14. Vorlesung Simulation und Integration Pathway Prediction Pathways: Krankheiten und Medikamente Vorlesung WS 06/07Modellierung & SimulationÜberblick

14. Vorlesung

Simulation und Integration

Pathway Prediction

Pathways: Krankheiten und Medikamente

Vorlesung WS 06/07 Modellierung & Simulation Überblick

Diskrete Simulatoren

Expertensystem / Brutlag

Replikation und Reparatursystem von E. Coli als Expertensystem.

Regelbasiertes System!

METABOLIKA

Regelsystem – Metabolische Regeln!

METANET / Michal Kohen

Graphentheorie!

Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme

Informationsfluss in einem Expertensystem:

Benutzer

Dialogkomponente

Erklärungskomponente

Inferenzalgorithmus,

Kontrollstrategie

Wissensaquisition

Wissenspflege

Dynamisches

Basismodell

Externe

Wissensbasis

WissensingenieurExperte

Expertensystem Brutlag

System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie.

Arbeitsbereich: Replikation und Reparatur bei E. Coli

Idee: Das Wissen der Arbeitsgruppe

a) systematisch zusammentragen,

b) durch Wissen aus der Literatur anreichern und

c) durch Regeln formal erfassen.


Expertensystem Brutlag

System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie.

Parameter: pH-Wert, Konzentrationen, Temperatur, ...

Regeln (If-then-else) operieren dann in diesen Wertebereichen.

Brutlag, Galper, Millis: Knowledge based simulation of DNA-metabolism: prediction of enzyme action, CABIOS, 7, 9 - 19 (1991).


Die Simulation erlaubt die Aussage, ob

- das Enzym eine Aktion vollzieht

- und welche Pathways aktiviert werden?

KI-Methoden:

Das Produktionssystem besteht aus

- einer Menge von Regeln,

- einem Arbeitsspeicher und

- einer Kontrollstrategie.

Jede Regel ist durch eine IF-THEN-Form beschrieben.


Repräsentation des Wissens: FRAMES

Kontrollstrategie: Nächste anzuwendende Regel.

Literatur: Breitensuche, Tiefensuche, etc.

Biologie = dynamisches Wissen, somit

- Komponente der Wissensrepräsentation / Schnittstelle

- Konsistenz der Wissensbasis sichern.

Benutzerschnittstelle – Idee: Sprache der Biochemiker (anlehnen).

Die Erklärungskomponente wurde integriert.


Der Brutlags Simulator unterstützt zwei verschiedene Modi:

a) Vorhersage

Der Benutzer gibt Fakten bezüglich eines experimentellen Systems ein. Das System wird eventuell weitere Fakten hinzufügen und Ergebnisse deduktiv erarbeiten.

b) Ableitungen

Ausgehend von einem Startzustand werden alle möglichen Pathways berechnet.


Genotype

Metabolic Pathways

Phenotype

Drugs

SynthesisReg

ulatio

n

Influence

Effect

Food

Key enzymes in regulation of urea cycle in cells. CPS1: Carbamyl phosphate synthetase, EC 6.3.4.16; OTC: Ornithine transcarbamylase, EC 2.1.3.3; ASS: Argininosuccinate synthetase, EC 6.3.4.5; ASL: Argininosuccinate lyase, EC 4.3.2.1; ARG: Arginase, EC 3.5.3.1

1 : 30.000 Geburten !

Urea Cycle Systems Analysis

Ramedis : Rare Metabolic Diseases Database

Web-basierte Datenbank und Publikationswerkzeug für

seltene Stoffwechselerkrankungen- Eingebettet in das Deutsche Humangenomprojekt (DHGP).- Weltweite Sammlung seltener Stoffwechselerkrankungen.- Speicherung einzelner Fälle in standardisierter Struktur.- Zugriff über http://www.ramedis.de.

Oracle-DBSDatenauswertung

(Web-Browser)Dateneingabe(Java-Anwendung)

Ramedis - Komponenten

CBR-Zyklus

Dieser lässt sich abstrakt wie folgt beschreiben:

1. RETRIEVE: Finden des ähnlichsten Falles.

2. REUSE: Wiederverwenden der Information und des Wissens aus diesem Fall, um das Problem zu lösen.

3. RIVISE: Überprüfen und Überarbeiten der vorgeschlagenen Lösung.

4. RETAIN: Aufbewahren der Teile dieser Erfahrung, die wahrscheinlich für das Lösen späterer Probleme nützlich sein werden.Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme

Fallbasis

Neuer Fall

RETRIEVE

Selektierter Fall

REUSE

Gelöster Fall

REVISEGeprüfter Fall

RETAIN

Gelernter Fall


Fall:ProblembeschreibungSymptome mit Ausprägung und Laborwerte

ProblemlösungDiagnose oder Differentialdiagnose

ZusatzInfos: Arzt und Krankengeschichte


Suchanfrage: Ähnlichsten Fall ermitteln

Eingabe (WEB Maske):Geschlecht, Symptome (5) und Laborwerte (5) sowie ethnische Herkunft

Case Retrieval (Vorauswahl notwendig)Ramedis – Vorauswahl – partielle Gleichheit:Wenn nur ein Symptom oder ein Laborwert übereinstimmt, dann Aufnahme in die Vorauswahl vornehmen.

Case Based Reasoning


Neuer Fall Ähnliche Fälle

Fallbasiertes Suchen

6.3.4.5(Argininosuccinate

Synthase)

Arginino Succinate

4.3.2.1(Argininosuccin

at-lyase)

Arginine

Ornithine

Citrulline

3.5.3.1(Arginase)

2.1.3.3(OTC)

Inhibitors

N(G) hydroxyarginineS-(2-boronoethyl)-L-cysteine (BEC)

L-ornithineL-Valine

L-norvalineN(omega)-hydroxy-nor-L-arginine

2(S)-amino-6-boronohexanoic acidl-lysine

N omega-hydroxy-D,L-indospicine 4-hydroxyamidino-D,L-phenylalanine

(+)-S-2-amino-6-iodoacetamidohexanoic acid

(+)-S-2-amino-5-iodoacetamidopentanoic acid

L-canavanineL-homoarginineL-argininamide

leucineisoleucine

prolinethreonine

R1D81R2D19

a-difluoromethylornithine (DFMO)

Inhibitors

N(delta)-(N'-sulfodiaminophosphinyl)-l-ornithinealpha-methyl-substituted phosphonylphosphinates

N-(phosphonacetyl)-L-ornithine (PALO)acivicin

N-(phosphonoacetyl)-L-aspartate (PALA)adenine

cycloheximideAlpha-difluoromethylornithine

phaseolotoxin

InhibitorsArginine

fumonisin B1alpha-methyl-dl-aspartate

N3-(L-1-carboxy-2-nitroethyl)-L-argininesaccharopine

Inhibitors

Ureamonoflurofumarate

diflurofumarate N3-(L-1-carboxy-2-nitroethyl)-L-arginine

saccharopinea-difluoromethylornithine (DFMO)

OTC-Deficiency

gene therapyadenoviral mediated, problems

with immune response,death person

gene therapy

adenoviruscarrying

human ASS cDNA

Citrullinemia

Carbamoyl Phosphat

CO 2 NH 4+

6.3.4.16Carbamoyl-phosphatesynthase

Carbamoyl SynthaseDeficiency

Arginase-Gen

AktivatorInterleukin 13

dexamethasoneglucagon

C/EBPbeta Aktivator IBMX

rolipramprolactin

Inhibitor ofGeneactivation

Interferonegamma

repressor of CAR1expression

BUF

ASS-Gen

Inhibitor ofGeneactivationglucocorticoidsactinomycin Dcycloheximide

Activator

IFN gammalipopolysaccharide

ArgininosuccinaseDeficiency

Argininemia

Adhealth, Australia AMINOFUSIN HEPAR Sol. IV, Spain

AMINOPLASMAL 10% elektrolit,CETORNAN, France

DYNAMIC-3 Amp. buvables 10 x, BelgiumEPURAM Cpr pell, France

GLUCOPLASMAL 3,5%, HungaryHair, Skin & Nails, Australia

HEPA-MERZ, RussiaIPOAZOTAL COMPLEX 50, Italy

ANTOMIOPIC Grag., SpainBIOTASSINA IM 10 F+10 F 3 ML, Italy CARNITINE PLUS LIGNIS, Belgium

EPURAM, FranceORNITAINE Amp., Argentina

PERIFAZO S in FRANCE

Eins M L Argininhydrochlorid, GermanyPolilevo® N Drg. GermanyACTIVAROL S buv, France

Activital Tonikum,ALITRAQ Pvo.

Argentina

ASL-GenInhibitor of

Geneactivation

repressor of CAR1

OTC-Gen

Activator

"HNF-4alpha1","HNF-4alpha2",

"C/EBPalpha" and"C/EBPbeta"


Drawn by Ralf Kaurt

E

p1 p2t1

S P

???

• XML Format für metabolische Netzwerke.

• Ermöglicht den Datenaustausch zwischen Datenbanken, Simulatoren und Petri- Netzen.

• Realisierung:

• SBML (BioSpice, DBsolve, Gepasi, Jarnac, Ecell, StochSim, VirtualCell)

• PNML (CPN, RENEW, PNK2…)

S===>P

p3E

k·S

k·S

In Silico Prediction of Metabolic Pathways

XMLs

XSLT

Other appl.literaturesCellMLWWW ...

Remote database layer

Client layer

XMLs

Petri Net Modeling & SimulationOther bio-simulators Other purposes

BioPNML

MARGBench XSLTXSLT


PathAligner – um diese Probleme zu lösen.

Problems

1. Gegeben sei ein rudimentärer Pathway (Gene, Sequenzen, Enzyme and Metabolite). Wie können wir vollständige metabolische Netzwerke vorhersagen?

2. Gegeben seien zwei oder mehr metabolische Neztwerke. Wie können wir die Ähnlichkeit (Homologie) berechnen?

Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction

PATHWAY PREDICTION

Petri net parser

Petri net editor

Petri net processor

NAE/ODE’s solver

Bifurcation analyzer

Other functions

Xml/BioPNML Hierarchical solver

Other bio-simulators

Petri net modeling& simulation

Other applications

ReactionDatabase

Wet-LabData

ProteomeDatabase

GenomeDatabase

Data modification

Dynamic graphSimulation result

Datafile storage

...

verification

DiseaseDatabase

Chem./DrugDatabase

Internet

InformationRetrievalSystem

Client

//apogonidae.techfak.uni-bielefeld.de/mchen/pathaligner/

BielefelderBioinformaticServer



AlignmentBetrachten wir eine Folge von Buchstaben:

METBOLIWAY und TABOLIXYZ.

Ein gutes Alginment könnte sein:

MET-BOLIWAY

| | || |

TABOLI-XYZ

Unser Ansatz: successive enzymatic reactions alignment


• Horowitz, 1945: Retrograde evolution, Sequential “disappearance” of key intermediary metabolites induces the recruitment of similar available substrates via new enzymes.

• Jensen, 1976: Substrate ambiguity, Enzyme recruitment from a pool of ancestral enzymes with basic functions and substrate ambiguity. Ordered regulated pathways envolved from these ancestral enzymes by gene duplication, followed by increased specialisation.

• Huynen, Dandekar and Bork (1999)– Citric acid cycle– Trends in Microbiology (1999)

• Dandekar, Schuster, Snel, Huynen and Bork (1999)– Glycolysis– Biochemical Journal (1999)

• Cordwell– Glycolysis, pentose phosphate pathway, tricarboxylic acid cycle– Archives in Microbiology (1999)

• Y. Tohsato et al. (2000) proposed a multiple (local) alignment algorithm utilizing information content that is extended to symbols having a hierarchical structure.

• Forst, C.V. (2001) combined sequence information of involved genes with information of corresponding network.


Definition

Sei eine endliche Menge von EC Nummern.

* ist ein pathway (e1e2..en)

Länge von E is |E|.

Empty string (EC Nummer) ist .


AlignmentSeien

P1=p1p2…pm und P2=p1’p2’…pn’

beliebige metabolic pathways.

Ein Alignment von P1 und P2 ist eine Sequenz

(11,…,hh)

von Edit-Operationen, so dass

P1’=1,…,h und P2’ = 1,…, h.

Edit-OperationDie Edit-Operation ist ein geordnetes Paar

(,) ( {})( {})\{(,)} Eine Edit-Operation (,) wird geschrieben als .

Es gibt drei verschiedene Edit-Operationen:

deletion von

insertion von

replacement von durch

Bemerkung: ist nicht möglich.

NotationDas Alignment

A = (2.4.2.32.4.2.4, 3.5.4.5, 3.1.3.53.1.3.5, 2.7.4.9)

der Pathways

e2.4.2.3e3.5.4.5e3.1.3.5 und e2.4.2.4e3.1.3.5e2.7.4.9

kann wie folgt geschrieben werden:

9.4.7.25.3.1.34.2.4.2

5.3.1.35.4.5.33.2.4.2


Similarity function weist jeder Edit-Operation eine positive reelle Zahl zu.

(,) und (,) der Edit-Operation (,) und (,) ist 0.

Für alle edit operations (,) mit, , say, = d1.d2.d3.d4 und =d1’.d2’.d3’.d4’, (,) :

0, if (d1 d1’);0.25, if (d1=d1’ and d2 d2’);0.5, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3 d3’);0.75, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3= d3’ and d4 d4’);

1, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3= d3’ and d4 = d4’ i.e. =).

(,)=


Similarity (A) von A=(11,…,hh) ist die Summe aller Werte der beteiligten Edit-Operationen:

h

iiiA

1

)()(

(E1,E2)=1/4(0.75+0+1+0.75)=0.625

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