THUOÁC ÑIEÀU TRÒ TIEÅU ÑÖÔØNG

Giaûng vieân:Ths. CAO THÒ KIM HOAØNG

Ñoái töôïng giaûng : sv DÖÔÏC

MUÏC TIEÂU

1. Kể được tên 2 nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, điều trị ĐTĐ đường uống)

2. Trình bày được cơ chế của 2 nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

3. Nêu được chỉ định của 2 nhóm thuốc này.

4. Kể được các tai biến của các thuốc điều trị ĐTĐ

5. Vận dụng được 2 nhóm thuốc điều trị ĐTĐ

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

A. Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường của ADA-1997

ĐTĐ được chẩn đoán dựa vào 1 trong 3 tiêu chuẩn

sau (nếu không có tc tăng đường huyết cấp tính, xn

phải được xác định lại lần 2)

1. Đường huyết tương lúc đói (FPG) : 126mg/dl

2. Đường huyết tương bất kỳ 200mg/dl

3. Nghiệm pháp dung nạp glucose : 200 mg/dl

4. HbA1c 6,5 % (xn phải được thực hiện bằng

phương pháp sắc ký lỏng cao áp) ADA 2010

B. Các khái niệm rối loạn đường huyết theo ADA

1. Đường huyết sau ăn:

Bình thường đh sau ăn: nghiêm pháp dung nạp glucose

<140mg/dl

Rối loạn dung nạp glucose (IGT):đo đường huyết

tương 2 giờ sau khi uống 75g glucose 140 mg/dl và

<200mg/dl.

Để giữ đường huyết sau ăn bình thường ct phải duy trì:

- Tiết insulin thích hợp về lượng lẫn thời điểm

- Độ nhạy thích hợp của tế bào gan và cơ vân với insulin

Nồng độ insulin ở người bt và ĐTĐ type 2

2. Đường huyết lúc đói: (FPG)

Đường huyết lúc đói bình thường : <110 mg/dl

Rối loạn đường huyết lúc đói (IFG): 110 mg/dl và

< 126mg/dl.

Để giữ đường huyết lúc đói bình thường cơ thể

phải duy trì:

- Khả năng tiết insulin nền thích hợp

- Độ nhạy thích hợp của tế bào gan với insulin

C. Phân loại đái tháo đường :

ĐTĐ type 1 (do tự miễn hoăc vô căn) : tế bào

bị hủy, thường đưa đến thiếu Insulin tuyệt đối.

ĐTĐ type 2 :

- tổn thương bài tiết insulin

- đề kháng insulin

ĐTĐ trong thai kỳ

Các type ĐTĐ khác khác (đái tháo đường thứ

phát)

Nhaân

Insulin

Glucose

Thuï theå insulin

Chaát vaän chuyeån G(GLUT 4)

G

GG

G

G

G

GG

GG

GG

G

G

G

G

GG

GG

GG

G

Con đường tín hiệu insulin ở các TB nhại cảm Con đường tín hiệu insulin ở các TB nhại cảm với insulinvới insulin

©2004 International Diabetes Center. All rights reserved

Nhaân

Insulin

Glucose

Thuï theå insulin

Chaát vaän chuyeån G(GLUT 4)

G

G

G

G

GG

GG

GG

G

GG

đề kháng insulinđề kháng insulin

©2004 International Diabetes Center. All rights reserved

TEÂN VÒ TRÍAÙI LÖÏC

VÔÙI GLUCOSE

GLUT 1 Taát caû caùc moâ cao

GLUT 2 Gan, tb β cuûa tuî, thanh maïc ruoät, thaän

thaáp

GLUT 3 Taát caû caùc moâ cao

GLUT 4 Moâ cô môõ (noäi baøo) Trung bình

GLUT 5 Nieâm maïc ruoät, gan, tinh truøng

Trung bình

CHAÁT CHUYEÂN CHÔÛ GLUCOSE ( glucose transport GLUT )

Phaân bieät ÑTÑ type 1 vaø type 2

Type 1 Type 2

Tuoåi khôûi beänh

ñieån hình

Yeáu toá laøm xuaát

hieän beänh

Tỷ lệ cùng mắc bệnh trên

Cặp sinh đôi cùng trứng

Caân naëng

Insulin huyeát töông

Nhieãm toan ceton

Thuoác tieåu ñöôøng

uoáng

Ñieàu trò baèng insulin

< 30 tuoåi

Baát thöôøng

mieãn dòch

# 50 %

BT hoaëc gaày

Khoâng coù, ít

Deã bò

Khoâng ñaùp öùng

Caàn, baét buoäc

> 40 tuoåi

↓ tieát vaø ñeà

khaùng I

# 90-100 %

Maäp

Thaáp, bt, cao

Ít coù khaû

naêng

Coù ñaùp öùng

Coù khi caàn

NOÄI DUNG

Thuoác ñieàu trò tieåu ñöôøng goàm

Insulin

Thuoác ñieàu trò TÑ ñöôøng

uoáng

INSULIN

- Do teá baøo β cuûa tuyeán tuî saûn xuaát

- Laø polypetid goàm 2 chuoåi A vaø B

A : 21 Aa

B : 30 Aa

G G C CChuoãi A

Chuoãi B

C G C A

T

C

L

CP

1

CẤU TẠO CỦA INSULIN

6 7 20 21

1

30

NH2

NH2S-S

S

S

S

S

NH211

197

CƠ CHẾ PHÓNG THÍCH INSULIN CỦA TẾ BÀO β

TAÙC DUÏNG CUÛA INSULIN

A. Bàng tiết: tác dụng của insulin lên các tế bào

lân cận

Tế bào của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon

Tế bào làm tăng tiết somatostatin → giảm

tiết glucagon

B. Nội tiết

Tế bào gan :

Giảm phóng thích glucose (ức chế ly giải

glycogen và tân sinh glucose)

Tăng tồng hợp glycogen

Giảm sinh thể ceton (ceton, A. actoacetic, A. β

hydroxybutyric)

Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL-c

Tăng bắt giữ kali.

Tế bào cơ vân :

Tăng bắt giữ (tổng hợp glycogen) và sử

dụng glucose

Tăng tổng hợp protein

Giảm ly giải protein

Tăng bắt giữ kali

Mỡ : tăng tổng hợp lipid

Tăng tổng hợp triglycerid

Ức chế sự thuỷ phân triglyceride

Tăng men lipoprotein lipase (men này gắn vào

nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân

triglycerid trong các tiểu phân lipoprotein lưu

thông

CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA INSULIN

Tyrosin kinase

Chaát vaän chuyeån

Chuyeân chôû glucose vaøo trong teá baøo

NGOÀI TB

TRONG TB

DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC

Haáp thu: thöôøng IV hoaëc SC

- SC:cánh tay, bụng, mông, đùi

- SC da buïng haáp thu nhieàu nhaát.

- SC da ñuøi haáp thu ít nhaát

- Cách dùng khác

- Uống

- Dạng toạ dược

- Dạng khí dung

Caùnh tay

Buïng

moâng

ñuøi

Chuyển hóa: Ở gan (50%), thận, cơ, não. T1/2 là 5-6 phút.

- Khi nhịn đói tuỵ tiết I # 40 μg/mỗi giờ- Insulin

+ tăng từ phút thứ 8- phút thứ 10 sau khi ăn

+ đạt nồng độ đỉnh ở phút thứ 30 – 45

- glucose huyết sau ăn bình thường sau 90 đến 120 phút.

COÂNG DUÏNG INSULIN: ÑT TIEÅU

ÑÖÔØNG

Type 1

Ngöôøi lôùn tuoåi gaày.

Type 2 thaát baïi vôùi thuoác uoáng

Type 2 coù bieán chöùng

Type 2 coù söû duïng corticoid

Ngöôøi coù thai

Caùc loaïi Insulin

Insulin chieát xuaát töø tuyeán tuî heo

Insulin chieát xuaát töø tuyeán tuî boø

Hoãn hôïp giöõa Insulin boø vaø Insulin heo

Insulin baùn toång hôïp : Duøng enzymñeå bieán ñoåi insulin lôïn gioáng heät insulin ngöôøi: Velosulin human

Toång hôïp baèng phöông phaùp taùi toå hôïp AND(Human R, Novolin R).

A 8 A 10 B 30

Insulin ngöôøi

Threonine Isoleucine Threonine

Insulin heo Threonine Isoleucine Alanine

Insulin boø Alanine Alanine Alanine

Insulin analog : Taùi toå hôïp AND

thay ñoåi caáu truùc phaân töû insulin

ngöôøi ñeå taïo ra moät phaân töû

insulin môùi coù thôøi gian khởi đầu taùc

duïng nhanh, gioáng vôùi insulin trong cô

theå : Insulin lispro, Insulin aspart,

Insulin glargin, Insulin detemir.

Insulin Lispro

Insulin Glargin

Insulin Detemir

Caùc cheá phaåm cuûa Insulin

Khaùc bieät quan troïng cuûa caùc cheá phaåm laø thôøi gian khôûi ñaàu vaø thôøi gian taùc duïng

Loaïi khôûi ñaàu cöïc nhanh vaø taùc duïng raát ngaén Insulin lispro, Insulin aspart

Loaïi khôûi ñaàu nhanh vaø taùc duïng ngaén : Insulin keõm tinh theå, Regular Insulin.

Loaïi taùc duïng trung bình : NPH Insulin, Lent Insulin

Loaïi khôûi ñaàu chaäm vaø taùc duïng daøi: Ultralent Insulin, Insulin glargin, detemir

Chuù yù

Insulin taùc duïng nhanh(Insulin lispro, aspart, regular) :

IV, IM, SC

Insulin ( NPH, Lent, Utralent, glargin ): IM, SC

Lent Insulin daønh cho ngöôøi nhaïy caûm vôùi Protamin

Khi troän Lent Insulin vôùi Regular Insulin neân tieâm ngay sau khi troän seõ traùnh ñöôïc töông taùc.

Baát cöù 1 söï thay ñoåi naøo (loaïi Insulin, nhaø saûn xuaát…..) Ñeàu phaûi xem laïi lieàu duøng vaø ñieàu chænh lieàu cho thích hôïp

Caùc cheá phaåm ñöôïc troän saún

Regular Insulin vaø NPH : 30/70 hoaëc

50/50

Lispro Insulin vaø NPH : 25/75

Insulin aspart vaø Protaminated insulin

aspart 30/70

Insulin lispro vaø Protaminated insulin

lispro 25/75

Ba cheá ñoä ñieàu trò

Thöôøng qui 1 – 2 laàn /ngaøy

Tieâm insulin döôùi da nhieàu laàn MSI

(Multiple Subcutaneous Injections) 3

laàn/ngaøy

Truyeàn lieân tuïc döôùi da CSII

(Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)

Phương tiện sử dụng insulin

Kim và ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị:

thường dùng, đau, khó tự tiêm.

Bút tiêm Insulin: liều chính xác, thuận lợi khi di

chuyển, đắt tiền.

Bơm Insulin: dùng để tiêm truyền liên tục

Insulin dưới da (CSII) cho những BN cần kiểm

soát đường huyết chặt chẽ

Kim, ống tiêm insulin Bút tiêm insulin

Bơm tiêm insulin

Ñôn vò Insulin : ñôn vò quoác teá IU(intenational unite)1 IU = 0,04082 mg24 IU ≈ 1 mg

Kyù hieäu U : IU/ml- Loaïi U 100 thöôøng duøng cho ngöôøi lôùn - Loaïi U 40 duøng cho treû em- Loaïi U 500 duøng cho bn ñeà khaùng vôùi Insulin naëng.

Ñoä tinh khieát Proinsulin < 50 ppm : Insulin tieâu chuaån Proinsulin < 10 ppm : Insulin tinh khieát

CAÁU TRUÙC CUÛA PROINSULIN

Bảo quản lọ insulin:

Nhiệt độ: nhiệt độ từ 2-8oC (ngăn rau hay cửa tủ lạnh) và trong tối ở nhiệt độ phòng (25-30 oC) giữ được 4-6 tuần. giữa 2 lần tiêm không cần để trong tủ lạnh. Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin Bảo quản lọ Insulin để thẳng đứng, không được lắc mạnh

lọ, chỉ nên lăn trong lòng bàn tay để làm ấm sau khi lấy ra khỏi tủ lạnh.

Không để lọ insulin đông lạnh

CHÚ Ý KHI SỬ DỤNG INSULIN

Khi sử dụng lần đầu phải dò liều: 0,25 – 0,5UI/kg/ngày

- Sau đó căn cứ trên kết quả đường để ↑ hoặc ↓ liều

- Một liều đã cho thì nên giữ 2 -3 ngày

- trừ trường hợp đh quá cao hay quá thấp cần can thiệp ngay để tránh biến chứng hôn mê do ↑ hoặc ↓đh.

Tiêm Insulin trước các bữa ăn Ống tiêm Insulin phải thật phù hợp với loại Insulin Vị trí tiêm Insulin phải thay đổi. Không cho quá 40UI cho 1 lần tiêm

TAI BIEÁN

Hạ đường huyết (đường huyết < 50mg/dl)

* Xử lý:

+ nhẹ: uống nước đường , sữa, nước trái cây, pho mai, hoặc trái cây

+ nặng: glucose 30 - 50% : 25 – 50 ml IV sau đó tiếp tục duy

trì glucose 5 – 10 % truyền tĩnh mạch duy trì đường huyết > 100mg/dl hoặc

IM glucagon . Không dùng ở bênh nhân suy gan Không dùng Insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ

TAI BIEÁN

Dò öùng Khaùng insulin : Loaïn döôõng nôi tieâm

+ Phì ñaïi+ Teo.

K+ giaûm/ maùu.

Taêng ñöôøng huyeát doäi ngöôïc ( Rebound hyperglycemia)

+ Hieäu öùng Somogyi : lieàu Insulin vaøo buoåi toái thöøa neân gaây haï ñöôøng huyeát luùc nguû.

Caàn phaûi giaûm lieàu Insulin buoåi chieàu toái .

+ Hieän töôïng bình minh ( Dawn phenomenon ) lieàu Insulin vaøo buoåi toái thieáu

Caàn theâm lieàu Insulin luùc toái hoaëc chia lieàu ñeå tieâm tröôùc khi nguû.

THUOÁC ÑIEÀU TRÒ TIEÅU ÑÖÔØNG UOÁNG

Kích thích tieát Insulin töø teá baøo β tuyeán tuïy- Nhoùm Sulfonylureas- Nhoùm khoâng phaûi Sulfonylureas- Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Taêng nhaïy caûm vôùi Insulin ôû moâ söû duïng- Nhoùm Biguanid- Nhoùm Thiazolidinediones- Benfluorex

ÖÙc cheá haáp thu glucose töø ruoät non- Nhoùm öùc cheá men α glucosidase - Thuốc làm giảm di chuyển thức ăn xuống ruột

NHOÙM KÍCH THÍCH TIEÁT INSULIN

Nhoùm Sulfonylureas

Nhoùm khoâng phaûi

Sulfonylureas

Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4

(DPP-4)

SULFONYLUREAS

Theá heä 1 : Tolbutamid,

Tolazamid, Acetohexamid,

Chlorpropamid

Theá heä 2 : Glyburid, Glipizid,

Gliclazid

Theá heä 3: Glimepirid

CAÁU TRUÙC HOÙA HOÏC

R1 SO2 NHCNH R2

O

TAÙC DUÏNG

Taùc duïng taïi tuïy- Kích thích teá baøo β tuyeán tuî saûn xuaát insulin (ñoùng keânh K- ATP, môû keânh calci )- Giaûm tieát Glucagon

CHÆ COÙ TAÙC DUÏNG KHI TB β COØN HOAÏT ÑOÄNG

Taùc duïng ngoaøi tuïy- Laøm cho caùc moâ nhaïy caûm hôn vôùi insulin- Taêng ADH

sulfunylureasGLUT 2

DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC

Haáp thu

Toát nhaát uoáng 30 phuùt tröôùc caùc bữa aên.

Chuyeån hoaù ôû gan

Thaûi tröø qua nöôùc tieåu

Caùc thuoác ôû theá heä thöù 2 coù hoaït tính 100 laàn maïnh hôn theá heä 1 do gaén vôùi receptor chaët hôn neân gaây hieäu löïc töông ñöông ôû lieàu thaáp hôn

- Moät soá thuoác coù thôøi gian baùn huûy

3-4 giôø nhöng thôøi gian taùc duïng haï ñöôøng huyeát keùo daøi ñeán 12 -24 giôø

Do thuoác coøn gaén vaøo thuï theå ôû teá baøo

(glibenclamide, glipizide ).

- Vôùi nhöõng bn suy thaän thì neân duøng tolbutamid, tolazamid vì nhöõng thuoác naøy chæ chuyeån hoaù ôû gan

COÂNG DUÏNG

Ñieàu trò tieåu ñöôøng Type 2 đơn trị

hoặc phoái hôïp vôùi các thuốc TĐ khác

Ñieàu trò ñaùi thaùo nhaït

* Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều

chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong

muốn

TAI BIEÁN

Dò öùng Haï ñöôøng huyeát Vaøng da taéc maät Giaûm baïch caàu haït Deã baét naéng Hieäu öùng Antabuse Roái loaïn tieâu hoùa Giöõ H2O hạ Na+ do taêng ADH

KHOÂNG SULFONYLUREAS

D – PHENYLALANIN

NATEGLINID

MEGLINID

REPAGLINID

Taùc duïng

Taêng Insulin huyeát nhanh sau böõa aên

Caùc glinide seõ taùch ra khoûi caùc R ñaëc hieäu khi glucose huyeát giaûm

Noàng ñoä Insulin huyeát trôû veà bình thöôøng nhanh luùc ñoùi

Chuû yeáu nhaém tôùi kieåm soaùt ñöôøng huyeát sau khi aên

GLUT 2

Caùch duøng Uoáâng tröôùc böõa aên 15 ñeán 30

phuùt .

Neáu beänh nhaân coù aên thì duøng thuoác, neáu khoâng aên thì khoâng duøng thuoác

“ ONE MEAL- ONE DOSE, NO MEAL- NO DOSE”

NHÓM ỨC CHẾ DIPEPTIDYL PEPTIDASE- 4 (DPP-4)

* SITAGLIPTIN

* VILDAGLIPTIN

Tác dụng: NHÓM ỨC CHẾ DPP-4

- Tăng tiết insulin phụ thuộc glucose

- Ức chế tiết glucagon

Giảm đường huyết sau ăn

ExanetideExanetide

LixisenatideLixisenatide (biệt dược Lyxumia) (biệt dược Lyxumia)

Thuốc ĐT ĐTĐ mới

đồng vận GLP-1 (glucagon like peptid-1)

NHOÙM TAÊNG NHAÏY CAÛM VÔÙI

INSULIN ÔÛ MOÂ

DAÃN XUAÁT BIGUANID

Phenformin Metformin ( Glucophage )

1 Tác dụng ↓sản xuất G ở gan (ức chế sự tân tạo G)↑sử dụng G của mô ngoại biên (cơ, mỡ) ↓ đề kháng với Insulin ↓triglycerid; cholesterol toàn phần↑nhẹ HDL-c.

Thích hợp với người có thể trạng béo phì

↓ FPG tương đương sulfonylurea

DAÃN XUAÁT BIGUANID

Tác dụng phụ 

Tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, miệng có vị kim

loại thường gặp nhất (uống lúc bụng no, khởi

đầu liều nhỏ rồi tăng dần).

Nhiễm acid lactic thường gặp ở bệnh nhân

suy gan, suy thận,nghiện rượu, thiếu oxy mô

( suy tim, suy hô hấp )

Chæ ñònh 

Tieåu ñöôøng type 2 theå traïng beùo phì

Choáng chæ ñònh 

Ngöôøi coù nguy cô nhieãm toan

Caùch söû duïng 

Duøng thuoác sau böõa aên vôùi lieàu thaáp taêng daàn

Troglitazon Rosiglitazon ( Avandia ) Pioglitazon ( Actos )

THIAZOLIDINEDION

Taùc duïng

Gắn kết vào thụ thể nhân tb PPAR

- ↓ taân taïo glucose ôû gan

- ↑vaän chuyeån G qua maøng teá baøo (GLUT1, GLUT 4)

- ↓ acid beùo töï do

-↑ biệt hoá preadipocyt thành adipocyt

↓ FPG

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai và cho con bú

Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy tim độ III, độ IV theo NYHA

( tăng tiền tải do tăng thể tích huyết tương )

Bệnh nhân có ALT > 2,5 lần trên giới hạn bình

thường

Taùc duïng phuï Thieáu maùu Phuø Taêng men gan(TD men gan mỗi 2

thaùng/laàn) Ñau cô, meät moõi Khoâng gaây haï ñöôøng huyeát

Caùch söû duïng Uoáng 1 laàn trong ngaøy

(Coù theå cuøng vôùi böõa aên hay ngoaøi böõa aên )

Taùc duïng :- Taêng nhaïy caûm vôùi insulin ôû moâ ngoaïi bieân- Giaûm TriglyceridesChæ ñònh vaø choáng chæ ñònh + Chæ ñònh : - Thích hôïp cho bn TĐ beùo phì - Khi beänh nhaân khoâng dung naïp Metformin+ Choáng chæ ñònh : - Vieâm tuïy maõn

Caùch söû duïng :Uoáng sau böõa aên, chia laøm nhieàu laàn trong ngaøy

BENFLUOREX : (MEDIATOR)

ÖÙC CHEÁ ENZYM GLUCOSIDAZA

- ACARBOZ ( Glucobay, Precose )

- MIGLITOL

- VOGLIBOSE (BASEN) Taùc duïng

- ÖÙc cheá haáp thu hydrat carbon ôû ruoät

- Thuoác chæ phaùt huy taùc duïng khi böûa aên coù carbonhydrat phöùc taïp

- Khoâng gaây haï ñöôøng huyeát

Giaûm ñöôøng huyeát sau khi aên, khoâng coù taùc duïng haï ñöôøng huyeát luùc ñoùi.

GIẢM DUY CHUYỂN THỨC ĂN XUỐNG RUỘT

*PRAMLINTIDE: Đồng dạng tổng hợp của amylin

Tác dụng

- làm chậm sự đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non

- giảm nồng độ glucagon huyết tương

- tăng cảm giác no

giảm đường huyết sau ăn

Cơ chế td các thuốc trị ĐTĐ type 2 dạng uống

ỨC CHẾ DPP-4