנה דיסוציאציה בטיפול שמתבצע ע"י מתן מעכבי נוירוטרנסמיטר •

שונים.

שינויים ארוכי טווח ברגישות הקולטנים השהיית השפעת התרופות:

חומרים המגבירים את הריכוז החוץ-תאי של סרוטונין גורמים •לעיכוב זמני בפעילות הנוירונים הסרוטונרגים בגרעיני התפר.

התהליך: מוריד את קצב הירי MAO ובמעכבי SSRIטיפול קצר טווח ב- •

של הנוירונים בגרעיני התפר.הורדת קצב הירי מתבצע ע"י קולטנים עצמיים דנדריטיים מסוג • 5-HT1A .לאחר מספר שבועות מאבדים הקולטנים העצמיים את רגישותם.•התרופות מתחילות לעבוד. סרוטונין נמצא במרווח הסינפטי זמן •

רב יותר.חסימת הקולטנים העצמיים במקביל למתן תרופות נוגדות דיכאון •

גורמות להשפעה מוקדמת יותר של התרופות.

שינויים ארוכי טווח בקולטנים

הפרעות מוחיות

נמצאו בעיקר חריגות במבנה המוח •באיזורים הבאים: קורטקס קדם-מצחי, גנגליונים בסיסיים, )בחד-קוטבי( ומוחון

)בחד ודו-קוטבי(.במחקרי הדמיה נמצאה זרימת דם •

מוגברת בקורטקס הקדם-מצחי ובאמיגדלה אצל דיכאוניים.

ישנה ירידה בפעילות ECTאחרי טיפול •המטבולית בקורטקס הקדם-מצחי.

שיעור ההפחתה במטבוליזם היה •מתואם עם השיפור בתגובה לטיפול.

סיבוכים בהריון או בלידה שכיחים קצת •יותר אצל דו-קוטביים מאשר אצל

אחיהם הבריאים. אולם, אינם מהווים גורם מכריע בהתפתחות דיכאון.

הפרעות שינה ודיכאון ושינה מקוטעת.SWS, מעט 1שינה רדודה, הרבה שלב • חלה מוקדם מן הרגיל ובכמות מוגברת. REMשנת• מפיג דיכאון באופן הדרגתי.REMחסך שינה מוחלט או רק של שנת •אצל חלק מהחולים השיפור נמשך גם אחרי הפסקת חסך השינה.•.SWS ומגבירות REMתרופות אנטי-דיכאוניות מפחיתות את שנת •.REMישנן תרופות אנטי-דיכאוניות שאינן מדכאות את שנת •.REMאצל קרובי משפחה של דיכאוניים גם כן ישנה כניסה מוקדמת לשנת •( הראו סימפטומים של SSRIחולדות צעירות שניתן להן קלומיפרמין )•

. REM וכמות מוגברת של REMדיכאון בבגרות וכן כניסה מוקדמת ל- היטיבו את מצב החולדות.REMבבגרות, תרופות אנטי-דיכאוניות וחסך

חסך שינה מוחלט והשפעתו על דיכאון

מפחית דיכאון באופן מידי אך למשך זמן • מדיכאוניים קשים(.66%קצר )בקרב

יכול לגרום לאפיזודה של מניה אצל •דו-קוטביים.

משפיע כנראה רק אצל חולים שמדוכדכים •בשעות הבוקר.

בזמן השינה נוצר חומר משרה טענה:•דיכאון אצל אדם פגיע. שמתפרק בהדרגה

בעירות. בזמן עירות נוצר חומר נוגד טענה מנוגדת:•

דיכאון שנהרס במהלך השינה. חסך שינה חלקי או הטיפול המציאותי:•

חסך מוחלט לסירוגין.חסך השינה החלקי מזרז את ההשפעות •

המועילות של תרופות אנטי-דיכאוניות.

מחזור היממה ודיכאון

אנשים נעשים מדוכאים בעונת הפרעה אפקטיבית עונתית:

החורף )ימים קצרים ולילות ארוכים(.

כמו בדיכאון קשה – ישנוניות והפרעות סימפטומים:•שינה. בנוסף, תשוקה עזה לפחמימות והשמנה.

שכיחות נמוכה יותר מדיכאון בחורף. מלווה דיכאון קיץ:

בחוסר תיאבון, ירידה במשקל ומיעוט בשינה.

להפרעות אפקטיביות עונתיות בסיס גנטי.•

חשיפה יומיומית לאור משפרת את מצב טיפול באור:•הרוח בהפרעות אפקטיביות עונתיות וכן אצל

חד-קוטביים.