Az elme betegségeinek

molekuláris biológiája

1. Szorongás

2. Depresszió

3. Szkizofrénia

4. Öngyilkosság

Szorongás

1. Generalizált szorongásos zavar

2. Pánik zavar

3. Fóbiás zavarok - agorafóbia

- specifikus fóbiák

- szociális fóbia

Típusai:

1

Stressz

Stressz

vese

mellékvese

CRH

ACTH

kortizol

hipotalamusz

hipofízis

elülső lebeny

élettani változások, melyek

a „támadj vagy menekülj”

választ segítik

HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal axis = hipotalamusz-hipofízis-mellékvese kéreg tengely

HPA tengely

CRH

ACTH

kortizol

stressz

HPA

agykéreg

talamusz hippocampus

amigdala

kisagy

agytörzs

2

Selye János Támadj vagy menekülj

Hippokampusz

Csökkenő CHR

Csökkenő ACTH

Csökkenő kortizol

Csökkenő stressz

Csökkenő hippokampális

gátlás

Növekvő kortizol

Neuron pusztulás a hippokampuszban

Szorongás

Amigdala

Növekvő CHR

Növekvő ACTH

Növekvő kortizol

Növekvő stressz

Hiperaktív amigdala

Növekvő kortizol

Növekvő stressz

3

Önerősítő kör

GABA benzodiazepin

barbiturát

5 mV

1 s

GABA

GABA +

benzodiazepin

GABAA receptor

1. pszichoterápia

2. gyógyszeres

- benzodiazepin

- SSRI

GABA-vezérelte Cl- csatorna

A szorongás gyógyítása 4

A szorongás gén COMT gén – catechol-O-metiltranszferáz

Egy egyén két magas aktivitású COMT génnel:

- félelem, szorongás, negatív gondolkodás, neurotikus, introvertált.

Alternatív stratégiák: (1) Magas aktivitású COMT kis idegsűrűség bátor döntés, de alacsony szintű kognitív funkciók.

(2) Alacsony aktivitású COMT nagyobb sűrűségű idegi kapcsolatok hezitáló döntés és magasabb

szintű kognitív funkció. Kompromisszum: jobb szellemi képességek, de magasabb szorongási szint.

Allél 1: metionin

Allél 2: valin

1/4x-es enzim aktivitás magas dopamin nagyobb idegsűrűség hezitálás

Genetikai háttér:

COMT

22. kromoszóma

5

glutamát

GABA

dopamin

Prefrontális kéreg

VTA

LDT

Nucleus accumbens

VTA: ventrális tegmentális area

LDT: laterodorzálistegmentum

A kolinerg pályák nincsenek feltüntetve!

Nucleus accumbens

VTA

Prefrontális kéreg

Amigdala

Szeptum

A dopamin input 6

Jutalmazó rendszer

COMT

GABA

Depresszió

Beethoven Van Gogh 1. Major depresszió: unipoláris

2. Bipoláris rendellenesség: depresszió és mánia váltakozása

7

Depresszió Roland Kuhn

Julius Axelrod Sir Bernard Katz

1970

A monoamin hipotézis bizonyítékai:

A monoamin hipotézis hiányosságai:

1. Reserpin (magas vérnyomás elleni szer): depressziót okoz

- monoaminok szinaptikus hólyagokba való bejutását gátolja

2. Isonicid (TBC elleni szer): jókedvet okoz

- MAO gátló: katekolamin elmélet

3. Imipramin (egy altatószer módosítása): megszünteti a depressziót

- a norepinefrin és szerotonin újrafelvételét gátolja

4. SSRI-k: szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók: szerotonin elmélet

1. A fenti szerek antidepresszáns hatása csak több hét után jelenik meg

2. Azok a drogok (pl. kokain), amelyek emelik a norepinefrin szintet a szinaptikus résben,

nem antidepresszáns hatásúak

Monoamin hipotézis - a depressziót a monoaminok csökkent képződése okozza

8

Depresszió: magas a vér kortizol és a likvor CRH szintje;

megszűnik a kortizol és a CRH napi ritmusa

Agyba juttatott CRH: depresszió-szerű tünetek

A hippokampális visszacsatolás nem működik rendesen

Depresszió Diathesis-stressz hipotézis

Charles Nemeroff

- a genetikai hajlam és a stressz a HPA tengelyre hatnak

9

hippocampus hipotalamusz

agyalapi mirigy

mellékvese

vesék

Charles Nemeroff

9

Gyerekkori törődés + tapintás → sok felnőttkori glükokortikoid receptor

Stresszes gyermekkor → kevés felnőttkori receptor

Depresszió Diathesis-stressz hipotézis

- a genetikai hajlam és a stressz a HPA tengelyre hatnak

hippocampus hipotalamusz

agyalapi mirigy

mellékvese

vesék

10 Isabelle Mansuy

Stressznek kitett vemhes egerek utódai szorongóak és depressziósak lesznek

Meglepő: az utódok gyerekei és unokái is depressziósok lettek

Ez a Lamarck-féle öröklődésnek felel meg

Az eddig ismert epigenetikai hatások törlődnek az ivarsejt-képző sejtekben

Hosszú-távú epigenetikai hatás

A stressz öröklődik

Depresszió Kezelés

11

1. Elektrokonvulzív terápia

2. Pszichoterápia

3. Antidepresszánsok

(1) Triciklikus szerek: NE és 5-HT (szerotonin) újrafelvétel gátlás

(2) MAO inhibitorok: gátolják az NE és 5-HT enzimatikus lebontását

(3) SSRI-k: 5-HT újrafelvétel gátlás

Antidepresszánsok

Noradrenerg neuron

DROG HATÁS

Szintézis gátlás

Szintézis gátlás

Vezikuláris raktározás

gátlása

Kibocsátás

stimulálása

Deaminált termékek

Receptor

stimulálása Receptor

gátlása COMT gátlása

újrafelvétel gátlása

Depresszáns hatás

Anti-depresszáns hatás

MAO gátlása MAO inhibítorok

Triciklikus drogok

Visszavételi pumpa

receptorok enzim

12

Depresszió

Locus ceruleus

Laterális tegmentális

NA sejt rendszer

Hippokampusz

Amigdala

Hipotalamusz

Kisagy kéreg

Talamusz Cingulum

Hippocampus felé

Agykéreg

NORADRENERG PÁLYÁK

13

Depresszió

Szerotonerg neuron DROG HATÁS

Szintézis gátlás

Vezikuláris raktározás

gátlása

Bomlás termékek

újrafelvétel gátlása

Receptor

stimulálása

Autoreceptor gátlása

Depresszáns hatás

Anti-depresszáns hatás

MAO gátlása

SSRI-k

MAO inhibítorok

Triciklikus drogok

reuptake pumpa autoreceptor

receptor

14

Depresszió SZEROTONERG PÁLYÁK

Kisagy kéreg Kaudális raphe mag

Talamusz Cingulum

Rosztrális raphe mag

Hippokampusz

Hippokampusz felé

Amigdala

Agykéreg

15

Depresszió Glutamát hipotézis

Glutamát receptor (AMPA) génben knockout egér:

- depressziós tünetek

16

Az antidepresszánsok közvetve a glutamát receptorok érzékenységét csökkentik

A glutamát által irányított depresszióért felelős agyterületek aktivitása csökken

A depresszió gén SERT gén – szerotonin transzporter szerotonin

promóter ORF amigdala

Cinguláris kéreg

17

Szkizofrénia

egypetéjű ikreknél: 50%-os penetrancia Genetikai betegség:

Egypetéjű ikrek agya

Magas agykamra-agy arány

John Forbes Nash Russel Crow: Egy csodálatos elme

18

Paranoid

Szétesett

Katatón

Differenciálatlan

Klórprozamin: a pszichiátria 3 . forradalma (1949-től)

Szkizofrénia

Frontális lebeny

Ventral tegmental area

Substantia nigra

Striatum

Dopamin hipotézis

MEZOKORTIKÁLIS PÁLYA

NIGROSTRIATÁLIS PÁLYA

MEZOLIMBIKUS PÁLYA

DOPAMINERG PÁLYÁK

19

Szkizofrénia

DROG HATÁS MAO inhibítorok

reuptake pumpa

receptorok enzim

Pszichotikus hatás

Anti-pszichotikus hatás

újrafelvétel gátlása Kokain, amfetamin

Receptor gátlása

elsőgenerációs antipszichotikumok

D2 receptor

Szintézis serkentése

Szintézis gátlás

Kiürítés serkentése

Kiürítés gátlása

Autoreceptor gátlása

Dopamin hipotézis

Dopaminerg neuron

Bomlás termékek

Túlzott dopamin aktivitás a magatartásvezérlő központokban

20

Hallucinogén (megemelkedik a dopaminszint

a szinaptikus résben valószínűleg a

dopamin transzporter gátlása révén)

1. megfigyelés

2. megfigyelés

Szkizofrénia Glutamát hipotézis

PCP: angyal por – hallucinogén gátolja az NMDA receptort

NMDA receptor (ionotróp receptor)

A homloklebeny kontrollja (glutamáterg neuronokon keresztül) csökken a dopamin központok felett

(csökkent NMDA aktivitás) Megnövekedett dopamin szint

21

Szkizofrénia Glutamát hipotézis

Glia

Preszinaptikus

glutamát terminális

Preszinaptikus

dopaminerg terminális

Tüskés neuron

Metabotróp glutamát receptor agonista

- Eli Lilly, 2007 – Klinikai fázis - II

LY2140023

22

Polimorfizmus a SERT génben

Kódoló szakaszok

Nem-kódoló szakaszok

protein

DNS

Öngyilkosság 23