1 LES MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE. IFSI ROANNE Jean Jacques SEIGNON Pharmacien adjoint 16 Février 2015

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LES MEDICAMENTS DE LES MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASEL’HEMOSTASE..

IFSI ROANNEIFSI ROANNE

Jean Jacques SEIGNONJean Jacques SEIGNONPharmacien adjointPharmacien adjoint

16 Février 201516 Février 2015

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PRINCIPAUX MEDICAMENTSPRINCIPAUX MEDICAMENTS

LES ANTICOAGULANTSLES ANTICOAGULANTS

HEPARINE, HEPARINOÎDES, AVK ET AOD.HEPARINE, HEPARINOÎDES, AVK ET AOD.

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRELES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRE

LES THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUESLES THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUES

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L’HEMOSTASEL’HEMOSTASEL’HEMOSTASEL’HEMOSTASE

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PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASEPHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE

L’hémostase est le processus mis en jeu pour colmater une L’hémostase est le processus mis en jeu pour colmater une brèche vasculaire.brèche vasculaire.

Physiologiquement, l’équilibre entre la coagulation et la fibrinolyse Physiologiquement, l’équilibre entre la coagulation et la fibrinolyse est toujours maintenu, pour que le sang reste fluide et circule en est toujours maintenu, pour que le sang reste fluide et circule en continu.continu.

Dans les cas pathologiques, une perturbation de cet équilibre Dans les cas pathologiques, une perturbation de cet équilibre peut se traduire par des troubles de type hémorragique ou, à peut se traduire par des troubles de type hémorragique ou, à l’inverse de type thrombotiquel’inverse de type thrombotique

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LE TEMPS PARIETAL (HEMOSTASE PRIMAIRE)LE TEMPS PARIETAL (HEMOSTASE PRIMAIRE)

permet de stopper une hémorragie au niveau despermet de stopper une hémorragie au niveau despetits vaisseaux ,mais insuffisante si l’hémorragiepetits vaisseaux ,mais insuffisante si l’hémorragiese situe au niveau de plus gros vaisseaux.se situe au niveau de plus gros vaisseaux.

2 étapes 2 étapes vasoconstriction des vaisseaux pour réagir contre vasoconstriction des vaisseaux pour réagir contre l’hémorragie: c’est le temps vasculairel’hémorragie: c’est le temps vasculairepuis adhésion et agrégation des plaquettes sanguines puis adhésion et agrégation des plaquettes sanguines qui recouvrent la plaie en formant un thrombus blanc qui recouvrent la plaie en formant un thrombus blanc ou clou plaquettaire: c’est le temps plaquettaireou clou plaquettaire: c’est le temps plaquettaire

Conséquence: arrêt de l’hémorragieConséquence: arrêt de l’hémorragie

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TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION)TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION)

Permet la consolidation du clou plaquettaire.Permet la consolidation du clou plaquettaire.

Fait intervenir les facteurs de coagulation produits en majorité par leFait intervenir les facteurs de coagulation produits en majorité par lefoie.foie.Certains de ces facteurs ont besoin de vitamine K pour être synthétisés Certains de ces facteurs ont besoin de vitamine K pour être synthétisés (prothrombine, facteurs VII, IX et X): on les appelle facteurs vit K dépendants.(prothrombine, facteurs VII, IX et X): on les appelle facteurs vit K dépendants.

Chaque facteur de coagulation peut exister sous 2 formesChaque facteur de coagulation peut exister sous 2 formesune forme non active ( Facteur X par ex)une forme non active ( Facteur X par ex)une forme active (Facteur Xa)une forme active (Facteur Xa)

Chaque facteur à l’état activé peut soit activer un autre facteur, soitChaque facteur à l’état activé peut soit activer un autre facteur, soitmodifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation,modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation,comme le fibrinogène.comme le fibrinogène.

Pour consolider le clou plaquettaire, le fibrinogène doit être transformé Pour consolider le clou plaquettaire, le fibrinogène doit être transformé en brins de fibrine par la thrombine (facteur IIa)en brins de fibrine par la thrombine (facteur IIa)

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TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION)TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION)

Prothrombine (II)Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)Thrombine (IIa)

FibrinogèneFibrinogène FibrineFibrine(I)(I) (Ia)(Ia)

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LES SYSTEMES ACTIVATEURSLES SYSTEMES ACTIVATEURS

Pour colmater une brèche vasculaire, l’organisme a besoin dePour colmater une brèche vasculaire, l’organisme a besoin de

thrombine , donc il faudra que la prothrombine soit activée.thrombine , donc il faudra que la prothrombine soit activée.

2 voies d’activation2 voies d’activation

la voie intrinsèque: les éléments sont présents dans le plasmala voie intrinsèque: les éléments sont présents dans le plasma

la voie extrinsèque: présence du Facteur Tissulaire (FT)la voie extrinsèque: présence du Facteur Tissulaire (FT)

Le FT est l’élément déclenchant majeur de la coagulation. Le FT est l’élément déclenchant majeur de la coagulation.

Absent en temps normal de la circulation sanguine.Absent en temps normal de la circulation sanguine.

Il sera exposé lors d’une brèche vasculaire, du fait de saIl sera exposé lors d’une brèche vasculaire, du fait de sa

présence au niveau des cellules musculaires lisses de la paroiprésence au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi

vasculaire et des fibroblastesvasculaire et des fibroblastes

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LA COAGULATIONLA COAGULATION

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FACTEURS DE LA COAGULATIONFACTEURS DE LA COAGULATION

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LES SYSTEMES INHIBITEURSLES SYSTEMES INHIBITEURS

Des inhibiteurs vont agir de façon à ce que les enzymes forméesDes inhibiteurs vont agir de façon à ce que les enzymes forméeslors de l’activation de la coagulation (thrombine, facteur Xa) nelors de l’activation de la coagulation (thrombine, facteur Xa) nedéclenchent pas une activation généralisée de celle-ci.déclenchent pas une activation généralisée de celle-ci.

Parmi les systèmes inhibiteurs connus, on retrouve le système deParmi les systèmes inhibiteurs connus, on retrouve le système del’antithrombine (ATIII) et le système Protéine C -Protéine S (PCal’antithrombine (ATIII) et le système Protéine C -Protéine S (PCaPS).PS).

Les anticoagulants par voie IV agissent en potentialisant l’activitéLes anticoagulants par voie IV agissent en potentialisant l’activitéanticoagulante physiologique de l’antithrombine III, inhibant ainsianticoagulante physiologique de l’antithrombine III, inhibant ainsil’action du Xa et/ou de la thrombine, ils agissent directement aul’action du Xa et/ou de la thrombine, ils agissent directement auniveau de la coagulation empêchant ainsi la formation du caillot.niveau de la coagulation empêchant ainsi la formation du caillot.

Les Anti Vitamines K agissent plus en amont.Les Anti Vitamines K agissent plus en amont.

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LE TEMPS THROMBODYNAMIQUELE TEMPS THROMBODYNAMIQUE

Après la coagulation du sang, 2 phénomènes seAprès la coagulation du sang, 2 phénomènes se

produisent:produisent:

La rétraction du caillot:La rétraction du caillot: le caillot se rétracte le caillot se rétracte et laisse exsuder du sérumet laisse exsuder du sérum

La dissolution du caillotLa dissolution du caillot: elle est due à : elle est due à l’action d’une enzyme plasmatique qui dissout l’action d’une enzyme plasmatique qui dissout la fibrine, c’est la fibrinolysela fibrine, c’est la fibrinolyse

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LES ANTICOAGULANTSLES ANTICOAGULANTSLES ANTICOAGULANTSLES ANTICOAGULANTS

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LES ANTICOAGULANTS LES ANTICOAGULANTS INTERET THERAPEUTIQUEINTERET THERAPEUTIQUE

Un rôle préventif ou curatif des thromboses intra artérielles ou intraveineuses.Un rôle préventif ou curatif des thromboses intra artérielles ou intraveineuses.

La thrombose veineuse expose au risque d’embolie pulmonaireLa thrombose veineuse expose au risque d’embolie pulmonaire

La thrombose artérielle exposeLa thrombose artérielle expose soit au risque d’occlusion artérielle, avec une ischémie suivie d’une soit au risque d’occlusion artérielle, avec une ischémie suivie d’une

nécrose, nécrose, soit au risque d’ischémie liée à la migration d’un embole (fragment de soit au risque d’ischémie liée à la migration d’un embole (fragment de

caillot se détachant et entrainé par le flux sanguin).caillot se détachant et entrainé par le flux sanguin).

Le but idéal d’un traitement anticoagulant est de prévenir la thrombose ouLe but idéal d’un traitement anticoagulant est de prévenir la thrombose oude stopper son évolution sans provoquer d’hémorragie.de stopper son évolution sans provoquer d’hémorragie.

Les anticoagulants agissent Les anticoagulants agissent soit en empêchant la formation de prothrombine : sont anti soit en empêchant la formation de prothrombine : sont anti

prothrombineprothrombine

soit en empêchant la transformation de la prothrombine en thrombine et soit en empêchant la transformation de la prothrombine en thrombine et donc l’action de cette dernière sur le fibrinogène: sont anti thrombinedonc l’action de cette dernière sur le fibrinogène: sont anti thrombine

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LES ANTICOAGULANTSLES ANTICOAGULANTS

Il existe 3 types d’anticoagulant : types d’anticoagulant :

Les HéparinesLes Héparines et les et les Héparinoïdes Héparinoïdes qui agissent immédiatementqui agissent immédiatementMais peu longtemps et s’administrent essentiellement par voieMais peu longtemps et s’administrent essentiellement par voieveineuseveineuse

Les Anti Vitamines KLes Anti Vitamines K, qui agissent plus tardivement, qui agissent plus tardivementmais pendant longtemps et qui s’administrent par voie buccale.mais pendant longtemps et qui s’administrent par voie buccale.

Les Anticoagulants Oraux DirectsLes Anticoagulants Oraux Directs (anciennement (anciennementNACO) d’action rapide que les AVK mais de durée d’action plusNACO) d’action rapide que les AVK mais de durée d’action pluslongue que les héparines , mais plus courte que les AVK. Egalementlongue que les héparines , mais plus courte que les AVK. Egalementadministrables par voie oraleadministrables par voie orale

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LES HEPARINESLES HEPARINES

3 grands groupes d’héparine :3 grands groupes d’héparine :

L’Héparine Standard ou Héparine NonL’Héparine Standard ou Héparine Non

Fractionnées (HNF)Fractionnées (HNF)

Les Héparines de Bas Poids MoléculairesLes Héparines de Bas Poids Moléculaires

(HBPM).(HBPM).

Les HéparinoïdesLes Héparinoïdes

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HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEHEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEAnticoagulant naturel se trouvant dans les granulations des tissus riches en mastocytesAnticoagulant naturel se trouvant dans les granulations des tissus riches en mastocytescomme le foie, les poumons et les intestinscomme le foie, les poumons et les intestins

Inhibe la thrombine et le facteur Xa en activant l’antithrombine III.Inhibe la thrombine et le facteur Xa en activant l’antithrombine III.

est inactivée per os, elle s’administre soit : est inactivée per os, elle s’administre soit :

En perfusion IVEn perfusion IV continue à la seringue continue à la seringueélectrique après dilution dans du sérum glucosé, après avoir réalisé un bolus.électrique après dilution dans du sérum glucosé, après avoir réalisé un bolus.Ce dernier permet d’atteindre rapidement le niveau d’anti coagulation et laCe dernier permet d’atteindre rapidement le niveau d’anti coagulation et laperfusion continue d’éviter des pics d’hypocoagulabilité.perfusion continue d’éviter des pics d’hypocoagulabilité.

Par voie sous cutanéePar voie sous cutanée (sels de calcium: Calciparine*) (sels de calcium: Calciparine*)

L’effet de l’héparine est immédiat et dure 5 à 6 heures.L’effet de l’héparine est immédiat et dure 5 à 6 heures.

Ce n’est pas une médication au long cours.Ce n’est pas une médication au long cours.

L’héparine standard ne traverse pas le placenta et peut être utilisée chez laL’héparine standard ne traverse pas le placenta et peut être utilisée chez lafemme enceinte et allaitante.femme enceinte et allaitante. En ce qui concerne la posologie, l’activité anticoagulante de l’héparine dépendEn ce qui concerne la posologie, l’activité anticoagulante de l’héparine dépendde l’état du maladede l’état du malade

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HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEHEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE

IndicationsIndications

Traitement initial de la maladie thromboembolique, Traitement initial de la maladie thromboembolique, dans l’hémodialyse,dans l’hémodialyse,dans les coagulopathies de consommationdans les coagulopathies de consommation (troubles de la coagulation du (troubles de la coagulation du sang du à un débordement du mécanisme de régulation de la coagulation)sang du à un débordement du mécanisme de régulation de la coagulation)Et dans l’infarctus du myocarde à la phase aigueEt dans l’infarctus du myocarde à la phase aigue..

AccidentsAccidents

L’hémorragieL’hémorragie, favorisée par l’âge avancé, le surdosage et les gestes invasifs. , favorisée par l’âge avancé, le surdosage et les gestes invasifs.

En cas d’accident hémorragique, l’administration par voie IV lente En cas d’accident hémorragique, l’administration par voie IV lente d’un antidote, le sulfate de protamine neutralise l’action de l’héparine (1mg d’un antidote, le sulfate de protamine neutralise l’action de l’héparine (1mg pour 1mg).pour 1mg).

Accidents d’intoléranceAccidents d’intolérance (céphalées, nausées, vertiges) qui sont très rares (céphalées, nausées, vertiges) qui sont très rares

Alopécie transitoire, lipodystrophiesAlopécie transitoire, lipodystrophies (altération du tissu graisseux après (altération du tissu graisseux après injection sous cutanées répétées) injection sous cutanées répétées) ostéoporose ostéoporose en cas de traitement au long en cas de traitement au long cours.cours.Les thrombopéniesLes thrombopénies

2020

HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEHEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE

2 types de thrombopénies:2 types de thrombopénies:

Les précoces, dites de type ILes précoces, dites de type I, modérées, apparaissant entre, modérées, apparaissant entrele 2ème et le 5ème jour, voire un peu plus tard, qui sont desle 2ème et le 5ème jour, voire un peu plus tard, qui sont desformes bénignes avec une chute des plaquettes autour deformes bénignes avec une chute des plaquettes autour de100 000/mm3 (la norme se situe entre 150 000 et 400 000/mm3).100 000/mm3 (la norme se situe entre 150 000 et 400 000/mm3).

Les plus tardives, dites de type IILes plus tardives, dites de type II, d’origine immunologique,, d’origine immunologique,qui surviennent vers le 10ème jour du traitement (diminutionqui surviennent vers le 10ème jour du traitement (diminutiond’environ 50% du taux de plaquettes circulantes), qui imposent d’environ 50% du taux de plaquettes circulantes), qui imposent l’arrêt immédiat du traitement et l’utilisation d’autres molécules l’arrêt immédiat du traitement et l’utilisation d’autres molécules

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HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEHEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEEContre indicationContre indication

en présence de lésions susceptibles de saigneren présence de lésions susceptibles de saignerdans le grand âgedans le grand âgedans l’hypertension artérielledans l’hypertension artérielle

SurveillanceSurveillanceElle est fondamentale Elle est fondamentale

--Le temps de céphaline activée (TCA)Le temps de céphaline activée (TCA)

C’est le ratio TCA patient / TCA témoin. C’est le ratio TCA patient / TCA témoin. Il permet d’explorer les facteurs de la voie intrinsèque de la Il permet d’explorer les facteurs de la voie intrinsèque de la

cascade de coagulation : facteurs VIII, IX, XI et XII cascade de coagulation : facteurs VIII, IX, XI et XII Sous héparine, le TCA doit être compris entre 1,5 et 2,5 fois Sous héparine, le TCA doit être compris entre 1,5 et 2,5 fois

celui du témoin. celui du témoin.

--La surveillance régulière de la numération de plaquettesLa surveillance régulière de la numération de plaquettes est est indispensable :indispensable :

une numération à la première semaine et toutes les une numération à la première semaine et toutes les semaines en cas de traitement prolongé. semaines en cas de traitement prolongé.

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HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRES HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRES (HBPM)(HBPM)

sont obtenues à partir d'HNF sont obtenues à partir d'HNF

agissent préférentiellement sur le facteur Xa.agissent préférentiellement sur le facteur Xa.

utilisable pendant la grossesse et l’allaitement.utilisable pendant la grossesse et l’allaitement.

ont un certain nombre d’avantages par rapport à l’HNF.ont un certain nombre d’avantages par rapport à l’HNF.Moindre risque hémorragiqueMoindre risque hémorragiqueMoindre fréquence des thrombopéniesMoindre fréquence des thrombopéniesSurveillance biologique limitée.Surveillance biologique limitée.

S’utilise dans la prévention des complications thrombotiques, en particulier post S’utilise dans la prévention des complications thrombotiques, en particulier post opératoires.opératoires.

La surveillance porte sur l’activité anti-Xa mesurée 4 heures après leur administration :La surveillance porte sur l’activité anti-Xa mesurée 4 heures après leur administration :

Contrôle des plaquettes en début de traitement Contrôle des plaquettes en début de traitement

Molécules: Daltérapine sodique( Fragmine*), Nadroparine calcique (Fraxiparine* et Fraxodi*)Molécules: Daltérapine sodique( Fragmine*), Nadroparine calcique (Fraxiparine* et Fraxodi*)enoxoparine sodique (Lovenox*) et Tinzaparine (Innohep*) enoxoparine sodique (Lovenox*) et Tinzaparine (Innohep*)

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LES HEPARINOIDESLES HEPARINOIDES

DanaparoïdeDanaparoïde (Orgaran*)(Orgaran*) et et Fondaparinux (Arixtra *)Fondaparinux (Arixtra *)

Inhibent le facteur XaInhibent le facteur Xa

DanaparoïdeDanaparoïde:: Indication dans le traitement anticoagulant chez les Indication dans le traitement anticoagulant chez lespatients porteurs d'une Thrombopénie Induite par l’Héparine (TIH),patients porteurs d'une Thrombopénie Induite par l’Héparine (TIH),sans complication thrombo embolique et dans l'anti coagulation dessans complication thrombo embolique et dans l'anti coagulation despatients ayant un antécédent de TIH.patients ayant un antécédent de TIH.

Peut être utilise pendant la grossessePeut être utilise pendant la grossesseDéconseillé pendant l’allaitement (manque d’études)Déconseillé pendant l’allaitement (manque d’études)

Fondaparinux.Fondaparinux. Prévention de la Prévention de la thrombose veineuse profondethrombose veineuse profonde chez chez des patients qui subissent une intervention de chirurgie orthopédique des patients qui subissent une intervention de chirurgie orthopédique ainsi que pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et de ainsi que pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'l'embolie pulmonaireembolie pulmonaire..Avantages:Avantages: risque de risque de thrombopénie induite par l'héparinethrombopénie induite par l'héparine est est

substantiellement plus faible.substantiellement plus faible.Pas de contrôle des plaquettesPas de contrôle des plaquettesNe doit pas être utilisé chez la femme enceinte à Ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à

moins d'une nécessité absolue ,ni chez la femme qui allaite.moins d'une nécessité absolue ,ni chez la femme qui allaite.

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LES ANTIVITAMINES K (AVK)LES ANTIVITAMINES K (AVK)

Sont les plus utilisés par voie oraleSont les plus utilisés par voie orale

La vitamine K intervient dans la fabrication hépatiques des facteursLa vitamine K intervient dans la fabrication hépatiques des facteursde coagulation II, X, VII et IX.de coagulation II, X, VII et IX.Elle provient de l’alimentation et de la synthèses intestinale par laElle provient de l’alimentation et de la synthèses intestinale par laflore bactérienne.flore bactérienne.

Indications de la Vitamine KIndications de la Vitamine Kchez le nouveau né en administration par voie orale enchez le nouveau né en administration par voie orale en

prévention du risque hémorragique et par voie IM si des facteurs deprévention du risque hémorragique et par voie IM si des facteurs derisque particuliers existentrisque particuliers existent

en cas de troubles hépatiques comme l’insuffisance en cas de troubles hépatiques comme l’insuffisance hépatiquehépatique

sévère ou l’ictère par rétentionsévère ou l’ictère par rétentionen cas de surdosage en AVK et d’intoxication par les en cas de surdosage en AVK et d’intoxication par les

raticides à base d’AVK pour antagoniser les effetsraticides à base d’AVK pour antagoniser les effets

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Inhibent la synthèse de facteurs de coagulation vit K dépendants II, X, VII et Inhibent la synthèse de facteurs de coagulation vit K dépendants II, X, VII et IX.IX.

L’action anticoagulante présente 3 caractéristiquesL’action anticoagulante présente 3 caractéristiques

Elle ne se manifeste qu’in vivoElle ne se manifeste qu’in vivo

Elle n’apparaît qu’après un temps de latence d’environ 24 Elle n’apparaît qu’après un temps de latence d’environ 24 heures, même après administration IV et atteint son maximum vers le heures, même après administration IV et atteint son maximum vers le 2ème jour. (Le traitement en relais d’une héparinothérapie par des AVK 2ème jour. (Le traitement en relais d’une héparinothérapie par des AVK nécessite une administration associée de l’héparine et des AVK pendant nécessite une administration associée de l’héparine et des AVK pendant 24 heures)24 heures)

Elle persiste pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement Elle persiste pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement

Warfarine : Coumadine* (seul autorisé en cas d’allaitement)Warfarine : Coumadine* (seul autorisé en cas d’allaitement)

Acénocoumarol : Sintrom*, Minisintrom*Acénocoumarol : Sintrom*, Minisintrom*

Fluindione : Préviscan*Fluindione : Préviscan*

Les AVK à demi vie longue (warfarine, et fluindione) doivent être préférés à Les AVK à demi vie longue (warfarine, et fluindione) doivent être préférés à ceux à demi vie courte (acénocoumarol), car ils permettent d’obtenir une ceux à demi vie courte (acénocoumarol), car ils permettent d’obtenir une anti coagulation plus stable ;anti coagulation plus stable ;

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Indications thérapeutiquesIndications thérapeutiques

Prévention des thromboses et des embolies,Prévention des thromboses et des embolies,notamment les thromboses veineuses et les emboliesnotamment les thromboses veineuses et les emboliespulmonaires ;pulmonaires ; Utilisées chez les malades porteurs de prothèsesUtilisées chez les malades porteurs de prothèsesvalvulaires ou d’angioplastie ou présentant une fibrillationvalvulaires ou d’angioplastie ou présentant une fibrillationauriculaire.auriculaire.

En raison de leur effet non immédiat, les AVK ne En raison de leur effet non immédiat, les AVK ne sont pas employés en traitement d'urgence mais sont pas employés en traitement d'urgence mais en relais d’un traitement par héparine. en relais d’un traitement par héparine.

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LES ANTIVITAMINES K LES ANTIVITAMINES K AVKAVK

Contre indicationsContre indications

Traversent la barrière placentaire donc ils ne doivent pas être Traversent la barrière placentaire donc ils ne doivent pas être administrés chez la femme enceinte, du fait d’un risque tératogène administrés chez la femme enceinte, du fait d’un risque tératogène en début de grossesse et d’un risque hémorragique en fin de en début de grossesse et d’un risque hémorragique en fin de grossesse.grossesse.

Toute modification de l’apport de vitamine K peut modifier Toute modification de l’apport de vitamine K peut modifier l’importance de l’effet des AVK.l’importance de l’effet des AVK.

L’apport en vitamine K peut être diminué lors d’un L’apport en vitamine K peut être diminué lors d’un traitement antibiotique, car il ya suppression de la synthèse de Vit K traitement antibiotique, car il ya suppression de la synthèse de Vit K par les microorganismes intestinaux par les microorganismes intestinaux

L’apport en vitamine K peut être augmenté par certains L’apport en vitamine K peut être augmenté par certains aliments particulièrement riches en cette vitamine (Choux, crudités) aliments particulièrement riches en cette vitamine (Choux, crudités) donc attention à l’alimentation avec risque de modification de l’INRdonc attention à l’alimentation avec risque de modification de l’INR

……/…/…

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Contre indications (suite)Contre indications (suite)

La Ticlopidine et le Clopidogrel augmentent les effets des AVK, La Ticlopidine et le Clopidogrel augmentent les effets des AVK,

Pas d’AINS (aspirine, Ibuprofène.. ) sous AVKPas d’AINS (aspirine, Ibuprofène.. ) sous AVK

Les Oestroprogestatifs diminuent les effets des AVKLes Oestroprogestatifs diminuent les effets des AVK

Le paracétamol, à raison de 4g par jour, pendant 4 jours Le paracétamol, à raison de 4g par jour, pendant 4 jours minimum, augmente les effets d’AVK.minimum, augmente les effets d’AVK.

Le miconazole , entraine une accumulation de l’AVK, ce qui Le miconazole , entraine une accumulation de l’AVK, ce qui augmente le risque hémorragiqueaugmente le risque hémorragique

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Effets indésirablesEffets indésirablesLiés a l’activité anticoagulanteLiés a l’activité anticoagulante

Saignements mineurs: épistaxis, gingivorragie, ecchymose et Saignements mineurs: épistaxis, gingivorragie, ecchymose et hématurie : signes qu’il faut réadapter la posologiehématurie : signes qu’il faut réadapter la posologie

Hémorragies cérébrales peuvent survenir également.Hémorragies cérébrales peuvent survenir également.

Compte tenu de la gravite des accidents hémorragiques, il faut dans la Compte tenu de la gravite des accidents hémorragiques, il faut dans la mesure du possible éviter les traumatismes, les interventions chirurgicales mesure du possible éviter les traumatismes, les interventions chirurgicales même mineures, les injections IM, les extractions dentairesmême mineures, les injections IM, les extractions dentaires

Lies aux AVK eux mêmes :Lies aux AVK eux mêmes :Réactions de type allergiques, comportant une éruption, de la fièvre, une Réactions de type allergiques, comportant une éruption, de la fièvre, une adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées avec la adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées avec la fluindione imposant l’arrêt du traitement.fluindione imposant l’arrêt du traitement.

Antidote :Antidote : selon la gravité des hémorragies, réduire ou arrêter les AVK, administrer de la selon la gravité des hémorragies, réduire ou arrêter les AVK, administrer de la

vitamine K ou en cas d’urgence la préparation PPS (prothrombine, vitamine K ou en cas d’urgence la préparation PPS (prothrombine, Proconvertine, facteur Stuart, facteur anti hémophile B) commercialisée sous Proconvertine, facteur Stuart, facteur anti hémophile B) commercialisée sous le nom de Kaskadil* et ce par voie IV.le nom de Kaskadil* et ce par voie IV.

3030


Surveillance biologique.Surveillance biologique.

Le principal test de surveillance est le temps de Quick ou TP (taux deLe principal test de surveillance est le temps de Quick ou TP (taux deprothrombine). Ce test mesure le temps de coagulationprothrombine). Ce test mesure le temps de coagulation

Il s’exprime sous forme de rapport normalisé international : INRIl s’exprime sous forme de rapport normalisé international : INR

INR= Temps de Quick du patient/ Temps de Quick Témoin.INR= Temps de Quick du patient/ Temps de Quick Témoin.

L’INR cible, estimé comme le meilleur rapport efficacité/tolérance,L’INR cible, estimé comme le meilleur rapport efficacité/tolérance,dépend des indications :dépend des indications :

entre 2 et 3 dans la majorité des casentre 2 et 3 dans la majorité des cas entre 3 et 4,5 dans les valvulopathies mitrale et certaines entre 3 et 4,5 dans les valvulopathies mitrale et certaines

prothèses valvulairesprothèses valvulaires

La posologie de l’AVK utilisé doit être adaptée pour atteindre la cible La posologie de l’AVK utilisé doit être adaptée pour atteindre la cible fixée (posologie adaptable au quart de comprimé prés).fixée (posologie adaptable au quart de comprimé prés).

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Problème de la chirurgie programmée pour un patient sous AVKProblème de la chirurgie programmée pour un patient sous AVK

L’arrêt ou pas d’un traitement AVK avant tout acte de chirurgie dépend:L’arrêt ou pas d’un traitement AVK avant tout acte de chirurgie dépend:

du type de chirurgie (avec risque hémorragique élevé ou du type de chirurgie (avec risque hémorragique élevé ou pas)pas)

des antécédents du malade (thromboses, AVC, prothèses des antécédents du malade (thromboses, AVC, prothèses cardiaques)cardiaques) des risques de complication post opératoiresdes risques de complication post opératoires

L’arrêt des AVK et le relais préopératoire par l’héparine ainsi que laL’arrêt des AVK et le relais préopératoire par l’héparine ainsi que laReprise postopératoire de l’héparine et le relais par l’AVK dépendentReprise postopératoire de l’héparine et le relais par l’AVK dépendentd’un protocole précis établi par le chirurgien et l’anesthésiste pour und’un protocole précis établi par le chirurgien et l’anesthésiste pour unmalade donné.malade donné.

Ce protocole doit être respecté à la lettre sous peine de complicationsCe protocole doit être respecté à la lettre sous peine de complicationshémorragiques ou thromboemboliques graves pouvant entrainer lehémorragiques ou thromboemboliques graves pouvant entrainer ledécèsdécès

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LES AODLES AOD

2 familles 2 familles

Les Inhibiteurs du facteur IIa: les « Gatrans » Les Inhibiteurs du facteur IIa: les « Gatrans »

Dabigatran (Pradaxa*)Dabigatran (Pradaxa*)

les inhibiteurs du facteur Xa: les « Xabans » les inhibiteurs du facteur Xa: les « Xabans »

Rivaroxaban (Xarelto*) et Apixaban( Eliquis*).Rivaroxaban (Xarelto*) et Apixaban( Eliquis*).

Agissent plus rapidement que les AVK et pas de nécessité Agissent plus rapidement que les AVK et pas de nécessité d’instaurer une anticoagulation par héparine en attendant leur d’instaurer une anticoagulation par héparine en attendant leur pleine efficacitépleine efficacité

Durée d’action plus longue que celle des héparines mais plus Durée d’action plus longue que celle des héparines mais plus

courte que celle des AVKcourte que celle des AVK..

3333

LES AODLES AODIndications thérapeutiquesIndications thérapeutiques

Utilisés dans des situations de thrombose ou de risques de thrombose;Utilisés dans des situations de thrombose ou de risques de thrombose;

d’abord indiqués en prévention des événements d’abord indiqués en prévention des événements thromboemboliques veineux suite à la pose d’une prothèse totale de hanche thromboemboliques veineux suite à la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou, ou de genou,

puis élargies à puis élargies à la fibrillation atrialela fibrillation atriale associée à des facteurs de associée à des facteurs de risque, risque, à la thrombose veineuse profondeà la thrombose veineuse profonde et et l’embolie pulmonairel’embolie pulmonaire

et prochainement au et prochainement au syndrome coronaire aigusyndrome coronaire aigu pour le Rivaroxaban; pour le Rivaroxaban;

La HAS considère que dans la prévention des AVC et des embolies systémiquesLa HAS considère que dans la prévention des AVC et des embolies systémiqueschez les patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire, ils représentent unechez les patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire, ils représentent unealternative aux AVK qui restent le traitement de référence.alternative aux AVK qui restent le traitement de référence.

Les AOD devraient donc être réservées aux patients pour lesquels l’INR estLes AOD devraient donc être réservées aux patients pour lesquels l’INR estdifficile à maintenir dans la zone thérapeutique malgré une observance correcte,difficile à maintenir dans la zone thérapeutique malgré une observance correcte,ou en cas de contre indication, de mauvaise tolérance ou de refus de contraintesou en cas de contre indication, de mauvaise tolérance ou de refus de contraintesliées à la surveillance de l’INR.liées à la surveillance de l’INR.

Il n’est actuellement pas recommander de remplacer un traitement AVK efficaceIl n’est actuellement pas recommander de remplacer un traitement AVK efficaceet bien toléré par un AODet bien toléré par un AOD

3434

LES AODLES AODSuivi ThérapeutiqueSuivi Thérapeutique

Evaluation de la fonction rénale au moins 1 fois par an. Un suivi plus Evaluation de la fonction rénale au moins 1 fois par an. Un suivi plus étroit doit être préconisé chez les personnes de plus de 75 ans, de étroit doit être préconisé chez les personnes de plus de 75 ans, de poids inférieurs à 60 kgs ou de clairance de la créatinine initiale poids inférieurs à 60 kgs ou de clairance de la créatinine initiale faiblefaible

Réévaluation régulière de la fonction hépatique.Réévaluation régulière de la fonction hépatique.

Pas de surveillance biologique de routine de l’anticoagulation. Pour Pas de surveillance biologique de routine de l’anticoagulation. Pour les populations à risque (sujet agés, insuffisants rénaux et les populations à risque (sujet agés, insuffisants rénaux et hépatiques, polymédiqués) et dans certaines situations d’urgence hépatiques, polymédiqués) et dans certaines situations d’urgence (surdosage, inobservance, chirurgie en urgence, hémorragies etc..) (surdosage, inobservance, chirurgie en urgence, hémorragies etc..) la mesure de l’activité anticoagulante des traitements peut être la mesure de l’activité anticoagulante des traitements peut être nécessaire. Les tests habituels (INR, Temps de céphaline activée) nécessaire. Les tests habituels (INR, Temps de céphaline activée) ne sont pas utilisables car les AOD perturbent la plupart des ne sont pas utilisables car les AOD perturbent la plupart des résultats. résultats.

Une mesure de l’activité antiXA pour les Xabans et le temps de Une mesure de l’activité antiXA pour les Xabans et le temps de thrombine diluée pour les Gatrans sont uniquement réalisables dans thrombine diluée pour les Gatrans sont uniquement réalisables dans des labos de biologie médicale spécialisés.des labos de biologie médicale spécialisés.

3535

LES AODLES AODEFFETS INDESIRABLES DES AODEFFETS INDESIRABLES DES AOD

SaignementsSaignements: épistaxis, hémorragie cutanée, gastro intestinales et du: épistaxis, hémorragie cutanée, gastro intestinales et du

tractus urogénital (dont hématurie).tractus urogénital (dont hématurie).

Anémie, diminution de l’hémoglobinémieAnémie, diminution de l’hémoglobinémie..

Troubles gastro intestinauxTroubles gastro intestinaux: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie,: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie,

nausées, constipation, vomissementsnausées, constipation, vomissements

Vertiges, céphalées, hypotension et tachycardieVertiges, céphalées, hypotension et tachycardie

Anomalie de la fonction hépatiqueAnomalie de la fonction hépatique, augmentation des transaminases, augmentation des transaminases

Troubles cutanésTroubles cutanés: éruption cutanée, prurit, œdème: éruption cutanée, prurit, œdème

Syndrome coronaire aigu pour les GatransSyndrome coronaire aigu pour les Gatrans

3636

LES AODLES AOD

INTERACTIONS COMMUNES AUX AODINTERACTIONS COMMUNES AUX AOD

Pas d’association avec un autre anticoagulant car il y aPas d’association avec un autre anticoagulant car il y aun risque hémorragique. C’est une CI sauf en cas deun risque hémorragique. C’est une CI sauf en cas derelais de traitementrelais de traitement

Pas d’association avec un antiagrégant plaquettaire ouPas d’association avec un antiagrégant plaquettaire ouun thrombolytiquecar il y a un risque hémorragique parun thrombolytiquecar il y a un risque hémorragique paraddition d’effets. Si l’association est nécessaire, elle doitaddition d’effets. Si l’association est nécessaire, elle doitse faire avec prudencese faire avec prudence

Majoration du risque de saignement si association avecMajoration du risque de saignement si association avecun AINSun AINS

3737

LES AODLES AODInteractions spécifiques aux GatransInteractions spécifiques aux Gatrans

Les inhibiteurs de la glycoprotéine PLes inhibiteurs de la glycoprotéine P majorent le risque hémorragique majorent le risque hémorragiquePar augmentation des concentrations plasmatiques du Dabigatran.Par augmentation des concentrations plasmatiques du Dabigatran.

Précaution d’emploi avec les inhibiteurs faibles àPrécaution d’emploi avec les inhibiteurs faibles àmodérés tels que amiodarone, vérapamil, quinidine, ticagrélor etmodérés tels que amiodarone, vérapamil, quinidine, ticagrélor etclarithromycine.clarithromycine.

CI avec les inhibiteurs puissants tels queCI avec les inhibiteurs puissants tels quekétoconazole, itraconazole, ciclosporine, tacrolimus et dronédarone;kétoconazole, itraconazole, ciclosporine, tacrolimus et dronédarone;

Les inducteurs de la glycoprotéine PLes inducteurs de la glycoprotéine P tels que la rifampicine, le tels que la rifampicine, lemillepertuis, la carbamazepine ou la phénytoïne doivent être évités: il y amillepertuis, la carbamazepine ou la phénytoïne doivent être évités: il y adiminution des concentrations plasmatiques du dabigatrandiminution des concentrations plasmatiques du dabigatran

Les médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénaleLes médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale majorent le risque majorent le risque hémorragiquehémorragique

3838

LES AODLES AOD

Interactions spécifiques des xabansInteractions spécifiques des xabans

Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine PP

tels que les antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazoletels que les antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole……) les inhibiteurs de la protéase du VIH et dronédarone majorent le) les inhibiteurs de la protéase du VIH et dronédarone majorent lerisque hémorragique. risque hémorragique. Leur utilisation n’est pas recommandéeLeur utilisation n’est pas recommandée..

les inducteurs du CYP3A4 tels que rifampicine ,les inducteurs du CYP3A4 tels que rifampicine ,phénytoïne, millepertuis diminuent les concentrations plasmatiques.phénytoïne, millepertuis diminuent les concentrations plasmatiques.

Leur utilisation doit être évitée, à moins que le patient neLeur utilisation doit être évitée, à moins que le patient nebénéficie d’une surveillance étroite des signes de thrombose. bénéficie d’une surveillance étroite des signes de thrombose.

3939

LES AODLES AOD

CONTRE INDICATION DES GATRANSCONTRE INDICATION DES GATRANS

Insuffisance rénale sévère, hépatique et maladie grave Insuffisance rénale sévère, hépatique et maladie grave du foiedu foie

Saignement évolutif.Saignement évolutif.

Lésions ou maladies à risque de saignement majeurLésions ou maladies à risque de saignement majeur (ulcérations gastro intestinales en cours ou récente, (ulcérations gastro intestinales en cours ou récente, varices oesophagiennes, intervention chirurgicale varices oesophagiennes, intervention chirurgicale cérébrales, rachidienne ou ophtalmique récente)cérébrales, rachidienne ou ophtalmique récente)

Porteurs de prothèses valvulaires cardiaquesPorteurs de prothèses valvulaires cardiaques

4040

LES AODLES AOD

CONTRE INDICATIONS DES XABANSCONTRE INDICATIONS DES XABANS

Saignement évolutifSaignement évolutif

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatifun risque de saignement cliniquement significatif

Lésions ou maladies à risque de saignement majeurLésions ou maladies à risque de saignement majeur

Grossesse et allaitement pour le rivaroxabanGrossesse et allaitement pour le rivaroxaban

4141

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRESLES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

Inhibent l’adhésion des plaquettes aux parois du vaisseau et leur Inhibent l’adhésion des plaquettes aux parois du vaisseau et leur agrégation, ce qui empêche la formation du clou plaquettaireagrégation, ce qui empêche la formation du clou plaquettaire

Ils prolongent donc le temps de saignementIls prolongent donc le temps de saignement

utilisés pour prévenir et traiter les thromboses artérielles et éviter utilisés pour prévenir et traiter les thromboses artérielles et éviter leur complication principale, l’embolie .leur complication principale, l’embolie .

les AVC ne sont pas prévenus par les anti agrégants plaquettaire.les AVC ne sont pas prévenus par les anti agrégants plaquettaire.

4242


AspirineAspirineLa posologie d’aspirine habituellement conseillée en traitement préventif au long La posologie d’aspirine habituellement conseillée en traitement préventif au long cours chez des personnes ayant eu des manifestations cliniques rattachées à cours chez des personnes ayant eu des manifestations cliniques rattachées à l’athérosclérose est de 50 à 100 mg par jour.l’athérosclérose est de 50 à 100 mg par jour.

Par contre elle augmente le temps de saignement et provoque Par contre elle augmente le temps de saignement et provoque des douleurs gastriques.des douleurs gastriques.

La Ticlopidine: Ticlid*La Ticlopidine: Ticlid*

Le Clopidogrel: Plavix*Le Clopidogrel: Plavix*C’est un anti agrégant plaquettaire dont la structure chimique est proche de celle de C’est un anti agrégant plaquettaire dont la structure chimique est proche de celle de la ticlopidine. Il est plus actif ; le principal avantage par rapport à la ticlopidine est la ticlopidine. Il est plus actif ; le principal avantage par rapport à la ticlopidine est d’entrainer beaucoup moins de neutropénies et d’agranulocytoses mais il peut être d’entrainer beaucoup moins de neutropénies et d’agranulocytoses mais il peut être exceptionnellement à l’origine de purpura thrombopéniques thrombotiques si surtout exceptionnellement à l’origine de purpura thrombopéniques thrombotiques si surtout aux cours des 2 premières semaine de traitement.aux cours des 2 premières semaine de traitement.Il existe maintenant une association clopidogrel aspirine DuoplavinIl existe maintenant une association clopidogrel aspirine Duoplavin

Le Dipyridamole seul (Persantine* )ou associé à l’Aspirine Asasantine LP*Le Dipyridamole seul (Persantine* )ou associé à l’Aspirine Asasantine LP*

4343


Abciximab :Réopro* injAbciximab :Réopro* injutilisé en association avec l’héparine et l’aspirine dans la utilisé en association avec l’héparine et l’aspirine dans la prévention des thromboses consécutives aux angioplasties prévention des thromboses consécutives aux angioplasties coronaires à haut risque thrombotiquecoronaires à haut risque thrombotiqueIl s’administre par voie intraveineuse Il s’administre par voie intraveineuse

Eptifbatide Integrilin*injEptifbatide Integrilin*injIndiqué dans les syndromes coronariens avec menace d’infarctus. Indiqué dans les syndromes coronariens avec menace d’infarctus. il s’administre en perfusion IVil s’administre en perfusion IV

Tirofiban*Tirofiban*Indiqué aussi dans les syndromes coronariens avec menace Indiqué aussi dans les syndromes coronariens avec menace d’infarctus. Ild’infarctus. Ils’administre en perfusion IV et sa posologie est adaptée au poids s’administre en perfusion IV et sa posologie est adaptée au poids du malade.du malade.

4444


La fibrinolyse consiste en la dissolution des caillots intravasculairesLa fibrinolyse consiste en la dissolution des caillots intravasculairespar la plasmine qui est une enzyme ;par la plasmine qui est une enzyme ;

Elle provient de l’hydrolyse du plasminogène, qui est uneElle provient de l’hydrolyse du plasminogène, qui est uneglycoprotéine inactive d’origine hépatique et qui est présent dans leglycoprotéine inactive d’origine hépatique et qui est présent dans lePlasmaPlasma

Le t-PA (tissue plasminogène activator) et l’u-PA (urokinaseLe t-PA (tissue plasminogène activator) et l’u-PA (urokinaseplasminogène activator) activent la transformation duplasminogène activator) activent la transformation duplasminogène en plasmine.plasminogène en plasmine.

Différentes formes de t-PADifférentes formes de t-PAActivateur du t-PA : alteplase : Actilyse *Activateur du t-PA : alteplase : Actilyse *Analogue du t-PA : réteplase : Rapilysin*,Ténectéplase : Metalyse*Analogue du t-PA : réteplase : Rapilysin*,Ténectéplase : Metalyse*Streptokinase : reptokinase : Streptase*Streptokinase : reptokinase : Streptase*

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IndicationsIndications

Infarctus du myocarde très récent : une intervention dans les Infarctus du myocarde très récent : une intervention dans les 3ères heures est souhaitable3ères heures est souhaitable

Embolie pulmonaireEmbolie pulmonaire

Thromboses veineusesThromboses veineuses

Certains AVC ischémiques aiguesCertains AVC ischémiques aigues

AdministrationAdministration

Soit par voie IV générale, en perfusion ou en bolus selon les Soit par voie IV générale, en perfusion ou en bolus selon les produits produits

Soit par voie locale, exemple intra coronaire ou intra-artérielle. OnSoit par voie locale, exemple intra coronaire ou intra-artérielle. On

obtient ainsi un effet plus spécifique au prix d’une difficulté techniqueobtient ainsi un effet plus spécifique au prix d’une difficulté technique

introduire un cathéter dans l’artère thromboseintroduire un cathéter dans l’artère thrombose

Documents

1 LES MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE. IFSI ROANNE Jean Jacques SEIGNON Pharmacien adjoint 16 Février 2015