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Septiembre de 2011
SAS ® en la industria farmacéutica
Ferran Chuecos
Almirall
Statistical Programmer
SAS ® en la industria farmacéutica 2
SAS en la industria farmacéuticaSAS en el análisis de datos en un desarrollo farmacéutico
Índice• Gestión de datos• Desarrollo farmacéutico
– CDISC– Manipulación de datos– Análisis de datos
• ‘Business Analytics and
Business Inteligence’
Gestión dedatos
B.A. & B.I.
Desarrollofarmacéutico
Gestión de datos
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¿Qué es la gestión de datos?
• Definición de los formatos de los datos• Diseño de las bases de datos clínicas• Gestión e informatización de los datos de los
ensayos clínicos y proyectos de desarrollo clínico para el análisis de los mismos
• Optimización de los Sistemas de Información de Gestión de Datos, SGID (DBMS), como son Clinitrial, Oracle Clinica, eDM, SAS…
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Gestión de los datos de los ensayos clínicos
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Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS)
• Definición: is a software package with computer programs that control the creation, maintenance, and the use of a database. It allows organizations to conveniently develop databases for various applications by database administrators (DBAs) and other specialists. (wikipedia)
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Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS)
• Componentes de un DBMS:– Motor: mantiene la integridad de los subsistemas– Definición: de la base de datos– Manipulación: cambios en la base datos (añadir, borrar,
modificar…)– Generación de aplicaciones: rutinas de programación para
permitir realizar tareas sobre la base de datos (entrada de datos)
– Administración: manejo de la seguridad de la base de datos
• Ejemplos: Clintrial, Oracle Clinica,…
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¿SAS como DBMS?
• De manera directa (poco recomendable)• Utilizando el DBMS engine for SAS
– SAS ACCESS to ORACLE– Software específico para llevar a cabo la gestión de datos
• A través de SAS Enterprise Guide
Directa DBMS Enterprise Guide
Engine
Definición
Manipulación
Aplicaciones
Administración
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¡SAS como DBMS!
Ejemplo de ETL studio
Desarrollo farmacéutico
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Funciones del SAS en un desarrollo clínico
• Manipular y analizar los datos clínicos en los ensayos / desarrollos clínicos de manera eficiente y eficaz– Informe final– Análisis OnGoing – Integración de estudios– …
• Creación de bases de datos de análisis cumpliendo estándares internacionales listas para la sumisión de una molécula a la par que los resultados.
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¿Por qué SAS?
Opinión
• Recomendado por las autoridades
• Potencia• ‘User-friendly’
SAS dice
• Is the de facto industry standard for clinical data analysis and reporting in the life sciences industry.
• For more than 34 years, life sciences companies have used SAS to derive greater insight from information.
• Has been a CDISC member and a leader in the definition and implementation of CDISC standards since 2000.
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Manipulación de los datos clínicos
Base de datos clínica
(Raw Data)
• Conforme a su metadata
• Datos originales
• Limpia
• Integrable para la unión de estudios
• …
… pero… ¿dónde están los pacientes con sobrepeso?
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Manipulación de los datos clínicos
Base de datos de análisis (Derived Data, SDTM, ADaMs)
• Conforme a su metadata (y a la de CDISC) paneles independientes
• Datos originales y derivados (ya tenemos a los pacientes con sobrepeso)
• Sin errores de programación (validación)
• Integrable para el análisis conjunto de diferentes estudios
• Lista para enviarse a las autoridades
• …
CDISC
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SAS en el cumplimiento CDISC
CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium
Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) is a non-profit organization, whose mission is "to develop and support global, platform-independent data standards that enable information system interoperability to improve medical research and related areas of health-care". Their main project, the described data standard, bears the same name. The data standards are defined as a series of Models, which can be expressed using an underlying electronic format. The preferred electronic format is XML, using the Operational Data Model (ODM) as a base XML Schema.
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SAS en el cumplimiento CDISC
Modelos CDISC obligatorios para una sumisión en USA• SDTM: Submission Data Tabulation Model
• ADaM: Analysis Data Model
Otros modelos• ODM: Operation Data Model
• LAB: LAboratory Data Model
•…
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SAS en el cumplimiento CDISC
Ayudas SAS para el cumplimiento CDISC• SAS está orientado a su cumplimiento (SAS CDISC member since 1997)
• PROC CDISC creado especialmente para la revisión de la base de datos
•Metadata
•Valores y formato de las variables
•Valores y formato de las etiquetas
•…
• Herramientas como SAS Clinical Data Integration incorporan métodos para el control de los modelos CDISC
Manipulación de los datos
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SAS en la manipulación de datos
•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico.
•No hablamos de Gestión de Datos sino de manipulación.
•El caso del sobrepeso:
Clasificación en función del IMC en obesos, pre-obesos, peso adecuado faltos de peso.
•No hay herramientas propias especificas.
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SAS en la manipulación de datos
Una de SAS ®
•Input / put function
•Reconversión de variables a texto (SDTM dixit) o a numérica
subjid=put(patno,$4.)
•Data step
•Creación de nuevas variables (cambio respecto al basal, AUCs mediante la regla trapezoidal hasta scores inimaginables de cuestionarios)
dif=result-bas;
•Imputación de datos missing (interpolación lineal)
result.=before + (after - before )*(timing - timebefore ) / (timeafter - timebefore );
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SAS en la manipulación de datos
Otra de SAS ®
•If… then function •Categorización de variables continuas (el sobrepeso)
if . < bmi < 18.5 then bmi_grn=1;
•Creación de nuevas variablesif contact='YES' and stucomp='YES' then stucomp2='YES';
•Imputación de datos missing (LOCF)if v4=. then v4=v3;
•Selección de registros para el análisis (eliminación de visitas no planeadas)
if visitno<9
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SAS en la manipulación de datos
Y otra de SAS ®
•proc sql •Seleccionar registros para el análisis (eliminación de visitas repetidas)
proc sql; create table new as select *, min as anavisit from old;quit;
•Cálculo de nuevas variables (media de dos registros)proc sql; create table new as select *, mean (res) as res2 from old;quit;
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SAS en la manipulación de datos
Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)
•do while•Conteo de acontecimientos mientras dura la fase experimental
%do %while(contador. ne 0);* Select onset;proc sql; create table onset as select pid, min(day) as dia…
•retain•Conteo de días seguidos con un acontecimiento
retain oldpid 'LAS34273.34.0163.XX' cum 0;if oldpid ne pid then do;
oldpid=pid; if dif>=9 then cum=1; else cum=0; end;
Análisis de los datos
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SAS en el análisis de datos
•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico.
•Cambio del ‘change from en baseline’ en el trough FEV1 después de 12 semanas de tratamiento con él fármaco A comparado a Placebo
•Hay herramientas propias especificas (JReview, Enterprise Guide)
•El código SAS debe ser preparado para la sumisión.
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SAS en el análisis de datos
Una de SAS ®
•proc means / univariate Análisis descriptivos de variables contínuas (edad, peso,…)
proc means data=&enter.;var &var.; by ¶mete.;run;
•proc freqAnálisis descriptivos de variables categóricas (sexo, raza,…)
proc freq data=&enter.2;by ¶mete.;tables &var.2*tr1 / missprint;run;
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SAS en el análisis de datos
Otra de SAS ®
•proc sql
Conteo de acontecimientos adversos, sujetos enrolados,…proc sql;
create table nombre as select count(*) as num3, tr1, trd1 from demogv
group by tr1, trd1;quit;
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SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ®
•proc mixed •Modelos mixtos para medidas repetidas
proc mixed data=mrmm;by paramet;class tr1 pid visitno sex;model orres=orbas tr1 visitno tr1*visitno age
sex / cl ddfm=satterth;repeated visitno / subject=pid(tr1) type=un; lsmeans tr1*visitno / diff cl pdiff;run;
•ANCOVAs (variables continuas ajustadas por factores)proc mixed data=enter; class tr1 &factor.; model &var.=&basal. tr1 &factor. / s cl
ddfm=satterth; lsmeans tr1 / diff cl pdiff;
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SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ®
•proc tphreg & proc lifetest •Análisis de supervivencia y curvas de Kaplan-Meyer
proc tphreg data=&enter.; class &factor. tr1; model &var. &censor. = &bas. &factor. tr1 /
rl;run; quit;
proc lifetest data=&enter.; time &var. &censor.; strata tr1;run;
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SAS en el análisis de datos
Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)
•proc genmod •Ratios de acontecimientos durante un periodo de tiempo (Distribución de Poisson)
proc genmod data=numero;class tr1 bas sex;model ene=tr1 bas sex age / offset=fora
dist=poisson link=log dscale type3 wald;lsmeans tr1 / cl diff;run;
•proc logistic•Variables dicotómicas – Odds ratio (Reducción de los síntomas)
proc logistic data=&enter. desc; class trd1 (ref="Placebo") &factor. / param=ref; model &var.=trd1 &bas. &factor. / expb;
Presentación de los datos
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Consideraciones a la entrega de resultados
•Una vez realizada (o no) la gestión de datos
•Después de haber ‘manipulado’ los datos
•Y tras haber realizado el análisis estadístico
•El output directo ‘no sirve’ en la industria farmacéutica ods, html, proc report,…
•Manipulación de los outputs de SAS
proc transpose, data steps,…
•Figuras (proc gplot, proc univariate,…)
Tenemos un output de SAS
Business Analyticsand
Business Inteligence
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SAS. De software a systems.
Statistical
Analysis
‘Software’
StatisticalAnalysisSystems
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Statistical Analysis Systems
• Herramientas con ‘base’ SAS base:– Dirección estratégica– Gestión del riego financiero– Minería de datos– …
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Herramientas SAS utilizadas en la industria farmacéutica.
• SAS ® Enterprise BI Server• SAS ® Forecast Server• SAS ® Enterprise Miner• SAS ® Demand-Driven Forecasting• …
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Herramientas SAS utilizadas en casa.
Herramientas ‘casolanes’
• RAET: RAndomización (y ETiquetaje) de pacientes en un ensayo clínico
• Análisis de estabilidades: determinación de la fecha de caducidad de un fármaco
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RAET.
Mantiene el ciego (si es necesario) durante el estudio a la vez que genera una lista que asigna a cada paciente a una medicación según el esquema del estudio:– Número de pacientes– Tipo de estudio (paralelo, cruzado)– Número de tratamientos– Tamaño de bloque
A su vez permite (mediante otro perfil) crear las etiquetas para el ensayo clínico
Se basa en proc plan, y control de permisos a las bases de datos que se generan
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RAET.
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AEESTAB.
Permite extrapolar la degradación de los parámetros indicados por el departamento de análisis hasta que cruzan los límites de aceptabilidad.
Pedir a las autoridades la fecha de caducidad de cada producto.
Se basa en un proc glm (ajustando por intercept, lote y tiempo)
Todo definido por normativa ICH.
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AEESTAB.
gràcies