Makrolidi

• Makrociklični laktoni – 12,14,16 - člani

• Makrociklični lakton-O-amino šećeri

• Eritromicin A,B,C (Streptomices erythreus)

• Makrociklični lakton = eritonolid A

H3C

OH

O

OH

CH3H3C

OHH3C CH3

OHO

N

H3C

CH3

CH5

9

O

6122'

ERITRONOLID A

DEZOZAMIN-3,4,6-trideoksi-3-dimetilamino-D-ksilo-

heksoza

KETON

O3

CH3

O

CH3

O

O OHCH3

OCH3

O CH3

CH32'

1 3

1'

1'

ERITROMICIN A - MAKROLIDI

KLADINOZA- 2,3,6-tri-deoksi-3-metoksi-3C-metil-L-ribo heksoza

• Eritromicin B = 12 deoksieritromicin A• Eritromicin C (razlika u strukturi kladinoze – demetoksi šećer)• Eritromicin A• Gorak • Stabilan pri neutralnom pH• Eritromicin baza se koristi u formi masti• Antimikrobni spektar sličan penicilinima• Infekcije gornjeg respiratornog trakta i pneumonije• Mehanizam dejstva – vezuju se selektivno za 50S subjedinicu

ribozoma bakterija i sprečava sintezu proteina bakterijske ćelije

Modifikacije prirodnog proizvoda

• Povećanje hipo/lipo rastvorljivosti• Povećanje stabilnosti u kiseloj sredini i

lipofilnosti > ⇑ resorpcija i bioraspoloživost lipofilnosti > ⇑ resorpcija i bioraspoloživost • Prevazliaženje gorčine• Pored hemije = razvoj doziranih oblika sa

postepenim oslobadjanjem

N(CH3)2

HO

MODIFIKOVANI DERIVATI

1) SOLI - DEZOZAMIN R N

CH3

CH3

- GLUCEPTAT – GLUKOHEPTANOAT – rastvoran u vodi, parenteralna primena

COOH

H OH

OO CH3

HOH OH

H OH

HO H

H OH

H OH

CH2OH

ERITRONOLID A

N(CH3)2

HO

MODIFIKOVANI DERIVATI

1) SOLI - DEZOZAMIN R N

CH3

CH3

- LAKTOBIONAT – rastvoran u vodi, parenteralna primena

C C C C

H

HO

H H OH

C

H

COOH123456

ααααββββγγγγδδδδ

OO CH3

HO

ERITRONOLID A

C C C C

H

HO

OH

O

H

C

OH

COOH

O

OH

HOH

H

HO

H

HOH2C

H

ααααββββγγγγδδδδ

4-(β-D-GALAKTOZIDO)-D-GLUKONSKA KISELINA

2) ESTRI I SOLI

O

N(CH3)2

OC

O

CH3

O CH3

H

CH3(CH2)11OSO3H

C12H25OSO3-

-

III

DODECILSULFATIII

ERITRONOLID AIII

LAURILSULFAT

PROPIONAT + DODECILSULFAT = ESTOLAT

2) ESTRI I SOLI

O

N(CH3)2

OC

O

O CH3

O

OH3C

OO

ERITRONOLID A

CH3

ERITROMICINETILSUKCINAT – nerastvoran u vodi, pro drug, suspenzija za parenteralnu primenu

6

O

H3CHO

CH3

CH3

9

ORHO

HHO

H3C O

CH3

CH3

ORHO

H

H+ - H2O

CH3

89

STABILNOST U KISELOJ SREDINI

6

H3C O

CH3

ORHO

789

10

118,9-ANHIDRO-6,9-HEMIKETAL

INAKTIVAN – DEJSTVO NA GIT

MIKROBIOLOŠKI SPOREDNO

Cilj polusinteze

• Manje/slabije izražene gastrične smetnje• Veća bioraspoloživost leka• Veća conc.leka u plazmi koja se održava• Manje doze i redji dozi režim• Manje doze i redji dozi režim• Promene na C-6 aglikona• Promene na C-9 aglikona• Širenje makrociklusa

OH3C

OH

O

OH

CH3H3C

OHH3C CH3

OHO

N

H3C

CH3

CH3

5

9

O

6122'

OH

OCH3

CH3H3C

OHH3C CH3

9

O

612

N

OH

OH

H3C

H3C CH3

OH

CH3

H3C

KLARITROMICIN

Polusintetski derivati –- Stabilni u kiseloj sredini- Smanjena interakcija sa citohrom P450

CH3

O

CH3

O

O OHCH3

OCH3

CH32'

1 3

1'

1' OHH3C CH3

1'2'

NH

CH3

CH3O

OHCH3

HO

H3C

OH3CO

ERITROMICIN

AZITROMICIN

DIRITROMICIN“PRO-DRUG” ERITROMICIKLAMIN

1'2'

NH

CH3

CH3O

OHCH3

HO

H3C

OH3CO

KLARITROMICIN

6-METILETAR ERITROMICINA

↑ STABILNOST U H+

OH

OCH3

CH3H3C

OHH3C CH3

9

O

612

↑ BIORASPOLOŽIVOST (ORALNA)

↓ GIT – SPOREDNI EFEKTI

METABOLIT – 14-OH DERIVAT ZADRŽAVA ANTIMIKROBNU AKTIVNOST

6

NOO

H3COH

CH3

CH3

9

10

OCH3

ROKSITROMICIN

9-[O-[(2-METOKSIETOKSI)-METIL]OKSIM]-ERITROMICIN

AZITROMICIN

Eritromicin A OKSIM (C9) → BECKMANOVO PREMEŠTANJE do iminoetra >>>>redukcija do 9-deoksi-9a-AZA-9A-homoeritromicin A→ redukcija i N-metilovanje do

AZITROMICINAŠIRI SE ZA 1C ATOM

15-CIKLIČNI MAKROLID

N

OH

OH

H3C

H3C CH3

OH

CH3

H3C

AZALID

ELIMINACIJA C=O (9)

3º-AMIN (SLABA BAZA)

LIPOFILNOST

STABILNOST U H+ SREDINI

OHH3C CH3

DIRITROMICIN

DERIVAT 9S-ERITROMICIKLAMINA

+

2-(2-DIMETOKSIETOKSI)-ACETALDEHIDA

9N, 11O-OKSAZIN

1'2'

NH

CH3

CH3O

OHCH3

HO

H3C

OH3CO

DIRITROMICIN

-PRO DRUG – ENTEROSOLVENTNE TABLETE

NESTABILAN U H+ i OH- SREDINI

ERITROMICIKLAMINA

ANTIBAKTERIJSKE OSOBINE

HIDROLIZA

REZISTENCIJA !!!!!

• Modifikacija makrolida – ribozom –metilovanje aktivnog mesta ribozoma -erm-coded

• Povećanje efluksa makrolida – mef coded• Povećanje efluksa makrolida – mef coded▼

Nova grupa KETOLIDI

3-KETO-KLARITROMICIN

TELITROMICIN

3-KETO DERIVATI ERITROMICINA3-KETO DERIVATI ERITROMICINA

KETOLIDI

O

H3C

OCH3 CH3H C

CH3

N

N

N N

O

Stabilnost (H+)

Aktivnost

Karbamat –povećana

Telitromicin - 2001

O

H3C

H3C

CH3

O O

OCH3

CH3

O

N

CH3H3C

CH3

N

O

O

HOH3C

ermR

povećana aktivnost

MIDEKAMICIN – 16-OLID

SPIRAMICIN – 16-OLID

JOSAMICIN -16-OLID

▼

Manji stepen interakcije sa Cyt P450

Smanjena modifikacija - ERMSmanjena modifikacija - ERM

Nisu supstrati za mefE

Stabilniji u kiseloj sredini

N

CH3

C3H7

H

COOH

12

34

5

LINKOZAMIDI

H

N-METIL-n-PROPIL-TRANS-HIGRINSKA KISELINA

AMIDI – TIOMETILAMINOOKTOZIDA I N-METIL-n-PROPILHIGRINSKE KISELINE

5

CH3

HO H

H NH

O

OH

C

O

N

CH3

CH3

6

7

8

CH3

H Cl

H NH

O

OH

C

O

N

CH3

CH3

SOCl2

12

3

45 O

HO

OHSCH3

H

O

HO

ORSCH3

H

LINKOMICINKLINDAMICIN R = H

KLINDAMICIN FOSFAT R = PO3H

O

OHOH

OH

O

O

O O

HOH

O

ClHO

H

O

Cl

O

CH3

H3C

HO

NH2

O

PEPTIDI

NH

O

O

HN

NH

HN

OHOH

H HN

O

NH

O

HN

Cl

O

OH

HOOC

HO

HH

O NH2

CH3HHH

CH3

H3C

VANKOMICIN

L-His

D-Asp L-Asn

L-Lys L-Ile D-Glu L-Leu

D-OrnL-Ile

D-Pheαααα

εεεε O

NCH3

HH3C

L-Cistein

S

H NH2

L-Izoleucin

BACITRACIN A

L-Dab

L-Dab L-Thr

L-Dab

L-Dab

L-Dab L-DabL-Thr

L-Leu X

O

CHPolimiksin B, X = D-Phe

CH3

CH3Polimiksin B, X = D-Phe

Kolistin A, X = D-Leu

NH2

CH

NH2

C

O

DAB =

HNO

HN

NH

NH

HN

HN NH2

O

H2N

OOH

O

NH

NH2

O NH2

OO

NH

NH

NH

H

KAPREOMICIN 1A

OH

HN

O

OH

CH3

CH3

O

CH

H3CO

OHO

O

H2N

CH3

12

345

6

78

R

4, 3

O

CH3

OO CH3CH3

O1

28

R’

R

NOVOBIOCIN