1. Izraditi fusnotu na 1. stranici za pojam Emulzije i navesti u fusnoti sledeći tekst (disperzni sistemi koji se sastoje od dve tečnosti koje se ne mešaju.)

2. Podesiti stilove i primeniti ih na naslove u dokumentustil heading1. -(veličina fonta 15pt, poravnanje po centru, font Verdana),stil heading2. -(veličina fonta 14pt, poravnanje po levoj ivici, font Arial)stil heading3. -(veličina fonta 12pt, poravnanje po centru, font Times New Roman, bold)

3. Izraditi markiranje za index sledeće pojmove u dokumentu (Tečne emulzije, Tarionik, glicerol, Glyceryl Stearat, kristali, Kamfor, analgetik ) označeni plavom bojom u dokumentu. Izraditi index na kraju dokumenta (napisati naslov INDEX).

4. Označiti grafike u dokumentu natpisima Grafik 1, Grafik 2, …, a tabele označiti natpisima Tabela 1, Tabela 2,…(font Arial 12pt).(ispred opisa datog objekta) do broja 3

5. Numerisati stranice u dokumentu da počinju od broja 1, s tim da se broj strane ne pojavljuje na naslovnoj stranici.

6. U zaglavlju dokumenta napisati „Lekoviti oblici tipa disperzionih sistema“, i izraditi SADRŽAJ na kraju dokumenta iza naslova INDEX.

7. Za tekst koji sledi izraditi naslovnu stranicu sa naslovom LEKOVITI OBLICI TIPA DISPERZIONIH SISTEMA. (veličina fonta 18pt, poravnanje po centru, font Times New Roman, bold), ispod naslova napisati svoje ime i prezime. (veličina fonta 14pt, poravnanje po centru, font Arial)

8. Na kraju obrisati ovo uputstvo za rad i ažurirati sadržaj.9. Dokument zapamtiti pod imenom vezbaIV1 u svom folderu.

1. LEKOVITI OBLICI TIPA DISPERZIONIH SISTEMA

1.1. OPŠTI DEO

Disperzioni sistemi ili disperzija podrazumeva takav sistem koji sadrži jednu fazu (homogeno ili nehomogeno) raspodeljeno u nekom medijumu (čvrstom, tečnom ili gasovitom) tako da su čestice raspodeljene faze međusobno odvojene datim medijumom. Znači, disperzioni sistem sastoji se iz disperzione faze (raspršene, otvorene, unutrašnje) i disperzionog sredstva (zatvorena , venhikulum, spoljašnja faza).

Prema agregatnom stanju disperizione faze ili venhikuluma, mogući su različiti sistemi, a najčešće su sledeće kombinacije:

- čvrsto u čvrstom (tablete, praškovi, triturati)- čvrsto u tečnom (suspenzije)- čvrsto u gasu (aerosoli)- tečno u čvrstom (supozitorije, masti, kreme)- tečno u tečnom (emulzije, linimenta)- tečno u gasu (aerosoli)- gas u tečnom (pena).

U radu će biti izloženi sledeći lekoviti oblici tipa disperzionih sistema:

- tečni emulzioni sistem za spoljašnju primenu

- podloge za lekovite masti tipa emulzija

1.2. EMULZIONI SISTEMI ZA SPOLJAŠNJU PRIMENU

Emulzije su disperzni sistemi koji se sastoje od dve tečnosti koje se ne mešaju (ulje i voda), pri čemu je jedna faza dispergovana u drugoj u vidu kapi.

Široko su zastupljene u praksi: u prehrambenoj industriji (majonez, buter, mleko, sladoled, paštete, zatim u industriji boja i lakova, sredstva za čišćenje u tehnici, kao nosači za insekticide, herbicide i fungicide u poljoprivredi i kao kremovi i losioni u kozmetičkoj industriji. U farmaceutskoj praksi emulzije se koriste kao nosači odnosno venhikulumi za lekovite supstance u oralnim, parenteralnim, oftalmološkim i dermofarmaceutskim (topikalnim) preparatima.

Primenom emulzija kao venhikuluma može se postići olakšana aplikacija leka, poboljšanje resorpcije ili produženo oslobađanje leka.

Osnovni preduslov za primenu emulzija u praksi je odgovarajuća fizička stabilnost u predviđenom roku upotrebe, koji za većinu farmaceutskih i kozmetičkih preparata iznosi dve do pet godina.Dispergovanje ulja u vodi je termodinamički ne favorizovan proces jer zahteva veliku kontaktnu međupovršinu između dve faze koje se ne mešaju. Za stvaranje novih međupovršina potrebno je dovesti energiju u sistem, odnosno uložiti rad (u obliku toplote i/ili mehaničkog mešanja). Uloženi rad se ugrađuje u sistem kao slobodna međupovršinska energija koja u stvari predstavlja potencijalnu energiju sistema. Po prestanku dovođenja energije, faze se odmah razdvoje tako da samo dovođenje energije dvofaznom sistemu ulja i vode nije dovoljno za stvaranje stabilne mešavine u dužem vremenskom periodu.

Da bi se smanjila potreba za energijom i povećala stabilnost emulzije potrebno je dodati emulgator(e). Kao emulgatori za farmaceutske i kozmetičke materije koriste se:

1. Površinski aktivne materije (PAM) ili surfaktanti2. Polimerni emulgatori i hidrofilni koloidi3. Fino usitnjene čvrste supstance4. Njihove kombinacije

Uprkos prisustvu emulgatora sve emulzije su termodinamički nestabilni sistemi, jer je za njihovo stvaranje potrebna energija, a tokom stajanja imaju tendenciju spontanog prelaska u termodinamički najstabilnije stanje, a to je potpuno odvajanje faza. Emulgatorskim filmom usporava se ovaj proces destabilizacije emulzija, a dopunska stabilizacija postiže se sprečavanjem kretanja kapi, povećavanjem viskoziteta kontinualne faze.

Prema rasporedu faza, emulzioni sistemi se grupišu na:

- Emulzione sisteme tipa V/U (gde je ulje spoljašnja faza, a voda unutrašnja faza

- Emulzione sisteme tipa U/V (gde je voda spoljašnaja, a ulje unutrašnja faza)

- Emulzione sisteme višeg reda: V/U/V ili U/V/U.

Prema konzistenciji emulzioni sistemi dele se na:

- Tečne emulzije - koje mogu biti namenjene za internu (per os) primenu, eksternu primenu (losioni, linimenti)i i.m. injekcije

- Polučvrste emulzije (emulzoidi)- kremovi

1.3. METODE ZA IZRADU EMULZIJA

Metode za izradu emulzija mogu se svrstati u dve grupe: engleska metoda i kontinentalna metoda. Kontinentalna metoda izvodi se tako što se emulgator meša sa unutrašnjom fazom pa se tek onda dodaje spoljašnja faza. Ulje se stavi u tarionik, dodaje emulgator i brzo i kratko meša, pa se doda voda u količini koja je jednaka polovini zbira propisanih količina ulja i emulgatora i meša dok se ne stvori primarna emulzija i nastupi karakteristično pucketanje, pa se tek onda postepeno dodaje ostala količina vode. Engleska metoda se više koristi za izradu emulzija na veliko u industriji i izvodi se tako što se emulgator pomeša sa spoljašnjom fazom pa se mućkanjem ili mešanjem dodaje unutrašnja faza.

Lekovite supstance rastvorljive u ulju dodaju se masnoj fazi pre izrade a one koje se rastvaraju u vodi dodaju se u već gotovu emulziju. Lekovite supstancije koje nisu rastvorljive ni u jednoj fazi suspenduju se sa malom količnom gotove emulzije i u porcijama uz mešanje dodaje preostala količina emulzije. Izrada emulzija na malo u apoteci vrši se pomoću tarionika i pistila. Tarionik mora biti suv, a zidovi hrapavi.

Masti tipa emulzija rade se topljenjem i to tako da se pomešaju zajedno sve liposolubilne komponente, a posebno hidrosolubilne komponente, pa se i jedne i druge zagreju na 700C . Zatim se vodena faza dodaje masnoj fazi uz stalno mešanje do potpunog hlađenja.

Izrada emulzija na veliko vrši se pomoću mašina. Kao uređaji za emulgovanje koriste se: aparati u kojima se emulzije izrađuju mešanjem primenom raznih tipova mešalica, homogenizatori, koloidni mlinovi i aparati u kojima se emulgovanje vrši ultrazvukom.

Uspešnost izrade emulzionog sistema zavisi od dobre formulacije, ali i takođe od izbora opreme za emulgovanje i homogenizaciju. Način izrade za koji ćemo se odlučiti zavisi od komponenti koje ulaze u sastav emulzije (masne faze i emulgatora).

2. EKSPERIMENTALNI DEO

Zadatak je bio da se formulišu, izrade i ispitaju sledeći lekoviti oblici tipa disperzionih sistema:

- Tečni emulzioni sistem (emulzija za spoljašnju primenu)- Podloge za lekovite masti tipa emulzija.

2.1. SIROVINE ZA IZRADU EMULZIONIH SISTEMA

2.1.1. Masna faza

Kao masna faza emulzionih sistema korišćene su sledeće sirovine: tečni parafin, čvrsti parafin, beli vosak, lanolin, cetanol, izopropil miristat, suncokretovo ulje.

Parafinum liqiudum (tečni parafin) – je prečišćena smeša tečnih viših ugljovodonika iz nafte od C18-C24. Tečni parafin nema tako jak okluzivni efekat, ali se najčešće upotrebljava u dermatološkim preparatima kao emolijens i to obično u emulzijama. Zbog velike stabilnosti dosta se koristi i za izradu raznih kozmetičkih kremova

Parafinum solidum (čvrsti parafin) – je prečišćena čvrsta smeša, pretežno zasićenih viših ugljovodonika (C24-C30) koji se dobijaju iz ozokerita ili pri destilaciji nafte. Upotrebljava se za očvršćavanje konzistencije mekih podloga i kao zamena vosku u kozmetičkim preparatima. Tačka topljanje mu je 50-780C

Cera alba (beli vosak) je estar viših masnih monohidroksilnih alkohola sa masnim kiselinama. Pošto ima čvrstu konzistenciju dodaje se za očvršćavanje podloga do željene konzistencije.

Cera lane (Lanolinum anhydricum, lanolin) – predstavlja kompleksnu mešavinu estara, diestara i hidroksilisanih estara lanolinskih kiselina i po hemijskoj strukturi pripada voskovima. Lanolin je veoma dobar emulgator za formiranje emulzija V/U tipa, što je omogućeno prisustvom slobodnih masnih alkohola, pre svega holesterola i izoholesterola. Pored emulgujućih svojstava lanolin ima emolijentna svojstva i omekšavajuće deluje na kožu. Zbog ovih osobina lanolin ili njegovi derivati se koriste u izradi kozmetičkih preparata i kremova. Takođe on može biti dobar korastvarač i plastifikator u određenim preparatima. Preopruka je da se lanolin u kozmetičkim preparatima koristi u koncentraciji do 10%.

Cetanolum (cetanol) – predstavlja smešu viših alkohola, pretežno cetil-alkohola. U koncentracijama od 2-5% koristi se kao emolijsns i kao emulgujuće sredstvo, može da poboljša stabilnost i konzistenciju preparata.

Isopropil miristat – emolijentno ulje – dobro se rasprostire po koži i slabo masti kožu. Koristi se za poboljšanje razmazivosti masti.

Helianthii oleum (suncokretovo ulje) – tečna masna komponenta koja ima emolijentno dejstvo, omekšava konzistenciju preparata.

2.1.2. Vodena faza

Voda koja se koristi za pripremu emulzija mora biti mikrobiološki čista i obično se koristi demineralizovana voda. DAB 10 zahteva da se kod izrade farmaceutskih preparata koristi sveže prokuvana voda, pri čemu se izbegava mogućnost mikrobiološke kontaminacije i istiskivanje eventualno prisutnog CO2.

U vodenu fazu kod emulzija tipa U/V neophodno je dodati poliole (glicerol, sorbitol, propilenglikol) da bi sprečili isušivanje preparata – humektansi. Kod emulzija tipa V/U mogu se dodati u malim količinama jer povećavaju relativnu gustinu vode.

U vodenu fazu V/U emulzija se često dodaju i elektroliti (MgSO4 7H2O ili NaCl) jer povećavaju stabilnost sistema na višim temperaturama.

2.1.3. Emulgatori

Za formulisanje savremenih emulzija uglavnom se koriste smeše emulgatora.

Span 80 (sorbitan-monooleat) – estar sorbitana i oleinske kiseline. Pripada grupi nejonskih emulgatora koji daje emulzije tipa V/U (HLB=4.3). Lipofilnog je karaktera

Polysorbate 80 (polioksietilen sorbitan monooleat). Nastaje eterifikovanjem ostalih sekundarnih alkoholnih grupa sorbitan-monooleata pomoću polietilen oksida. Na ovaj način se povećava hidrofilnost ovog jedinjenja. On je takođe nejonski emulgator, ali daje emulzije U/V tipa. Po proizvođačkoj specifikaciji HLB iznosi 15. Zaštićen naziv mu je Tween 80, proizvođač ICI, UK.

TEGIN 90 (Glyceryl Stearat) – mora sadržavati minimum 90% čistog gliceril monostearata. Tačka topljanja mu je od 65-700C, a HLB vrednost 4-51. TEGIN 90 se upotrebljava kao dopunski nejonski emulgator, stabilizator u kremema i losionima tipa U/V. U kombinaciji sa hidrofilnim anjonskim, katjonskim, amfoternim ili ne jonskim emulgatorima, dobija se stabilna U/V emulzija. U poređenju sa samoemulgujućim gliceril-mono-di-stearatom (TEGIN) posedije samo slaba emulgujuća svojstva. Proizvođač - TH. GOLDSCHMIDT AG.

TEGIN (Glyceryl Stearate SE) – sadrži gliceril monostearata 32-40%. Tačka topljenja mu je od 56-610C, a HLB vrednost 121. Preporučuje se za izradu U/V kremova, omogućuje proizvodnju pH stabilnih (neutralnih) krema. Preporučena koncentracija ovog emulgatora je 6-8%. Proizvođač - TH. GOLDSCHMIDT AG.

ZLATEMUL KH – 50 (Zlatorog, Maribor) – Veoma je hidrofoban, gradi nestabilne emulzije V/U, koristi se kao ko emulgator i za podešavanje viskoziteta emulzija. Sadrži ne manje od 40% i ne više od 50% monoglicerida.Tačka topljenja je 55-600C.

ZLATEMUL KHT (GMSSE) – je kompleksni emulgator koji sadrži K- ili Na- stearat i gliceril monostearat u odnosu 9:1. Gradi emulzije tipa U/V. HLB=11-12, a tačka topljenja 55-600C.

2.1.4. Aktivne supstance

Camphora (C10H16O, Mr 152.2) – 1,7,7-trimetil-biciklo-(1,2,2)-heptan-2-on

Osobine: Bezbojni ili beli kristali, ili kristalna masa karakterističnog prodornog mirisa, isparava na sobnoj temperaturi. Prirodni proizvod, dobijen iz Cinnamommum camphora (Lauraceae), je dekstrorotacioni, a sintetski je optički neaktivan, u racemičnoj formi.

Rastvorljivost: U vodi teško 1:800, u alkoholu i etru 1:1, u hlorformu 1:0.5. Lako se rastvra u masnim i etarskim uljima.

Delovanje: Lokalno primenjen deluje kao blag analgetik, umeren protiviritans, lokalni anestetik i antipruritik.

Upotreba: Blag analgetik, antipruritik i anestetik u koncentraciji 0.1-3%, u preparatim za lokalnu primenu. Rubefacijens u koncentraciji 3-11%.

Inkompatibilije: Pomešan sa mentolom, fenolima i hloralhidratom daje eutektičku smešu, pri čemu dolazi do likvefakcije.

Napomena: Kamfor lako difunduje kroz polietilene zbog čega preparate kamfora ne treba pakovati u plastičnu ambalažu od polietilena.

Čuvanje: S obzirom da lako isparava na sobnoj temperaturi, treba ga čuvati u hermetički zatvorenoj posudi na hladnom mestu.

Mentholum (C10H20O, Mr 156.27) – 2-izopropil-5-metilcikloheksanol

Osobine: Bezbojni, prizmatčni kristali, ili kristalna masa, karakterističnog mirisa na peprmint. Prirodni proizvod, dobije iz eterskih ulja raznih vrsta Menthae (Labiaceae) je levo-mentol, dok sintetski proizvod može biti levo-mentol ili racemični mentol. Isparava na običnoj temperaturi.

Rastvorljivost: U vodi se teško rastvara, u alkoholu 1:0.2 u etru 1:0.4, u hloroformu 1:0.25. Lako je rastvoran u etarskim i masnim uljima kao i u parafinskom ulju, a teško u glicerolu.

Delovanje: Lokalno kao analgetik, antipruritik, protviritans.

Upotreba: Analgetik, anestetik, antipruritik u srednjoj koncentraciji od 2%

Inkompatibilije: Kada se trlja sa fenolom, kamforom, naftolom, rezorcinolom, timolom daje vlažne ili tečne smeše.

Čuvanje: U dobro zatvorenoj posudi na hladnom mestu.

Acidum salicylicum (C7H6O3, Mr 138.1) – 2-hidroksi-benzoeva-kiselina

Osobine: Beli, laki igličasti kristali, bez mirisa, sladunjavog, a zatim nakiselog i oštrog ukusa.

Rastvorljivost: Lako se rastvara u etanolu i etru, a teško u vodi i masnim uljima.

Doze: Srednja koncentracija 2% (kao antiseptik) i 10% (kao keratolitik).

Delovanje i upotreba: Antiseptik, keratolitik.

Inkompatibilije: Soli gvožđa (III).

Čuvanje: U dobro zatvorenoj posudi zaštićeno od svetlosti.

2.2. ISPITIVANJA

2.2.1. Organoleptička ispitivanja

Vizuelnim pregledom se procenjuju boja, sjaj i homogenost, dok se konzistencija, razmazivost i film koji emulzija ostavlja na koži posmatra premazivanjem kože.

2.2.2. Odrđivanje tipa emulzije

- Metoda razblaživanja- Ukapati jednu kap emulzije u čašu sa 50ml vode i posmatrati da li se ona meša sa vodom (U/V) ili ne (V/U).

- Metoda sa kobalt papirom- Komadi filter papira veličine 2,52cm natapaju se sa 10% rastvorom CoCl2 i osuše se u sušnici na 1050C dok ne poplave. Posle sušenja kobalt papir se čuva u zatvorenim staklenim posudama. Kapanjem jedne kapi emulzije na ovako pripremljen kobalt papir nastaje roza mrlja koja se postepeno uvećava ako je emulzija U/V. Kod emulzija V/U nastaje tamno plavi uljani prsten oko mrlje.

- Konduktometrijska metoda- Ovom metodom se ispituje provodljiost električne struje. Merenje se vrši direktnim uranjanjem konduktmetrijske ćelije u ispitivani uzorak. Očitava se vrednost električne provodljivosti (ako je specifična provodljivost manja od 1S/cm – V/U, ako je do 100S/cm to su emulzije mešovitog tipa i ako je preko 100S/cm to su emulzije tipa U/V).

2.2.3. Određivanje pH vrednosti

- Emulzije tipa ulje u vodi- Merenje se vrši direktno, bez posebnog pripremanja uzorka.

- Emulzije tipa voda u ulju- Merenje se vrši u vodenoj fazi posle estrakcije jednog dela uzorka sa pet delova vode.

Pripremanje uzorka: U 5g uzorka doda se 25ml vode i zagreva 10min na temperaturi od 600C, uz mešanje staklenim štapićem. Posle hlađenja odvoji se vodena faza od uljane faze.

2.2.4. Ispitivanje fizičke stabilnosti

Fizička stabilnost se ispituje čuvanjem preparata na –40C, 300C i 400C u toku 15 dana i na sobnoj temperaturi u toku 60 dana (ne bi trebalo da dođe do promene izgleda, boje, konzistencije).

2.2.5. Određivanje mikrobiološke ispravnosti

- Metoda po Sl. listu SFRJ br. 46, 1983.- Za proizvode koji se mešaju sa vodom- uzorci se pripremaju na sledeći način: izmeri se 10g (10ml) uzorka ili ceo uzorak (ali ne manje od 2g) ako je manji od 10g (ml), u erlenmajer i pripremi se razređenje 10-1 fiziološkim rastvorom ili puferisanim rastvorom peptona.

Proizvodi koji se ne mešaju sa vodom- izmeri se 10g (10ml) uzorka ili ceo uzorak (ali ne manje od 2g) ako je manji od 10g (ml), u erlenmajer sa staklenim kuglicama.Pre ispitivanja, svi čvrsti uzorci moraju se isitniti. Sl. list daje postupak za utvrđivanje prisustva i izolovanje i identifikaciju sledećih mikroorganizama: 1. Određivanje ukupnog broja mezofilnih aerobnih baktrija i ukupnog broja

kvasaca i spora plesni.2. Izolovanje i identifikacija koagulaza pozitivnih stafilokoka.3. Izolovanje i identifikacija Pseudomonas aeruginosa.4. Izolovanje i identifikacija Escheirchia coli.5. Izolovanje i identifikacija Proteus vrsta.

- Metoda po Ph. Eur. 1997. – Ph. Eur. 1997. daje ograničenja za prisustvo pojedinih vrsta mikroorganizama u preparatima za topikalnu primenu, izuzev za one preparate za koje se zahteva da budu sterilni.- Ukupan broj aeroba . Ne više od ukupno 102 aerobnih bakterija i gljiva po

jednom grami ili jednom mililitru preparata.- Ne više od 10 1 entero bakterija i drugih gram negativnih bakterija po

jednom mililitru ili jednom gramu preparata.- Odsustvo Pseudomonas aeruginosa (1g ili 1ml).- Odsustvo Staphylococus aureus (1g ili 1ml).

2.2.6. Određivanje vrednosti relativnog viskoziteta na rotacionom viskozimetru (24-48 sati nakon izrade)

Princip kontinualnih reoloških merenja je da se na uzorak deluje određenom silom smicanja i prati ponašanje sistema pod uticajem te sile. Merenja na rotacionom viskozimetru izvode se tako da su dva različita tela, od kojih jedno rotira, u vezi preko sloja uzorka. U zavisnosti od otpora koji pruža uzorak izvesni obrtni momenat se prenosi sa površine jednog tela na površinu drugog tela. U zavisnosti od konstrukcije instrumenta mogu se menjati brzine smicanja, a registrovtai naponi smicanja ili obrnuto. Na taj način se dobijaju krive tečanja ili reogrami, kod kojih se na apscisu nanosi brzina smicanja, a na ordinatu napon smicanja. Brzina i napon smicanja su u vezi preko koeficijenta koji se naziva viskozitet: =/D koji predstavlja otpor tečenju odnosno otpor viskoznoj deformaciji. Na osnovu ovakvih merenja moguće je proceniti tip tečenja, graničnu vrednost sistema (napon smicanja na kome sistem počinje da teče) i viskozitet na željenom naponu, odnosno brzini smicanja. Ako se uzorak podvrgne rastućim brzinama ili naponima smicanja (uzlazna kriva tečenja) nakon čega sledi postepeno smanjenje brzine odnosno napona smicanja (silazna kriva tečenja), vrednost brzine odnosno napona smicanja će kod tiksotropnih uzoraka biti manje na silaznoj krivoj nego na uzlaznoj. Površina između uzlazne i silazne krive tečenja naziva se tiksotropna petlja. U praksi je prihvaćeno da je postojanje tiksotropne petlje dokaz, a njena povšina merilo tiksotropije. Dakle, tiksotropija je reverzibilno, vremenski zavisno opadanje viskoziteta pri konstantnoj brzini smicanja. Tiksotropija je poželjna osobina za topikalne preparate jer omogućava lakšu primenu i razmazivost preparata.

Merenja na rotacionom viskozimetru Rheotest 2.1 rađena su uz primenu sistema kupa/ploča K1 i sistema koaksijalnih cilindara S1. Promenom brzine smicanja za sistem K1 u intervalu 11.1-180 s-1 i za sistem S1 u intervalu 3-145.8 s-1, određeni su naponi smicanja i prividni viskozitet za svaku od primenjenih brzina prema formulama:

= z i = / D – napon smicanja pri upotrebljenoj brzini smicanja D izražen u Pa

– srednja vrednost otklona kazaljke na skali mernog instrumenta koji je proporcionalan naponu smicanjaz – konstanta koja zavisi od mernog sistema (za sistem K1=7.73, a za S1=0.576) – prividni viskozitet pri upotrebljenoj brzini smicanja – D, izražen u PasD – upotrebljena brzina smicanja izražena u s-1

Brzine smicanja se postepeno povećavaju (uzlazno merenje) do maksimalne vrednosti, pa se potom postepeno smanjuju (povratno merenje).

2.3. APARATI

- Precizna vaga- tip 4115 (Tehtnica, Slovenija)- Vodeno kupatilo (Sutjeska, Beograd)- Termometar TLOS (Zagreb, Hrvatska)- Frižider Obod-Lux (Cetinje)- pH- metar HI 8417 (Hanna Instruments, Mauritius)- Rotacioni viskozimetar Rheotest 2.1 (VEB MLW Prüfgeräte – Weru,

Nemačka)- Labaratorijski homogenizator- trovaljak SM priključen na agregat Erweka KU1

(Erweka, Nemačka)- Klipni homogenizator (Erweka, Nemačka)- Disperger MD-700 (Tehtnica, Slovenija)

2.4. TEČNI EMULZIONI SISTEM

Primer za tečni emulzioni sistem je emulzija za spoljašnju primenu, čiji je sastav sledeći:

EMULZIJA ZA SPOLJAŠNJU PRIMENU

g %Faza A Parafinum liquidum 34.0 34

Cantanolum 2.0 2Cera lanae 1.0 1Span 80 2.1 2.1Polysorbate 80 4.9 4.9

Faza B Propylenglycolum 6.0 6Aqua purificata ad 100.0 50

Napravljena su tri uzorka po ovoj recepturi. Prvi uzorak (R) je napravljen ručno u pateni uz pomoć pistila na sledeći način: Odvojeno su zagrevane faza A i B na 700C na vodenom kupatilu. Faza B je postepeno, uz intezivno mešanje dodavana fazi A, i mešano je do hlađenja na sobnu temperaturu.

Drugi uzorak (H) je takođe ručno izrađen, istim postupkom kao i prvi uzorak, ali je posle izrade, hladna emulzija propuštena kroz homogenizator. Homogenizator radi pomoću klipnog mehanizma kojim se potiskuje emulzija kroz uzan zazor čime se usitnjavaju kapi unutrašnje faze.

Treći uzorak (D) je napravljen pomoću dispergera. Posebno u dve čaše su odmerene faza A i faza B. Faza B je postepeno dodavana u fazu A. Prvo je na dispergeru izvršeno emulgovanje – 2 minuta na 2000 ob/min, a potom je izvršeno finalno mešanje u trajanju 15 minuta na 8000 ob/min.

Rezultati reoloških ispitivanja emulzije za spoljašnju primenu – R

Broj merenja

D(S-1) 1 2 3 ŠPaĆ ŠPasĆ

1 3.0 4.0 3.5 4.0 3.5 6.0 2.5 4.66 3.16 2.68 1.82 0.893

0.427

2 5.4 5.0 5.0 5.0 4.5 6.5 4.0 5.50 4.50 3.17 2.59 0.587

0.480

3 9.0 6.0 5.5 6.0 5.5 7.0 5.0 6.33 5.33 3.65 3.07 0.41 0.341

4 16.2 7.0 6.8 9.0 6.0 8.0 6.0 8.0 6.26 4.60

8 3.61 0.284

0.223

5 27.0 8.5 8.0 10.0 6.5 10.0 8.0 9.5 7.50 5.47 4.32 0.20

30.16

0

6 48.6 9.0 8.5 11.0 8.0 11.0 9.0 10.3

3 8.50 5.95 4.90 0.123

0.101

7 81.0 9.2 9.0 12.0 9.0 11.5 11.0 10.9

0 9.66 6.28 5.56 0.078

0.068

8 145.8 11.0 11.0 14.0 14.0 12.0 12.0 12.3

312.3

3 7.10 7.10 0.049

0.049

Rezultati reoloških ispitivanja emulzije za spoljašnju primenu - H

Broj merenja

D(S-1) 1 2 3 ŠPaĆ ŠPasĆ

1 3.0 4.0 3.0 3.0 3.0 4.0 4.2 3.66 3.40 2.11 1.96 0.703

0.653

2 5.4 4.2 3.5 4.0 3.2 4.2 4.5 4.13 3.73 2.38 2.15 .0440

0.398

3 9.0 6.0 4.0 4.2 3.5 4.5 5.0 4.90 4.16 2.82 2.40 0.313

0.267

4 16.2 7.0 5.0 5.5 5.0 5.0 6.5 5.83 5.50 3.36 3.17 .020

70.19

6

5 27.0 7.2 6.5 7.0 6.5 6.0 7.0 6.73 6.66 3.88 3.84 0.14

40.14

2

6 48.6 8.0 7.0 7.5 7.0 7.5 8.5 7.66 7.50 4.41 4.32 0.09

10.08

9

7 81.0 8.5 8.0 10.0 8.0 8.0 9.0 8.83 8.33 5.09 4.80 0.06

30.05

9

8 145.8 9.0 9.0 12.0 12.0 12.0 12.0 11.0

011.0

0 6.34 6.34 0.043

0.043

Rezultati reoloških ispitivanja emulzije za spoljašnju primenu - D

Broj merenja

D(S-1) 1 2 3 ŠPaĆ ŠPasĆ

1 3.0 4.0 3.0 4.0 3.0 3.5 3.5 3.83 3.16 2.21 1.82 0.737

0.607

2 5.4 5.5 4.5 4.5 3.5 4.5 4.5 4.83 4.16 2.78 2.40 0.515

0.444

3 9.0 6.0 5.0 6.0 4.2 5.0 5.0 5.66 4.73 3.26 2.72 0.362

0.302

4 16.2 7.0 6.5 6.5 4.5 6.5 5.5 6.66 5.50 3.84 3.17 0.23

70.19

6

5 27.0 8.0 7.0 7.0 5.0 7.0 6.2 7.33 6.06 4.22 3.49 0.15

60.12

9

6 48.6 8.5 8.0 9.0 6.5 10.0 6.5 9.16 7.00 5.27 4.03 0.10

80.08

2

7 81.0 9.0 9.0 11.0 10.5 10.5 8.0 10.1

6 9.16 5.85 5.27 0.072

0.065

8 145.8 11.0 11.0 16.0 16.0 11.0 11.0 12.6

612.6

6 7.29 7.29 0.050

0.080

Reološki parametri uzoraka R, H i D, 24h posle izrade

Uzorak maxŠPasĆ D Š S-1Ć minŠPasĆ D Š S-1ĆR 0.893 3.0 0.049 145.8H 0.703 3.0 0.043 145.8D 0.737 3.0 0.050 145.8

R – uzorak ručno izrađenH – ručno izrađen uzorak, pa propušten kroz homogenizatorD – Uzorak urađen na dispergeru

Reogram emulzije za spoljašnju primenu - R

Reogram emulzije za spoljašnju primenu - H

Reogram emulzije za spoljašnju primenu - D

N

apon

sm

ican

ja

[ P

a]

Brzina smicanja D [S -1]

N

apon

sm

ican

ja

[ P

a]

Brzina smicanja D [S -1]

N

apon

sm

ican

ja

[ P

a]

Brzina smicanja D [ S -1]

Kriva viskoziteta emulzije za spoljašnju primenu - R

Kriva viskoziteta emulzije za spoljašnju primenu - H

Kriva viskoziteta emulzije za spoljašnju primenu - D

DISKUSIJA REZULTATA

Visk

ozit

et

[ Pa

s]

Brzina smicanja D [S-1]

Visk

ozit

et

[ Pa

s]

Brzina smicanja D [S -1]

Visk

ozit

et

[ Pa

s]

Brzina smicanja D [S-1]

Ispitivana emulzija svojim izgledom, homogenošću, konzistencijom i razmazivošću ispunjava uslove koji se postavljaju za jedan tečni emulzioni sistem.

Prema ispitivanjima, emulzija se može svrstati u emulzije tipa U/V. U ovoj emulziji nalaze se tri emulgatora: nejonski emulgator tipa V/U (Span 80), nejonski emulgator tipa U/V (Polysorbat 80) i holesterol (iz lanolina) koji diktira tip emulzije V/U.

pH vrednost emulzije je oko 5.89 što odgovara zahtevu Pravilnika o zdravstvenoj ispravnosti predmeta opšte upotrebe (dozvoljena pH vrednost je 3.5-8).

Reološka ispitivanja su vršena na nekoliko različitih brzina smicanja da bi se dobila celovita slika reološkog ponašanja emulzije. Iz reograma emulzije (slike 1, 2 i 3) se vidi da sistem pokazuje tiksotropiju tj. sa povećavanjem brzine smicanja razara se struktura emulzije – smanjuje se viskozitet, a smanjanjem brzine smicanja vraćala se u prvobitno stanje. Krive viskoziteta (slike 4, 5 i 6) daju vrednosti maksimalnog viskoziteta. Maksimalni relativni viskozitet (oko 0.737 Pas) je pokazatelj sistema u mirovanju, a minimalni relativni viskozitet (oko 0.049 Pas) je merilo lakoće aplikacije preparata.

Čuvanjem uzoraka na sobnoj temperaturi, na povišenoj temperaturi (400C) i u frižderu (-40C) nije dovelo do organoleptičkih promena. Preparat je zadržao ista svojstva u toku 15 dana.

3. PODLOGE ZA LEKOVITE MASTI TIPA EMULZIJA

Formulisane, izrađene i ispitane su tri podloge za lekovite masti tipa emulzija. Kod nekih podloga je izvršena preformulacija pošto osnovna formulacija nije ispunila uslove koji se postavljaju za jednu polučvrstu podlogu emulzionog tipa.

Napravljeno je deset uzoraka po datoj recepturi, svaki uzorak je urađen u količini od 50g. Pet uzoraka je urađeno sa TEGIN 90, a drugih pet sa ZLATEMUL KH 50. Uzorci su izrađeni postupkom toplo-toplo zato što u masnoj fazi imamo čvrste komponente. Uljana faza A i vodena faza B se odvojeno zagreju na 70 0C na vodenom kupatilu. Faza B se postepeno i uz mešanje dodaje u fazu A i nastavi dalje da se meša do hlađenja (do sobne temperature). U toku izrade preparata podloga je prošla kroz fazu raslojavanja tj. došlo je do pojave grudvica. Uz intezivno mešanje, grudvice su nestale.

Posle 24h stajanja na sobnoj temperaturi, podloga je očvrsla tako da se još teže razmazivala po koži, što je uslovilo preformulaciju preparata. Napravljeno je 10 preformulacija, a njihov sastav dat je u tabeli 7. Način izrade preformulacija isti je kao i osnovne formulacije.

Sastav pripremljenih preformulacija za podlogu za lekovite masti tipa emulzija I

Komponente (proc.sast.%) I II III IV V VI VII VIII IX X

PREFORMULACIJE

Parafinum solidum 1 10 1 1 1 10 1 1 1 1

Cera alba 5 1 1 1 1 5 1 1 1 1Parafinum liquidum 35 35 35 35 20 35 - - 35 -

GMS Zlatemul KH 50 10 10 10 10 10 - - - - -

Tegin 90 - - - - - 10 10 10 10 10Cetanolum - - - 2 - - - - - -Isopropil miristat - - - - 15 - - - - -Lanolinum - - - - - 10 10 - - -Ol. Helianthis - - - - - - 15 20 - 34MgSO4 7H20 - - - - - - - - 1 0.5Protegin W - - - - - - - 15 - -Glycerolum 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Aqua purificata 39 34 43 41 43 20 53 43 42 43.5

Ispitivanje podloga za lekovite masti tipa emulzija I i najuspešnije preformulacije

- Organoleptička ispitivanjaRezultati ispitivanja dati su u tabeli 8 i 9.

Organoleptička ispitivanja podloge za lekovite masti tipa emulzije Ineposredno posle izrade

Podloga za lekovite masti tipa emulzija I

BOJA SJAJ HOMOGE-NOST

KONISTE-NCIJA

RAZMA-ZIVOST FILM

ZLATEMUL KH 50 Bela Mat Nehomogena

sa grudvicama

Polučvrsta ali nezadovolja-vajuća

Teško se razmazuje

Mastan i malo lepljiv

TEGIN 90 Bela Mat Nehomogena sa grudvicama

Polučvrsta ali nezadovolja-vajuća

Teško se razmazuje

Mastan i malo lepljiv

Organoleptička ispitivanja preformulacija neposredno posle izrade

Osobine I II III IV V VI VII VIII IX X

PREFORMULACIJE

Boja mlečno bela bela - - bela žuta žuta - bela -

Konzi-stencija

neprihva-tljiva

isuviše čvrsta

fazna separa-cija

fazna separa-cija

polu-čvrsta prihva-tljiva

čvrsta

meka ali nezado-voljava-juća

fazna separa-cija

polučvrsta (nije meka)

fazna separa-cija

Sjaj mat mat - - sjajna - nema sjaja - mat -

Razma-zivost

teško se razma-zuje

teško se razma-zuje

- -

zadovo-ljavajuća

teško se razma-zuje

dobra -dobro se razmazuje

-

Homo-genost

nije homo-gena ima grudvica

nije homo-gena ima grudvica

- grudvi-časta

homoge-na

nehomo-gena

nehomo-gena grudvi-časta

-nije homogena

-

Film na koži

primetan mastan

više mastan od I

- - - mastanmastan neade-kvatan

-

nije mastan dosta primetan

-

Na osnovu dobijenih rezultata može se reći da su najuspešnije preformulacija V i IX, s tim što je najprihvatljivija preformulacija V.

4. LITERATURA

1. Simović Spomenka, Predformulaciona i formulaciona istraživanja emulzionih sistema sa polimernim emulgatorima, Magistarski rad, Farmaceutski Fakultet Beograd 2000.

2. Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed. American Pharmaceutical Association, Washington, 1995.

3. Službeni list SFRJ, br. 46, 1983.

4. Pharmacopoeia Jugoslavica ed. IV, Savezni zavod za zdravstvenu zaštitu, Beograd, 1984.

5. Jevđović Jelena, Formulacija i farmaceutsko - tehnološka ispitivanja krema namenjenih ublažavanju raznih vidova iritacije kože, Specijalistički rad

6. European Pharmacopoeia – 1997.

7. Janković Anđelka, Zahtevi za kvalitet lanolina za farmaceutsku i kozmetičku primenu, Diplomski rad