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Qual a melhor sequncia de tratamento no cncer da prstata resistente castrao
CPRC
Marcus V Sadi
Disciplina de Urologia
Escola Paulista de Medicina - Unifesp
Cncer da prstata resistente castrao Sinonmia
Cncer da prstata andrgeno-independente
Cncer da prstata hormnio-resistente
Cncer da prstata hormnio-refratrio
Cncer da prstata resistente castrao (termo mais atual)
Tempo aps castrao para o desenvolvimento do CPRC varivel
Progresso metasttica
PSA
Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos
> 5 anos
2 anos
Cap resistente a castrao - CPRC
CPRC representa um espectro de doena na qual, apesar de bloqueio andrognico, os pacientes variam desde aqueles assintomticos e sem metstases, com somente elevao do PSA at os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doena metasttica
CPRC : definio na prtica clnica
Nveis de testosterona < 50 ng/ml
3 elevaes consecutivas do PSA, com intervalo mnimo de
uma semana entre elas, que resulte em aumento 50% acima
do nadir
Progresso do PSA aps manipulao hormonal secundria
retirada dos antiandrgenos (mnimo de 4 semanas para
flutamida e seis semanas para bicalutamida)
Aumento das leses sseas ou aparecimento de novas leses
sseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm
Cobeu 25 - 2011
0
20
40
60
80
100
Resposta do PSA retirada do antiandrognio
Paul & Breul 2000
* Durao mdia da resposta: 3-6 meses ** Durao mdia da resposta: 14 meses
> 50% de reduo nos nveis de PSA
(%)
16/57* 8/35*
32/40**
4/14* 4/12*
flutamida
bicalutamida
acetato de ciproterona
Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004
0 40 20 60 80 100
Estrognios
Cetoconazol
Corticosterides
Bicalutamida 150mg
Reduo >50% nos nveis de PSA (%)
4 estudos
4 estudos
3 estudos
3 estudos
Resposta do PSA a terapia hormonal secundria no cncer da prstata hormnio refratrio (CAPHR)
Durao mdia da resposta limitada: 2-4 meses
Tratamento padro para o CPRC aps falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916
TAX 327* SWOG 99-16
Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses
Ganho de Sobrevida
(versus mitroxantona) 2.5 meses 2.0 meses
Risco Relativo 0.76 P= 0.009
0.80 P=0.01
*versus Mitoxantrona + Prednisona
CPRC: Indicao de QT 1 linha NCCN guidelines
Sintomticos com metstases : SIM
Assintomticos com progresso clnica: PROVVEL SIM
progresso radiolgica
PSA-DT < 6meses
Assintomticos com elevao lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NO
CPRC: Indicao de QT precoce?
Fatores prognsticos que em anlise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global:
pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01).
PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida
Alfaradin Enzalutamida
Cabazitaxel
Sipuleucel
Abiraterona
Denosumab
Docetaxel
Tratamento no CPRC em 2013?
Sequncia de tratamento no CPRC em 2103
Cabazitaxel
Enzalutamida
Sipuleucel-T
Abiraterona
Alfaradin
Docetaxel
Abiraterona
Manuteno do bloqueio andrognico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab manipulao hormonal de 2a linha
Enzalutamida ??
Principais estratgias medicamentosas no CPRC em 2013
1. Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida
2. QT citotxica Docetaxel Carbaxitaxel
3. Imunoterapia Sipuleucel-T
4. Radiofrmacos com afinidade ssea Alfaradin
5 alfa-R
hsp90
DNA
dimerizao
NCLEO
CITOPLASMA
Controle andrognico da prstata
RA
ARE
SHBG
ALBUMINA
mRNA
T
promotor
DHT
Cncer da prstata: andrgenos circulantes pr e ps-castrao
Estrutura do receptor andrognico
PM: 110kd
918 aminocidos
Gln
11- 31
Pro
8
Gly
23 556 623 666 918
NH2 COOH 5' 3'
exon 1 exon 2-3- 4 exon 5-6-7-8
A-B C
homologia: 80%
D E
homologia: 55%
DL-DNA DL-Esteride
617-633: tranferncia nuclear
Mecanismos de independncia hormonal utilizados pelo receptor andrognico (RA)
RA independente: funciona sem o esteride
RA promscuo: funciona com outros esterides ou molculas no andrognicas
RA hipersensvel: amplificao para pegar qualquer andrgeno residual ou emitir mensagem para aumento de T-DHT
RA com bypass: interage com mecanismos de sinalizao celular alterando a funo de co-ativadores para fugir do caminho convencional
stem cell": outros caminhos para crescimento de clulas independentes de andrgeno
* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC aps falha do docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)
p
AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199
Inibidor do Sinal do
Receptor de Andrgeno
Placebo
18.4 vs 13.6 HR=0.63 p=0.0001
COU-AA-301 - Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195
Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos
Placebo + Prednisona
15.8 vs 11.2
HR=0.74 p=0.0001
TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755
Inibidor do microtbulo
Mitoxantrona + Prednisona
15.1 vs 12.7 HR=0.70 P= 0.0001
ALSYMPCA - Alfaradin 2011 * n=922
Radiofrmaco emissor de
partcula alfa Placebo 14.9 vs 11.3
HR=0.70 p=0.0018
* 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
* Assintomticos ou minimamente sintomticos ** 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pr- docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)
P
IMPACT - Sipuleucel T 2009 N=512*
Imunoterapia autloga obtida por leucoferese
(PAP-GMCSF)
Placebo
25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03
COU-AA-302 -Abiraterona + Prednisona 2011 N=1088
Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos
Placebo + Prednisona
Ainda no atingido vs
27.2
HR=0.75 P=0.01
ALSYMPCA - Alfaradin 2011** n=922
Radiofrmaco emissor de partcula alfa
Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.70 p=0.0018
NCCN guidelines para CPRC - 2013
CPRC: Dificuldade na identificao da sequncia ideal de drogas
1. Suporte econmico para estudos de sequncia de drogas menos comum: geralmente head to head
Alternativa : adaptative trial
2. No de novos agentes que surgem muito grande e muitas combinaes so possveis
resultado pode ser genrico: sugerir qual o melhor sequncia mas no qual a melhor droga
3. Conhecimento incompleto da ao da droga e da populao a ser utilizada
novas drogas so testadas inicialmente no "fim da linha"
4. Mecanismo de resistncia cruzada entre as novas drogas no conhecido adequadamente
To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:
Retrospective analysis of treatment patterns from a large community-based cohort (McKesson Specialty Health database) in the US
Sequencing DCBZAA : 31% receive
abiraterone in 3rd line DAACBZ: only 12% receive
cabazitaxel in 3rd line.
Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79
Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?
Resposta inicial ao tratamento andrognico superior a 16 meses fator preditivo de maior efetividade de manipulaes hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC
Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)
PSA como fator prognstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC
Schellhammer Et al. Urology 2013
Sipuleucel-T: sobrevida maior quando o PSA < 22 ng/ml
Cabaxitaxel: sobrevida maior nos tumores mais agressivos
Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
Usar Cabazitaxel se:
1. Doena agressiva (GS alto)
2. Metstases viscerais
3. Dor ssea severa
4. Baixa sensibilidade hormonioterapia prvia
5. Fosfatase alcalina elevada
6. Piora radiolgica
7. PSA-DT curto
Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
No usar Cabazitaxel se:
1. PS ruim ( muitas comorbidades)
2. Reserva medular pobre
3. Contraindicaes medicao
4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)
Estudos de associao com inibidores do sinais do receptor andrognico
RCT j iniciados
Abiraterona + enzalutamida
Abiraterona + diferentes Tkis
Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)
Enzalutamida + Taxanos
Toxicidade aceitvel?
Opinio dos oncologistas sobre os parmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103
(20-50) (60-100) (100-200) (200-300) (400-800)
Qual a sequncia ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada!
Diferente da conduta para o tumor metasttico sem bloqueio andrognico anterior, provavelmente no existir uma conduta nica no CPRC mas sim vrias opes individualizadas
Cabazitaxel Enzalutamida Sipuleucel
Abiraterona Alfaradin Docetaxel
Obrigado