1. TRATATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA TDAH expo corregida

TRATATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA TDAH

PRIMERA PARTE

José Cepeda Fellow psiquiatría infantilResidentes de Psiquiatría: Diego Hernández

Ana María Páez Natalia Sánchez

METILFENIDATO

FARMACOLOGÍA

Farmacocinética y Farmacodinamia

• Potente inhibidor de la recaptación de DA Y NA. De este modo permanecen activas por más tiempo. Posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenérgicos. A nivel presináptico produce liberación de NA y DA (agonista indirecto). A nivel postsináptico actúa como agonista directo.

• El aumento de estas en los ganglios basales y corteza prefrontal lleva a la mejoría en la atención y funciones ejecutivas. Su efecto en áreas límbicas en especial hipotálamo lleva a sus efectos adversos de restricción en el crecimiento, falta de sueño y apetito.

• Eleva el nivel de alerta del SNC, lo que se ve en ondas de bajo voltaje. Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables por la inhibición. Esto resulta en una mejor concentración, coordinación motora y control de los impulsos.

• Es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmáx = 1 a 2 horas), y en forma casi completa. Debido a este efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistémica es de alrededor de un 30%. La presencia de alimentos en el estómago acelera la velocidad de absorción pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia desempeña un papel importante en la efectividad, lo que haría a la preparación de liberaciones controladas más conveniente.

Farmacocinética y Farmacodinamia

Farmacocinética y Farmacodinamia• La unión a las proteínas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une

a glicoproteínas alfa y lipoproteínas y poco a la albumina(15%). Un 85% de la concentración de la droga cruza la BHE. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas alrededor de 2 horas después de la administración oral. El área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) y el pico de concentración (Cmáx) son proporcionales a la dosis.

• La vida media de la sustancia es de 3 horas, y los efectos clínicos se prolongan entre 2 y 4 horas. Esto demanda múltiples dosificaciones a lo largo del día. La razón del rápido metabolismo se debe a la débil unión a proteínas plasmáticas, que impide su distribución en los depósitos grasos. Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeñas cantidades en las heces. El mayor metabolito es el ácido ritalínico, el cual es farmacológicamente inactivo. Menos de un 1% de la droga es eliminada por la orina en forma inalterada.

APLICACIONES

• Dosis bajas mejoran el desenvolvimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en pacientes con TDAH como sin la enfermedad. El PET ha mostrado que este disminuye el flujo cerebral en regiones prefrontales dorsolaterales y posteriores parietales de la corteza lo que mejora el desempeño en estas tareas. También mejoran activación y atención.

• Es dado ampliamente en niños aprobado por FDA y en Europa. El estudio MTA ha demostrado que es superior a la terapia comportamental, en especial en el subtipo hiperquinético del TDAH.

APLICACIONES

• El PATS (Preschool ADHD Treatment Study) documento la eficacia y seguridad del metilfenidato de liberación inmediata en menores de 6 años, pero con menor respuesta y mas efectos adversos en comparación con los escolares.

• El MTA (Multimodal Treatment Study of ADHD) mostro además la eficacia de la liberación sostenida, y los beneficios de la liberación inmediata comparado con el tratamiento comportamental durante el primer año.

TITULACION

• Usualmente se inicia con los de liberación inmediata así tres veces al día inicialmente 5–5–2.5 mg o 10–10–5 mg (depende del peso), y se debe monitorizar por padres y profesores e incluso el niño, usando las escalas como la abreviada de Conners.

• En la primera etapa el monitoreo debería ser diario, por lo menos semanal. Los aumentos se deberían hacer semanales. Incluso algunas veces diaria.

TITULACIÓN• Mientras hay efectos terapéuticos cuando se alcanzan dosis de

mas de 0.7mg/kg/dosis se pueden hacer evidentes los efectos adversos. El monitoreo debe incluir crecimiento, peso, ritmo cardiaco, presión arterial, así como por signos de depresión, anhedonia, perseveraciones.

• El tratamiento con medicación de liberación sostenida se recomiendan en algunos niños y se podrían usar desde el inicio. La ventaja radica en la privacidad del niño, al no tener que darlo en la escuela o al contrario para asegurar así la medicación escolar. Las diferentes presentaciones tienen diferentes duraciones Concerta XL dura 12 horas, Equasym XL y Ritalin LA 8 horas y los parches también duran lo mismo.

TITULACIÓN

• Algunos estudios han mostrado muerte súbita, ataques de epilepsia, falla hepática y anormalidades en la conducción cardiaca. Hay factores conocidos que pueden llevar a aumentar este riesgo. Como son el antecedente de enfermedad cardiaca, problemas respiratorios, sincope al ejercicio o historia de muerte súbita en la familia jóvenes.

• Esto debería llevar a realizar exámenes cardiacos complementarios. Se deben manejar con cuidado en pacientes con autismo y Tourette, pues los pueden empeorar. Se ha visto que en niños ansiosos estos tienen menos efecto terapéutico.

EFECTOS SECUNDARIOS Y SOBREDOSISEfectos secundarios más frecuentes

• Ansiedad, Insomnio, Disminución del apetito.

Otros efectos secundarios habituales

• Cefalea, Dolor abdominal, Sequedad de boca, taquicardia, reducción de peso.

Contraindicaciones• Ansiedad, glaucoma, hipertiroidismo, angina, arritmias, tirotoxicosis.

Sobredosis• Agitación psicomotriz, Confusión, Delirio o alucinaciones, Euforia (psicología),

Fiebre, Midriasis, Sudoración, Hipertensión arterial, Espasmos musculares, Vómitos.

METILFENIDATO = COCAINA?• Se dijo que los abusadores crónicos de cocaína, no diferenciaban entre

esta y el metilfenidato. Ambos ejercen su efecto inhibiendo la recaptación de dopamina. Su incremento en el eje mesolímbico cortical, activa una vía de recompensa.

• El metilfenidato ocupa en dosis terapéuticas el 78.5% de los receptores, mas que la cocaína, pero esta tiene su potencial de abuso en la rapidez con que se liga a los receptores, lo que lleva a una estimulación psicotrópica súbita y drástica.

• Mientras que el metilfenidato lo hace lenta y progresivamente. Además así como la cocaína, se une de forma rápida, se desliga rápido lo que aumenta su potencial adictivo.

PRESENTACIONES• A mediados de los noventa la salida al mercado de las presentaciones de liberación

controlada del (Concerta©, Metadate CD©, Ritalin LA©, and Focalin LA©). Se desarrollaron para remplazar los regímenes de liberación inmediata y mejorar adherencia y disminuir efecto adversos.

• Las presentaciones del metilfenidato son en tabletas de liberación inmediata, en tabletas masticables, en una solución (líquido), en tabletas de acción intermedia (liberación prolongada), en cápsulas de acción prolongada (liberación prolongada) y en tabletas de acción prolongada (liberación prolongada). Se usan dos al día en el caso de los niños; preferentemente, entre 35 y 40 minutos antes de las comidas.

• Por lo general, las tabletas de acción intermedia y liberación prolongada (Ritalin SR, Metadate ER, Methylin ER) se toman una o dos veces al día, por la mañana y, a veces, temprano en la tarde, entre 30 y 45 minutos antes de las comidas. Por lo general, la cápsula de acción prolongada y liberación prolongada (Metadate CD) también se toma una vez al día antes del desayuno; por lo general, la tableta (Concerta) y la cápsula (Ritalin LA) de acción prolongada y liberación prolongada se toman una vez al día, por la mañana, con o sin alimentos.

PRESENTACIONES• Las de accion corta (3 a 5hr), como Ritalin, Methylin, son una mezcla

racemica de I-enantiomeros y D-enantiomeros, siendo estos ultimos mas activos farmacologicamente. Se absorben rapidamente y su accion se ve alrededor de 30 a 60 minutos. Datos de seguimiento a ocho años han mostrado que la mejoria con estos tratamientos farmacologicos persisten en comparacion con placebo pero son similares a la terapia comportamental.

• Las de acción intermedia (8hr) como Ritalin LA y SR, Metadate ER. Que funcionan a través del uso de capsulas, con componentes que permiten la liberación lenta en el tracto gastrointestinal por un método de pulsos. Pero se ha visto que estas presentan su efecto mas tardío que las de acción corta, con similares efectos adversos.

PRESENTACIONES• Las de acción larga (12hr) Concerta y Focalin XR. Se ha establecido que sus

efectos terapéuticos y adversos son similares a las de acción corta clásicas. Usan métodos como el OROS o liberación oral osmótica controlada (Concerta), que funciona a través de la liberación inicial de metilfenidato de acción corta que a su vez activa la liberación sostenida en el otro empaque de la capsula.

• Existe de liberación transdermica, se llama Daytrana, consiste en un parche con 3 capas, la primera de poliéster/etileno vinil. La segunda una formulación adhesiva que incluye la medicación y una tercera protectora que permite la remoción del parche una vez se ha usado. Su dosis depende del tamaño del parche existen cuatro tamaños. Se recomienda aplicar en las caderas dos horas antes de que inicie su efecto. Dura de 9 a 12 horas. Puede presentar reacciones en piel, además de efectos secundarios similares a las de uso oral.

EFECTOS ADVERSOS Y CONSIDERACIONES ESPECIALES

• Se hace énfasis en 4 áreas: crecimiento, riesgo de abuso, tics y efectos cardiovasculares. Usualmente son leves y manejables sus efectos adversos, como supresión del apetito y el sueño, que disminuyen con el tiempo y con ajuste de dosis y horarios. En relación a la tasa de crecimiento se ha mostrado una disminución de 1cm por año en el crecimiento y de 2kg de peso con un acumulado temporal de 2cm y 2.7kg. Pero los nuevos estudios en seguimientos ha 10 años no han mostrado diferencias significativas en las tasas de crecimiento.

• En relación a su abuso se ha visto que cuando hay un seguimiento medico adecuado de la medicación y esta se formula mensual y no trimestral, se han disminuido la tasa de presentación. De hecho es mayor el riesgo de tener comorbilidad con abuso de sustancias en estos pacientes cuando no son tratados.

EFECTOS ADVERSOS Y CONSIDERACIONES ESPECIALES

• Tics: se contraindican en pacientes con estos desordenes. Los estudios actuales han mostrado que los niños con la comorbilidad se ven mas afectado por los síntomas de TDAH que por los mismos tics, de hecho estos estudios han mostrado que estos niños se benefician del uso de estimulantes, mas que les produzcan detrimentos en su calidad de vida. Por lo que en caso de no tener acceso a otras medicaciones o estas no hayan hecho efecto se podrían usar.

• Las entidades regulatorias en relación con los efectos cardiacos, dentro de sus revisiones han visto controversias de cuan grandes son estos eventos en realidad. Estudios muestran ascensos leves a moderados de la presión y el pulso. Aunque estos medicamentos en pacientes abusadores o en sobredosis lleva a catástrofes cardiovasculares, cuando estos son supervisados de forma adecuada y con dosis adecuadas los eventos cardiovasculares en especial la muerte súbita han sido difíciles de demostrar.

• Incluso en algunos estudios se ha mostrado menor que la población general. Se recomienda a los médicos que deben revisar por historia de enfermedades cardiacas congénitas, taquicardias severas, fatiga, sincope, intolerancia al ejercicio, angina, o historia familiar de muerte súbita en jóvenes, para realizar estudios y exámenes cardiacos complementarios.

ESTIMULANTES

En 1937 Bradley reportó el uso de anfetamina sulfato racemica (Benzadrine) en los trastornos de comportamiento en niños cuando el isómero dextroanfetamina demostró que aumentaba la vigilia y el estado de alerta, para promover un mejor rendimiento físico y mental, y para suprimir el apetito

Desde ese entonces se ha publicado acerca de los estimulantes y el TDAH

Dextroanfetamina Pemolina vyvanse

Farmacocinética: general

• Se caracterizan por una rápida absorción, baja unión a proteínas y un rápido metabolismo extracelular

farmacodinamiaActúan causando liberación de Dopamina de los axones, bloquean su recaptación, por lo tanto retardan el metabolismo y aumentan el efecto de esta

Se unen al transportador DA y bloquean la receptación tanto de DA como de NE.

Bloqueo del transportador vesicular de monoaminas intraneuronal VMAT.

Esta acción disminuye la tasa de catecolaminas que son removidas de la hendidura sináptica= incrementan

• La liberación de la dopamina es un proceso de dos pasos:

• 1) la liberación de las vesículas en la terminal presináptica y luego

• 2) la liberación de la terminal presináptica en la hendidura sináptica.

farmacodinamia

• En el estriado, el aumento de catecolaminas potencia las funciones pre frontales a través de vías estriado – frontales.

• La disfunción pre frontal incluye deficiencia en el control inhibitorio y la memoria de trabajo.

Dextroanfetamina

Dextroanfetamina

Janicak, P, et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Psychopharmacotherapy in early life. Lippincott Williams & Wilkins. Fourth Edition. 2006.

Aprobada por la FDA para el tto de TDAH, de las primeras aprobadas para el manejo en niños de 3 años de edad

Alcanza niveles máximos en sangre a las 2 a 3 horas

La vida media es aproximadamente de 6 a 8 horas.

Altamente liposolubles, lo que permite rápida distribución en los tejidos y su paso por la BHE

• Aunque se metaboliza parcialmente en hígado, casi la mitad es excretada sin cambios en orina a las 24 hrs.

• Dextroanfetamina es muy potente por su capacidad de liberar tanto dopamina como NA

Presentación

• Dexedrine• Tabletas de 5 mg

Estructura química

Dosis

• Niños menores de 3 años: no ha sido aprobado el uso

GREEN, W.H.: Child and Adolescent Clionical Psychopharmacology. Third Edition. Williams and Wilkins. Pediatric Psychofarmacology.

Niños entre los 3 y 5 años: iniciar 2.5 mg diarios. Incrementar dosis 2.5mg una o

dos veces por semana

Niños de 6 años o mayores. Iniciar 5 mg diarios; aumentar 5 mg una o dos veces

por semana.

La dosis usual es menor de 40 mg/día

La dosis óptima individual esta entre 0.15 y 0.5

mg/kg para cada dosis

Pemolina

Pemolina

• No es de primera elección para el tto del TDAH

• Su mecanismo de acción es similar al metilfenidato y anfetaminas, pero tiene estructura química diferente y tiene mínimos efectos simpaticomiméticos

• Actúa principalmente sobre la dopamina mediante la liberación de vesículas y el bloqueo de su recaptación


Pemolina

• Tiene un pico en sangre en 2 a 4 horas• Su vida media es aproximadamente 12 horas.• Se une parciamente a proteínas (50%)• Un 90% de la dosis oral es excretado por riñón; la excreción

incluye un 40-50% de pemoline no metabolizado y otro porcentaje del metabolismo hepático

• Las ventajas de este medicamento esta relacionada con los pocos efectos cardiovasculares por su pobre acción simpática

• Su vida media permite una sola administración oral en la mañana


• Sin embargo su efecto clínico no es mayor que el del MPH ni dextroanfetaminas y la mejoría ocurre de manera gradual y progresiva

• FDA emitió alerta (2005) por el riesgo de falla hepática aguda y hepatotoxicidad.

• Se ha descrito que 1-3% de niños con elevación de enzimas hepáticas con el uso de este medicamento tenían mejoría reversible después de la suspensión

presentación• Cylert• Tabletas18.75 mg, 37.5 mg, 75 mg

Estructura química

Lisdexanfetamina dimesilato

Lisdexanfetamina dimesilato

• Aprobada por la FDA en USA en el 2007 para el uso en pacientes entre los 6 y 7 años con diagnostico de TDHA

• Pro fármaco inactivo• Durante su fabricación, d- anfetamina se

inactiva al unirla con un aa de lisina• Se absorbe en el TGI

• Después de su ingesta, la hidrolisis enzimática transforma la Lisdexanfetamina en L-lisina y d- anfetamina en sangre

• Se considera que el proceso de hidrolisis es el responsable de la larga duración de este medicamento

• Las comidas no afectan su absorcion

• El alimento no afecta la activación del medicamento

• Esta disponible en capsulas de 30-50- 70 mg

• 20 – 30 mg es recomendable al inicio del tratamiento

• La dosis se puede incrementar 10-20 mg/semana según la tolerancia y la indicación clínica.

• Dosis máxima aprobada por la FDA 70 mg/día

Adderall

• Compuesto de cuatro porciones iguales de anfetamina:

- d- anfetamina sacarata- d- anfetamina sulfato- d,l- anfetamina sulfato- d,l- anfetamina aspartato

May DE, Kratochvil CJ. Attention- Deficit Hyperactivity Disorder Recent Advances in Paediatric Pharmacotherapy. Drugs 2010, 70 (1); 15-40.Janicak, P, et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Psychopharmacotherapy in early life. Lippincott Williams & Wilkins. Fourth Edition. 2006.

• Potencia la liberación de NE y DA• Aprobada por la FDA para ADHD y narcolepsia• La vida media es de 2 a 3 horas• Niveles máximos en sangre entre 1.5-2.5 horas• Se excreta completamente por orina a las 12-24

horas

May DE, Kratochvil CJ. Attention- Deficit Hyperactivity Disorder Recent Advances in Paediatric Pharmacotherapy. Drugs 2010, 70 (1); 15-40.

Dosis en niños mayores de 3 años es 2.5 a 40 mg por día dependiendo de la edad, peso y respuesta

Dosis calculada por peso es 0.15 a 0.2 mg/kg día con un máximo de 40 mg día

Efectos adversos

• Efectos adversos con dosis terapéuticas : boca seca, alteraciones GI, taquicardia, insomnio, inquietud motora.

• Menos frecuente: agitación, confusión, disforia, delirium, palpitaciones

• Inicialmente pueden tener hiporexia• Otros efectos adversos:

precipitación de manía en ptes predispuestos, arritmias cardiacas, dilatación pupilar, ligero temblor en extremidades

Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8Th edition. Vol II

Contraindicaciones

Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8Th edition. Vol II

Los estimulantes no deben ser administrados en pacientes

con glaucoma

En algunos niños puede disminuir el umbral convulsivo

Antecedentes de enfermedad cardiaca

sintomática

No administrar en conjunto con IMAO

Precaución en niños con ansiedad marcada o agresión porque pueden incrementar

los síntomas

GUIAS Y CONSENSOS

CONSENSO MUNDIAL TDAH

• Remschmidt H, Global ADHD Working Group. Global consensus on ADHD/HKD. Eur Child Adolesc Psychiatry (2005) 14 : 127–137

• Financiado por un fondo educacional sin restricciones de Janssen-Cilag

• Dirigido personal médico no especializado

CONSENSO MUNDIAL TDAH• METILFENIDATO Y OTROS ESTIMULANTES

– PRIMERA LÍNEA EN EL TRATAMIENTO DE NIÑOS DE 6 AÑOS O MÁS CON:

• TDAH sin comorbilidades

• TDAH con TRASTORNO DE LA CONDUCTA o TRASTORNO OPOSICIONISTA DESAFIANTE con síntomas de agresión severos SIN riesgo para sí mismo o terceros

• TDAH con TRASTORNO DE ANSIEDAD

• TDAH con TRASTORNO DE DEPRESIVO [SOLO si el TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR NO es el DIAGNÓSTICO PRIMARIO o existen SÍNTOMAS DEPRESIVOS SEVEROS (riesgo suicida)]

• TDAH y TICS MOTORES


• METILFENIDATO Y OTROS ESTIMULANTES– RECOMENDACIONES

• La PRIMERA MEDIDA después de hacer el diagnóstico debe ser la PSICOEDUCACIÓN al paciente, padres y profesores (especialmente en adolescentes)

• En casos de TDAH con síntomas leves puede considerarse diferir el inicio de la medicación y UTILIZAR INTERVENCIONES PSICOSOCIALES (Entrenamiento a padres y/o Intervenciones en clase y/o Programa comportamental individual)

• Se recomienda iniciar con dosis mínimas y aumentar de acuerdo a la respuesta buscando una cobertura farmacológica durante TODO el día (mayor número de dosis o presentaciones de larga acción)


• ALGORITMO

Primer consenso latinoamericano de trastorno por déficit

de atención e hiperactividad

Tratamiento farmacológico en el TDAH

• El manejo del TDAH es multidisciplinario, integral e individualizado. Los estimulantes representan el grupo de medicamentos más utilizado; entre ellos el metilfenidato ha demostrado un elevado índice de eficacia.

• Existen opciones farmacológicas diversas, útiles en el manejo del TDAH solo o con comorbilidad, como los medicamentos no estimulantes (Atomoxetina, antidepresivos tricíclicos, agonistas alfa adrenérgicos y modafinilo).

• Particularmente en el caso del metilfenidato, se hace énfasis en las implicaciones clínicas de las distintas formulaciones del fármaco (liberación inmediata vs liberación prolongada) desde el punto de vista de su aplicación, la farmacocinética aplicada, lo que permite optimizar el tratamiento, con una posología que va desde 0.3 mg/kg/día hasta 1 mg/kg/día.

• Como conclusiones relevantes hacemos constar que los trastornos de tics/Tourette, la epilepsia, y el antecedente del abuso de sustancias no son contraindicaciones para el uso de estimulantes, aunque deberán ser utilizadas con precaución. En el mismo nivel, enfatizamos que no existe riesgo adictivo en las formulaciones y dosis recomendadas de los fármacos estimulantes.

• En algunos estudios publicados de farmacoeconomía, se concluye que el tratamiento a mediano y largo plazo es benéfico, y que impacta positivamente en la calidad de vida de los pacientes. Las comorbilidades en el TDAH son más la regla que la excepción, hasta dos terceras partes de los pacientes con TDAH presentan otro trastorno comórbido.

Recomendaciones de tratamiento farmacológico para preescolares con TDAH

Palacio J, De la Peña-Olivera F, Palacios-Cruz L, Ortiz-León S. Algoritmo Latinoamericano de Tratamiento Multimodal del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Rev Colom Psiquiat. 2009; 38 (S-1): 35S-65S.

Recomendaciones de tratamiento farmacológico para escolares con TDAH


Algoritmo de tratamiento farmacológico para adolescentes


Algoritmo de Tratamiento Farmacológico de TDAH en Pre-escolares y Escolares en Colombia

ESTUDIOS COMPARATIVOSMETILFENIDATO vs. ANFETAMINAS

METILFENIDATO vs. OTROS ESTIMULANTES

• FARAONE SV, BUITELAAR J. Comparing the Efficacy of Stimulants for ADHD in Children and Adolescents using Meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19:353–364– 23 estudios

• Evaluación del uso de medicación estimulante en TDAH en niños y adolescentes

• Publicados en Inglés después de 1979• Metodología de aleatorización, doble ciego con controles placebo• Diagnóstico de TDAH siguiendo el DSM-II, -III, -III-R, -IV• Seguimiento de pacientes por 2 semanas o más• Presentación de la desviación media y estandar de cambio o puntuación

de escalas al final del estudio para el grupo del estimulante y el grupo placebo



ANFETAMINAS

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• FARAONE SV, BUITELAAR J. Comparing the Efficacy of Stimulants for ADHD in Children and Adolescents using Meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19:353–364

– NNT• Anfetaminas = 2• Metilfenidato = 2.6

– Eficacia ligeramente mayor de las Anfetaminas sobre el Metilfenidato

Limitaciones: Variabilidad importante entre los estudios (diseño, variables)Metilfenidato puede ser más eficaz en habilidades específicasDepende de los datos publicados por lo autores


• ARNOLD L. (2000)– 174 en 6 estudios de comparación cruzada completados antes de 1997– 48 niños respondieron MEJOR al tratamiento con ANFETAMINAS– 27 niños respondieron MEJOR al tratamiento con METILFENIDATO– 72 respondieron IGUAL a AMBAS– Concluyó que el 87% de los niños con TDAH deben responder

adecuadamente al tratamiento con uno de los dos tipos de estimulantes

• Arnold L (2000) Methylphenidate vs. amphetamine: comparative review. J Atten Disord 3:200–211

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