1 COORDINATEUR Philippe Boulu (Paris) « Ce compte-rendu a été réalisé en toute indépendance et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordonnateur

1

COORDINATEURPhilippe Boulu (Paris)

« Ce compte-rendu a été réalisé en toute indépendance et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordonnateur et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de l’information délivrée. Attention : l’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche. Les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’Autorisation de Mise sur le Marché, et ne doivent donc pas être mises en pratique. »

Arnaud Biraben (Rennes), Bruno Brochet (Bordeaux), Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pierre Clavelou (Clermont-Ferrand), Marc Debouverie (Nancy), Jérôme de Seze (Strasbourg), Alain Destée (Lille),

Marie Girot (Lille), Thibault Moreau (Dijon), Évelyne Planque (Épinal), Emmanuel Flamand-Roze (Paris), Lucien Rumbach (Besançon), Marc Verin (Rennes)

RÉDACTEURS

2SommaireSommaire

I. Démences

II. AVC - Migraines

III. Épilepsie

IV. Maladies neuromusculaires

V. Maladie de Parkinson

VI. Sclérose en plaques

VII. Neuro-oncologie

Diaporama (95 diapositives commentées) téléchargeable sur le site de la Lettre du Neurologue www.edimark.fr à partir du 14 mai 2012

AAN 2011

CHAPITRE I CHAPITRE I

Démences

Mathieu CeccaldiMarc Vérin

La Lettre du Neurologue

4DÉMENCESDÉMENCES

Étude menée sur 35 patients extraits de la cohorte ADNI


La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (1)

AAN 2012 – D’après Rabinovici GD et al., Poster PD1.004, actualisé

Forte concordance − et même corrélation importante − entre l’index de charge amyloïde au PET mesurée par le PIB et le rapport tau/A42 dans le LCR

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3 MA

DFTc

APNF

DS

SCB*

Inconnu

Témoins

100 150 200 250 300 350

A1-42

A42

Inde

x P

IB

Marqueur LCRCorrélation avec

classification PIB (Cohen’s K)

Corrélation avec PIB SUVR

(Spearman’s p)

ASC(analyse ROC)

A42 0,82 -0,64 0,962

Tau 0,51 0,41 0,817

P-tau181 0,29 0,46 0,768

Tau/A42 0,88 0,64 0,975

P-tau181/A42 0,76 0,66 0,929

* SCB = syndrome cortico-basal

5DÉMENCESDÉMENCES

Avec les nouveaux critères diagnostiques de la MA qui combinent un critère neuropsychologique (un syndrome amnésique de type temporal interne) et l’un des 3 critères paracliniques suivants

? Atrophie hippocampique en IRM ? Hypométabolisme postérieur au PET au FDG? Profil anormal des biomarqueurs dans le LCR

Les résultats discordants de 2 équipes françaises ? L. de Souza et al. (1) : 86 % des patients (MCI ou MA) avec un

syndrome amnésique temporal interne présentent un PET au PIB positif

Ces résultats concordent avec les dosages du LCR

? En utilisant des critères similaires, mais un traceur amyloïde différent (florbétapir ou 18F-AV-45), L. Saint-Aubert (2) et al. rapportent que seuls 62 % des patients ont un PET AV-45 positif

Discordance entre le PET et le LCR dans 7 cas sur 15

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) de Souza L et al., Poster PD1.007 ; (2) Saint-Aubert L et al., Poster PD1.006, actualisés


6DÉMENCESDÉMENCES

Des difficultés liées – Pour le LCR : diversité des variables utilisées d’une étude à l’autre– Pour l’imagerie amyloïde : outre les différences entre les radioligands,

celles des index de mesure qui, selon les cas, sont globaux ou régionaux– Au raisonnement relativement binaire qui consiste à classer les patients

comme malades ou non malades, en occultant le caractère plus nuancé de la critérologie diagnostique anatomopathologique, qui reste le gold standard

Autre limite : fréquence des pathologies mixtes, soit 25 % dans la série anatomopathologique de J. Toledo (abstr. IN3-1.010) qui sont pour la majorité classées comme MA par les 2 techniques disponibles de dosage des biomarqueurs dans le LCR (ELISA et Luminex®)



AAN 2012

7DÉMENCESDÉMENCES

Des cas uniques discordants sont régulièrement rapportés : 1 patient avec une variante non fluente et agrammatique d’APP avec un PET au PIB+ (maladie de Pick à l’anapathologie) [1]

Dans les études de concordance PET amyloïde pré-mortem et mesurede la charge amyloïde post-mortem

– Pour le PET au [18F]-flutémétamol : la sensibilité est de 93 % et la spécificité de 100 % (2)

– Pour le PET au [18F]-florbétaben* : la sensibilité est de 77 % et la spécificité de 99 % (3)

* La FDA vient d’autoriser le florbétaben AV-45 dans le soin courant


Les biomarqueurs à l’épreuve de l’anatomopathologie

AAN 2012 – D’après (1) Caso F et al., Poster P07.171 ; (2) Wolk D et al. Abstr. IN-1.009 ; (3) Sabbagh T et al., Communication orale, actualisés

8DÉMENCESDÉMENCES

Les différentes techniques disponibles pour mesurer in vivo des modifications objectives de différents paramètres (PET amyloïde, dosage des taux de A40 et A42

dans le LCR, d’une part, et de tau et phospho-tau, d’autre part, PET au FDG, IRM volumétrique, tests neuropsychologiques) constituent des outils de recherche clinique permettant d’aborder l’étude de la cascade physiopathologique de la MA chez des patients MCI suivis longitudinalement


Saisir la séquence temporelle des processus pathologiques dans les tous premiers stades de la MA (1)

AAN 2012 – D’après Jack CR et al., Lancet Neurol 2009;9:119-28, actualisé

A

Dysfonction neuronale médiée par tau

Structure cérébrale

Mémoire

Évolution clinique

Am

plit

ud

e d

u b

iom

arq

ue

ur

Anormal

Normal Cognition normale MCI Démence

Stades cliniques

9DÉMENCESDÉMENCES

Deux études de ce type (1, 2) tendent à confirmer l’hypothèse principale de C.R. Jack et al., selon laquelle

– Les marqueurs de l’amyloïde seraient les plus précocement modifiés

– Tout en soulignant que la séquence temporelle des marqueurs se modifiant plus tardivement semble influencée par une combinaison d’effets en cascade et d’effets indépendants et propres à chacun d’entre eux


Saisir la séquence temporelle des processus pathologiques dans les tous premiers stades de la MA (2)

AAN 2012 – D’après (1) Galluzzi S et al., Poster PD1.009 ; (2) Mungas D et al., Poster PD1.003, actualisés

10DÉMENCESDÉMENCES

L’étude réalisée sur les 600 patients du réseau français sur les DFT confirme que C9ORF72 est l’anomalie génétique la plus fréquente dans les DFT

– Taux global de 64 % dans les formes familiales– 15 % dans les formes sporadiques de DFT-SLA

Comme dans d’autres cohortes, une proportion importante des patients présentant une forme comportementale de DFT (DFTc), 15 % dont 20 % dans les formes familiales et 8 % dans les formes sporadiques, sont porteurs de cette expansion


Démence fronto-temporale et génétique (1)

AAN 2012 – D’après Leber I et al., Abstr. S54.003, actualisé


Les études sur les apparentés porteurs de l’expansion suggèrent qu’il s’agit d’un désordre autosomal dominant avec une pénétrance incomplète (1)

Cette expansion a été retrouvée chez 2 des 4 patients dont l’évolution clinique très lente et la discrétion de l’atrophie corticale suggéraient un syndrome « mimant » la DFT (rapporté sous le terme de « phénocopie ») [2]

Les 2 patients porteurs de l’expansion présentaient des antécédents familiaux de troubles comportementaux tardifs, ce qui laisse entrevoir un spectre phénotypique très large

L’identification de C9ORF72, qui s’avère à ce jour être l’anomalie génétique la plus fréquente dans les DFT, va certainement avoir un impact très important dans l’approche diagnostique de cette pathologie


Démence fronto-temporale et génétique (2)

AAN 2012 – D’après (1) Adeli A et al., Poster P05.062 ; (2) Khan B et al., Abstr. S54.006, actualisés


Une étude cas-témoins a mesuré le niveau d’apathie dans plusieurs groupes pathologiques : tremblement essentiel (TE) [n = 80], dystonie (n = 20) et maladie de Parkinson (n = 40), comparés à un groupe témoin (n = 80)

Le niveau d’apathie (score AES [Apathy Elevation Scale]) a été trouvé significativement élevé dans chacun des groupes de patients, indépendamment des thérapeutiques médicamenteuses et du niveau de dépression

– TE : 26,9 + 7,2– Dystonie : 26,7 + 5,8– MP : 29,2 + 8,5 versus 24,3 + 6,3 pour le groupe témoin – la différence persiste

après avoir retiré de l’analyse les 33 patients (15,1 %) sous antidépresseurs

Quel substratum anatomo-fonctionnel est responsable de ce déficit motivationnel ?


Apathie et ganglions de la base (1)

AAN 2012 - D’après Louis E et al., Poster P04.047, actualisé


Cette étude clinico-métabolique française rapporte le corrélat métabolique cérébral (TEP au 18FDG) du niveau d’apathie chez 45 patients atteints de MP spécifiquement sélectionnés pour leur absence de démence (MDRS > 130) et de dépression (MADRS < 21)


Apathie et ganglions de la base (2)

AAN 2012 – D’après Robert G et al., Poster P03.122, actualisé

Région Z-score Taille CI

Gyrus frontal inférieur droit BA47 3,3 42

Gyrus frontal médian droit BA10 2,98 25

Insulaire antérieur gauche BA13 2,93 36

Lobe cérébelleux postérieur gauche, semi-lunaire

4,04 537

Lobe cérébelleux postérieur droit, semi-lunaire 3,81 735

Des corrélats (positifs, négatifs) sont retrouvés dans les aires frontales et temporales et, de façon inattendue, au niveau des 2 hémisphères cérébelleux

Du point de vue fondamental comme du point de vue clinique, les fonctions non motrices du cervelet, au même titre que pour les ganglions de la base, méritent désormais d’être considérées

14

NeurovasculaireMigraines

Pierre ClavelouMarie GirotÉvelyne Planque

CHAPITRE II


AAN 2011

Neurovasculaire

Pierre ClavelouMarie Girot


16NEUROVASCULAIRENEUROVASCULAIRE

La stratégie du drip & ship (« perfuser et transporter » ou instauration de la thrombolyse dans un service d’urgence avant le transfert vers un centre spécialisé) concerne désormais 1 patient sur 6 aux États-Unis

- Les États ayant développé cette option ont les taux de thrombolyse les plus élevés : 3,1 versus 2,4 % (1)

- Malgré les violations de protocole plus fréquentes, il n’y a pas de différences significatives en termes de pronostic avec la prise en charge classique (2)

Pas de différence en termes de condition de réalisation ou de pronosticque le neurologue soit spécialiste neurovasculaire ou non (3)

Les modalités de l’imagerie réalisée en première intention (scanner, scanner de perfusion ou IRM) pour sélectionner les candidats à un traitement endovasculaire n’ont pas d’impact sur le pronostic du patient (4)

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Rodriguez G et al., Abstr. S02.002 ; (2) Asaithambi G et al., Abstr. S02.003 ; (3) Yaghi S et al., Abstr. IN2-1. 010 ; (4) Zaidat O et al., Abstr. S03.004, actualisés

Prise en charge des AVC : l’heure est à l’évaluation


9 367 infarctus cérébraux recensés ces 10 dernières années

0,8 % de cas de thrombolyse - Les enfants thrombolysés (âge médian : 13 ans) ont un risque

hémorragique plus important que ceux qui ne l’ont pas été

- Mais pas plus élevé que celui des adultes thrombolysés

- L’utilisation du rt-PA n’est pas corrélée à une mortalité plus élevée

- Les enfants thrombolysés étaient plus fréquemment admis dans un service adultes que dans un service pédiatrique

AAN 2012 – D’après Alshekhlee A et al., Abstr. S03.005, actualisé

L’expérience du registre KID



Une réduction de la mortalité précoce et du handicap (OR : 0,34 ;IC95 : 0,25-0,46 [p < 0,001]) a été observée chez les patients traités préalablement par statine dans une étude de population concernant plus de 10 737 patients ayant fait une ischémie cérébrale (1)

Parmi les sujets traités par anticoagulants au moment de leur accident ischémique, une étude réalisée chez 31 patients montre que ceux qui ont un INR < 1,5 font des accidents plus sévères que ceux qui ont un INR > 1,5 (2)

Influence des traitements préexistants sur la survenue de l’infarctus et de ses complications (1)

AAN 2012 – D’après (1) Al-Khaled M et al., Poster P01.001 ; (2) Jauregui A et al., Poster P06.225, actualisés

p = 0,025


40,6

6,3

60

93,8

0

20

40

60

80

100

INR < 1,5 INR > 1,5

NIHSS > 8

NIHSS < 8


L’interruption temporaire d’un antiagrégant plaquettaire ou d’un anticoagulant (situation fréquente en pratique clinique) a été retrouvée dans 7,5 % des cas des 360 patients (AVC + AIT) étudiés par une équipe brésilienne

AAN 2012 – D’après Rizelio V et al., Poster P06.226, actualisé

Influence des traitements préexistants sur la survenue de l’infarctus et de ses complications (2)

La survenue de la complication thrombotique a eu lieu dans 2/3 des cas dans les 7 premiers jours pour les antiagrégants, et entre le 7e et le 14e jour pour les anticoagulants



La chirurgie décompressive à la phase aiguë des infarctus malins est recommandée depuis plusieurs années et pratiquée dans de nombreux centres expérimentés

Pour autant, la perception qu’en ont les soignants est peu favorable

- Étude réalisée auprès de 280 neurologues et 160 infirmières

- Seuls 9 % des infirmières et 33 % des médecins estiment que les survivants ont une qualité de vie satisfaisante

- 66 % des médecins et 22 % des infirmières adhèrent finalement à cette pratique

- Un score de Rankin (SR) à 4 (handicap modérément sévère : marche et gestes quotidiens impossibles sans aide) est jugé inacceptable par 75 % des neurologues et 82 % des infirmières

AAN 2012 – D’après Schwartz S et al., Poster P07.002, actualisé

La craniectomie décompressive : sujet tabou pour les soignants ?

Infirmières (n = 166)

Neurologues (n = 280)

Chirurgie Pas de chirurgie Non décidé


170

78 69

188

265

41

114 121

305

6785 86

61

80

50

100

150

200

250

300

Devenir

incertain

SR = 5 SR = 4 SR = 3 SR = 2

37

13 13

56

136

68

11

125

62

10

61

4327

45

20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Devenir

incertain

SR = 5 SR = 4 SR = 3 SR = 2


Une stratégie d’immunothérapie à l’aide d’anticorps ciblant spécifiquement les effets neurotoxiques du tPA, en bloquant leur interaction avec les récepteurs au glutamate de type NMDA a été développée sur un modèle animal par une équipe de Caen - Efficacité démontrée de ce traitement en administration unique,

utilisé seul ou combiné à l’administration de rt-PA, sur les résultats d’imagerie et les scores neurologiques

- Une telle stratégie permettrait d’augmenter le nombre de patients pouvant être traités dans la fenêtre thérapeutique du rt-PA et au-delà

L’immunothérapie : une piste d’avenir ?

AAN 2012 – D’après Macrez R et al., Poster P07.004, actualiséLa Lettre du Neurologue


La thérapeutique endovasculaire est tout à fait possible dans les infarctus du territoire postérieur, même 10 à 48 heures après la survenue de l’accident (1)

Le taux de recanalisation est proche de 90 % (2)

Dans une étude niçoise réalisée chez 194 patients, les dissections représentent la majorité des accidents ischémiques de la circulation postérieure chez les patients de moins de 55 ans, avec un excellent pronostic (3)

AAN 2012 – D’après (1) Sandhu D et al., Poster P05.268 ; (2) Shams T et al., Poster P05.270 ; (3) Laffon M et al., Poster P06.237 ; (4) Sivalingam A et al., Poster P01.036 ;

(5) Katttah J et al., Poster P02.249, actualisés

Les infarctus sous-tentoriels :une difficulté diagnostique et thérapeutique

Ceux-ci peuvent se révéler par une surdité isolée en rapport avec une atteinte de l’artère cérébelleuse inférieure (4), ou par un vertige aigu, témoin d’un infarctus centimétrique le plus souvent latéro-bulbaire (5)

p < 0,0001

Dissection


0

10

20

30

40

50

60

AAN 2011

Migraines

Évelyne Planque


24MIGRAINESMIGRAINES

L’obésité majore la fréquence des crises migraineuses chez les adolescents (davantage que chez les jeunes enfants) [1]

Facteurs de risque

AAN 2012 – D’après (1) Herman T et al., Poster P04.261 ; (2) Gelfand A et al., Abstr. S36.005 ; (3) Milidou I et al., Poster P07.137, actualisés

Le risque de migraine est augmenté de 29 à 36 % chez les 15-19 ans modérément ou très obèses versus poids normal

Les colites de l’enfant sont reconnues comme une pathologie neurologique avec l’association plus fréquente de cette pathologie chez les enfants nés de mère migraineuse (2)

Leur risque de survenue est plus élevé s’il existe une exposition nicotinique intra-utérine associée à un faible poids de naissance, évoquant l’implication du SNC dans cette pathologie (3)

Petit poidsPoids normalSurpoidsObésité modéréeObésité majeure



0,85 (0,62-1,16)1 (référence)0,96 (0,85-1,09)0,90 (0,85-1,09)0,84 (0,69-1,02)

0,91 (0,69-1,21)1 (référence)1,03 (0,94-1,13)1,12 (1,01-1,24)1,04 (0,90-1,19)

1,07 (0,91-1,26)1 (référence)1,15 (1,08-1,22)1,29 (1,19-1,39)1,36 (1,24-1,49)

15-19 ans

11-14 ans

2-10 ans

1,00,80,6 1,2 1,4 1,6

Odds ratio (IC95)


25MIGRAINESMIGRAINES

Le rizatriptan chez l’enfant de 12 à 17 ans (1) ou de 6 à 17 ans (2) ne semble pas poser de problème en termes de tolérance et paraît efficace

En revanche, des études complémentaires demeurent nécessaires pour la sécurité d’utilisation des triptans chez les patients âgés de plus de 65 ans surtout si des facteurs de risque vasculaire existent (3)

Traitements

AAN 2012 – D’après (1) Hewitt D et al., Poster P03.232 ; (2) Ho T et al., Poster P03.240 ; (3) Salem RN et al., Poster P04.233, actualisés

Dans cette étude de la base de données californienne Kaiser Permanente (patients de plus de 65 ans : 27 059 migraineux dont 3 726 sous triptans), le risque de colite ischémique, s’il demeure rare, est 67 % plus élevé chez les migraineux âgés et est associé à la prise de triptan

Coliteischémique

AVC AIT IDM0

2

4

6

8

10

Traitement par triptans

Migraine non traitée par triptans

Total migraines

Témoins

Tau

x po

ur 1

000

per

sonn

es.a

nnée

s


AAN 2011

Épilepsie

Arnaud Biraben

CHAPITRE III


27ÉPILEPSIEÉPILEPSIE

Série de 500 patients suivis (4 à 186 mois) et traités pour une encéphalite associée à des anticorps anti-NMDA – Symptomatologie : troubles du comportement, crises d’épilepsie,

mouvements anormaux, troubles de mémoire et phasiques, rarement troubles de conscience

– Moyenne d’âge : 19 ans (5 % > 45 ans), femmes : 81 % des cas

– Tumeur retrouvée dans 39 % des cas surtout après l’âge de 12 ans

– Présentation clinique différente chez l’enfant (épilepsie), l’adolescent et l’adulte (troubles du comportement)

– Séjour en réanimation au cours du 1er mois nécessaire dans : 72 % des cas non tumoraux et 86 % des cas tumoraux

Pronostic lié au délai diagnostic, à la rapidité du traitement et à la sévérité de l’atteinte


Encéphalite à anticorps anti-NMDA (1)

AAN 2012 – D’après Titulaer M et al., Abstr. PL01.001, actualisé


Traitement de 1re intention : stéroïdes, échanges plasmatiques, immunoglobulines

En cas d’échec, traitement de 2e ligne (rituximab, cyclophosphamide) habituellement efficace

Les récidives existent et sont moins fréquentes que prévu (13 % à 2 ans, parfois multiples)

Pronostic favorable dans 80 % des cas

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Titulaer M et al., Abstr. PL01.001, actualisé

Encéphalite à anticorps anti-NMDA (2)


Série de 4 femmes : 2 présentent rapidement un statut épileptique presque initial, une 3e au terme de 9 mois d’évolution – Crises partielles multifocales à l’EEG

– Toutes ont une autre pathologie auto-immune associée (thyroïdite, diabète, etc.) et avec des troubles de la mémoire sévères

– 3 reçoivent des bolus de CTC, des CTC per os et des Ig, sans résultats

– 2 sont opérées du lobe temporal sans amélioration

– 1 reçoit du cyclophosphamide lors d’un état de mal résistant avec un bon résultat

Nécessité d’un recours rapide à une immunothérapie agressive


Encéphalites à anti-GAD (1)

AAN 2012 – D’après Shah A et al., Poster P02.157, actualisé


Hypothèse : les anticorps anti-GAD peuvent inhiber la GAD et donc à la fois diminuer la synthèse de GABA et favoriser l’accumulation de glutamate

Expliquerait l’existence de crises d’épilepsie et d’épisodes aigus d’encéphalites épileptiques particulièrement sévères et résistants

Résultats – Par une méthode ¹H-MRSI : doublement des taux de glutamine + glutamate en

intracérébral comparativement à des sujets normaux– Les mesures directes faites dans le LCR de glutamine montrent une élévation

de 1,3 glutamine + glutamate de concentrations

Résultats sur un très petit nombre de patientset qui restent à confirmer

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Seraji-Bozorgzad N et al., Poster P02.156, actualisé

Encéphalites à anti-GAD (2)


Premiers résultats d’un registre sur les femmes épileptiques et la contraception – Motifs d’arrêt ou de changement de contraception (en dehors d’un

désir de grossesse ou d’une absence d’activité sexuelle) : 20 % ont dû changer de méthode contraceptive lors de la prise de MAE du fait de troubles menstruels

– Échec de la méthode contraceptive (survenue d’une grossesse non désirée) : 17,9 %

– Augmentation de la fréquence des crises : 14,5 %

– Risque d’interaction avec les inducteurs enzymatiques : 12 %


Épilepsie et contraception (1)

AAN 2012 – D’après Saporta A et al., Abstr. S06.002, actualisé


Risque de grossesse non désirée chez les femmes épileptiques traitées en fonction de la contraception qu’elles utilisent et de leur traitement antiépileptique

– Sur 350 femmes épileptiques, la proportion de grossesses non désirées est de 63,2 % versus 49 % dans une population témoin américaine de 7 000 femmes

– Pour un RR de 1 dans la population générale • L’absence de contraception multiplie le risque de grossesse par 8,72

• 3,58 pour le retrait

• 0,87 pour les préservatifs et le diaphragme

• 0,72 pour la contraception orale

• 0,3 pour le stérilet

– Risque de grossesse non désirée multiplié par 2,71 en cas d’utilisation d’une contraception hormonale avec des MAE inducteurs enzymatiques versus 0,23 en cas d’association à des MAE non inducteurs enzymatiques

– Les méthodes non hormonales associées à des MAE non inducteurs entraînentun risque augmenté de 1,29

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Herzog AG et al., Abstr. IN5-1.006, actualisé

Épilepsie et contraception (2)


Étude américaine portant sur 11 603 patients ayant eu un hématome intracérébral – 1 430 patients (10,7 %) ayant fait au moins une crise d’épilepsie

– Ceux qui ont fait des crises ont un risque de décès légèrement inférieur à ceux qui n’en ont pas fait (24,4 % versus 28,2 % [p = 0,006]) même après ajustement sur l’âge, le sexe, les comorbidités, etc.

– La durée d’hospitalisation est en moyenne augmentée de 24 heuresen cas de crise

– Ces patients ont plus souvent eu besoin d’une intubation,d’une trachéotomie, d’une craniectomie, d’une ventriculostomie

Le risque de mortalité n’est pas une justification au traitement antiépileptique préventif


Pas de traitement préventif antiépileptique dans les hématomes intracérébraux

AAN 2012 – D’après Mullen M et al., Poster PD2.008, actualisé


Une équipe de Montréal a étudié en spectro-IRM des patients dont l’implication de l’insula a été prouvée par des enregistrements par électrodes profondes (SEEG) – Dans 6 cas, des crises ont été enregistrées dans l’insula

– Dans 5 cas, des paroxysmes intercritiques ont seulement été enregistrés

Les 1H-MRS de ces patients ont ensuite été comparées à celles de patients épileptiques frontaux et de sujets sains– Pas de différence significative entre les différents groupes quand on étudie le rapport

NAA/CR dans les régions insulaires

– Toutefois, il existe chez les patients ayant des crises insulaires prouvées une asymétrie côté sain/côté épileptique significative

– Ce résultat est retrouvé chez 4 des 5 patients ayant des anomalies paroxystiques insulaires aux enregistrements profonds ; alors que de telles anomalies n’existent que chez 20 % des patients épileptiques frontaux

Cet examen pourrait être un élément pour aller explorer cette région en cas d’épilepsie « péri-insulaire » ou « temporale + »


Savoir repérer les lésions insulaires épileptogènes non visibles sur l’IRM classique

AAN 2012 – D’après Gibbs S et al., Poster P01.058, actualisé


Les enfants de femmes épileptiques traitées par monothérapie ont été testés à l’âge de 6 ans– Le QI de ceux exposés au VPA est inférieur au QI des autres enfants :

VPA : 99 ; CBZ : 105 ; LTG : 108 ; PHT : 106

– Les enfants exposés au VPA ont des scores inférieurs à ceux des autres enfants (groupes exposés à CBZ, LTG, PHT) dans les épreuves verbales et de mémoire, ainsi que dans les épreuves non verbales comparativement au groupe exposé au LTG

– Plus inhabituel, les performances verbales comparativement aux non verbales sont moins bonnes dans tous les groupes sauf celui exposé au PHT

– Enfin, la prise de folates en pré-conceptionnel aurait un effet protecteur sur les enfants


QI des enfants de femmes épileptiques

AAN 2012 – D’après Meador K et al., Abstr. IN5-2.003, actualisé


Concernant l’eslicarbazépine, déjà commercialisée en France, elle reste aussi efficace en adjonction à CBZ, ou LTG, ou VPA, ou TPM et entraîne moins de 2 % de troubles cognitifs dans les études (1,2)

Le risque d’hyponatrémie sous eslicarbazépine est < 0,3 %, sauf chez les patients sous CBZ où la proportion monte à 1,1 % ; une hyponatrémie préexistante est un facteur aggravant (3)

La métigabine est aussi efficace en présence de MAE agissant sur le canal sodique que sur d’autres cibles (4), et n’entraîne pas plus de risque de suicideou de pensées suicidaires que le placebo (5)

Le pérampanel, entre 4 et 12 mg/j, confirme son efficacité, proportionnelle à la dose, dans l’épilepsie partielle lors de phases III d’essais thérapeutiques (6-8)


Futurs traitements de l’épilepsie partielle

AAN 2012 – D’après (1, 2) Versavel M et al., Posters P06.105, P06.106 ; (3) Cheng H et al., Poster P06.124 ;(4) Brodie M et al., Poster P06.097 ; (5) van Landingham K et al., Poster P06.109 ; (6) Laurenza A et al., Abstr. IN5-1.004 ;

(7) Krauss G et al., Poster PD3.010 ; (8) Kramer L et al., Poster P06.117, actualisés

AAN 2011

Maladies neuromusculaires

Pierre Clavelou Jérôme de Seze Marc DebouverieThibault Moreau

CHAPITRE IV


38MALADIES NEUROMUSCULAIRESMALADIES NEUROMUSCULAIRES

L’analyse des mécanismes sous-tendant la myasthénie a confirmé le rôle des lymphocytes T-régulateurs (Treg) qui sont moins suppresseurs (1) et l’efficacité du GM-CSF en est l’expression (2)


Myasthénies (1)

AAN 2012 – D’après (1) Meriggioli M et al., Poster PD6.006 ; (2) Rowin J et al., Abstr. S35.005 ; (3) Howard J et al., Abstr. S35.004, actualisés

L’activation du complément altère le récepteur à l’acétylcholine et l’éculizumab, qui empêche le clivage de C5, apparaît efficace dans les myasthénies sévères (3)

Expression de FOXP3 dans les lymphocytes Treg de patients myasthéniques (MG)

0

10

20

30

40

50

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Témoins MG Témoins MG

C MG

-actine

FOXP3

500 bp

300 bp

200 bp

100 bp

AR

Nm

FO

XP

3

MF

I d

e F

OX

P3 p < 0,05p < 0,001


Les Ig i.v. sont bien tolérées (2 g/kg) quelle que soit la durée d’administration (2, 3, 4 ou 5 jours), avec seulement 0,13 % d’effets indésirables graves (1)

Elles seront peut être remplacées par des fragments Fc IgG2a polyvalent recombinant, faciles à produire en grande quantité, sans risque infectieux et aussi efficaces dans un modèle de souris que les Ig i.v. classiques (2)

Le mycophénolate mofétil (MMF) [2 g/j] est efficace chez plus de 70 % des malades et peut être progressivement diminué sans risque de rechute (3, 4)

Les myasthénies Musk+ sont améliorées par le rituximab (étude rétrospective chez 9 patients traités par 2 à 5 cycles, 1 cycle = 4 perfusions hebdomadaires de rituximab à 375 mg/m2 – intervalle de 6 mois entre les cycles), ce qui permet aussi de diminuer les autres immunosuppresseurs (5)


Myasthénies (2)

AAN 2012 – D’après (1) Ayer G et al., Poster P07.216 ; (2) Meriggioli M et al., Abstr. S35.002 ; (3, 4) Hobson-Webb L et al., Posters P05.171 et P05.172 ; (5) Nowak R et al., Poster PD6.007, actualisés


Des anomalies des fibres myélinisées du derme et des mécanorécepteurs sont décrites chez les patients diabétiques (1)

L’existence de névromes proximaux intradermiques, signant une rémyélinisation, serait un bon témoin de neuropathie douloureuse, contrairement à la pauvreté en fibres intradermiques (2)

Aucune corrélation entre le taux d’HbA1c et la sévérité de la polyneuropathie diabétique n’a en revanche été retrouvée (3)


Neuropathie du diabétique

AAN 2012 – D’après (1) Myers M et al., Abstr. INI-1.004 ; (2) Cheng HL et al., Abstr. IN1-1.004 ; (3) Caminero AS et al., Poster P03.198, actualisés


Étude strasbourgeoise rapportant les cas de 10 patients ayant présenté un tableau de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) après une transplantation dans un délai moyen de 10 mois


Neuropathies inflammatoires après transplantation

AAN 2012 – D’après Echaniz-Laguna A et al., Poster P06-131, actualisé

Patients (n)

Type de transplantation

Âge moyen (ans)

Pourcentaged’hommes

Traitement Comorbidités

10

Foie (3)Rein (4)Cœur (1)

Poumon (1)

60 80Cyclophosphamide/

prednisone (7)Tacrolimus (3)

Diabète (4)VHC (2)

Caractéristiques des patients

L’état de tous les patients s’est amélioré après traitement (Ig i.v. seules ou associées à une augmentation de l’immunosuppression) et sans rechute avec un recul de 5 ans


L’étude IMC (intravenous Immunoglobulins versus intravenous Methylprednisolone in Chronic Inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) a comparé des perfusions mensuelles d’Ig i.v. (2 g/kg) [n = 24] à du méthylprednisolone (MP) en intraveineux (2 g mensuel) [n = 21]

Résultats - 52,5 % des patients ont interrompu le traitement dans le groupe MP versus 12,5 %

dans le groupe Ig i.v. (intolérance ou mauvaise réponse)- Les résultats aux différents scores cliniques et de qualité de vie sont identiques - Les rechutes nécessitant un nouveau traitement sont plus fréquentes dans

le groupe Ig i.v. (8/21, 38,1 %) que dans le groupe MP (0/10)

Étude en faveur d’un effet plus prolongé de la corticothérapie i.v.


Neuropathies inflammatoires

AAN 2012 – D’après Nobile-Orazio E et al., Abstr. S07.001, actualisé


L’analyse de 328 cas de myopathies facio-scapulo-humérales par l’équipe de Rochester souligne – L’importance de la fatigue, présente chez 93,8 % des patients (1)

– Le délai de 10 ans avant le diagnostic (2), en rapport avec une lente évolution

– Des cas de révélation plus rare (dyspnée, atrophie monomélique inférieure) [3]

Le suivi de 143 patients atteints de myopathies induites par les statines montre que la majorité (85 %) voit leur état s’améliorer après l’arrêt, en général dans les 6 mois, et qu’aucun examen n’est prédictif de cette amélioration (4)


Myopathies (1)

AAN 2012 – D’après (1) Heatwole C et al., Abstr. S15.004 ; (2) Statland J et al., Poster P04.083 ; (3) Hassan A et al., Poster P04.082 ; (4) Armour R et al., Poster P04.090, actualisés


Les inhibiteurs de l’angiotensine, seuls ou associés aux bêta-bloquants, améliorent le pronostic des dystrophies de Duchenne (1)

Dans cette affection, l’ostéospontine semble moduler la réponse inflammatoire (2)

L’analyse moléculaire de cas d’ophtalmoplégies externes progressives (OEP) associées à une mitochondriopathie montre la fréquence de mutations dans les gènes POLG1 et TWINKLE (3)


Myopathies (2)

AAN 2012 – D’après (1) Thrush P et al., Abstr. S15.003 ; (2) Pegoraro E et al., Abstr. S15.002 ; (3) Tang S et al., Poster P07.208, actualisés

187 patients avec OEP suspectée (> 10 ans)POLG, ANT1 et TWINKLE analysés en séquençage (Sanger)

Mutations identifiées

Locus POLG Locus ANT1 adPEOA2

Locus TWINKLE adPEOA3

Avec une mutationPOLG ar

Absence de mutation détectée

Analyse gène RRM2B : tous négatifs

Pas d’autre analyse

arPEO adPEOA1

Diagnostic moléculaire d’OEP et de myopathie mitochondrialechez 19 patients (10,2 %)

24 (12,8 %) 163 (87,1 %)

1372555113

12 1


L’équipe de E. Malfatti (Paris) a rappelé l’importance pronostique de l’atteinte cardiaque dans les MELAS mutés pour MT-TL1(1)

Cette souffrance cardiologique est fréquente (2) dans les dystrophies présentant une mutation de l’anoctamine 5, mutation présente dans 16 % des dystrophies des ceintures et 40 % des dystrophies de type Miyoshi (3)

L’équipe de E. Lee (4) souligne que la clinique et l’EMG sont supérieurs à la biopsie pour le diagnostic des myosites à inclusions, où l’anakinra, un antagoniste des récepteurs à l’IL-1, n’a pas démontré son efficacité dans une étude pilote menée en ouvert chez 4 patients et où il a été administré à raison de 100 mg/j en s.c. pendant 4 à 12 mois (moyenne 8,2 mois) [5]


Myopathies (3)

AAN 2012 – D’après (1) Malfatti E et al., Abstr. IN7-2.004 ; (2) Vissing J et al., Abstr. S15.006 ; (3) de Visser M et al., Abstr. S15.005 ; (4) Lee E et al., Poster P07.223 ; (5) Kosmidis M et al., Poster P07.224, actualisés


Dans la SLA, l’expansion du gène C9ORF72 (chromosome 9), découvert en 2011 et commun à la DFT et à la SLA, est retrouvée

– dans 3 cas familiaux sur 15 et dans 3 SLA sporadiques sur 120 (1)

– dans 11 SLA familiales d’origine sarde sur 20 (2)

– dans 18 SLA américaines sur 231 (3)

Le rôle protecteur des hormones féminines est soulevé par L. Van den Berg et al. (4) qui, en appariant 246 patientes à 719 sujets témoins, concluent au caractère protecteur des estrogènes en se fondant sur la longueur de la vie préménopausique

Des troubles neuropsychologiques, repérés chez 46 % de 192 patients, sont corrélés à l’évolution clinique, puisque 15 % développeront une DFT alors que leur survie est affectée à 6 mois (5)


Sclérose latérale amyotrophique (SLA) [1]

AAN 2012 – D’après (1) Del Bo R et al., Poster P05.162 ; (2) Chio A et al., Poster P05.161 ; (3) Boylan J et al., Abstr. S05.003 ; (4) van den Berg L et al., Poster P01.097 ; (5) Elamin M et al., Abstr. S25.007, actualisés


Sur le plan thérapeutique, à partir d’une série de 232 patients (1), il est rappelé l’importance de l’intérêt précoce de la ventilation non-invasive et de la gastrostomie per-cutanée

L’analyse post-hoc de l’essai de phase II avec le dexpramipexole montre une tendance à un bénéfice avec la plus forte dose (300 mg) [2]

Un essai à de plus fortes doses est programmé

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Vitello N et al., Poster P01.103 ; (2) Rudnicki S et al., Poster P04.149, actualisés

Sclérose latérale amyotrophique (SLA) [2]

AAN 2011

ParkinsonMouvements anormaux

Marc Vérin, Alain Destée,Emmanuel Flamand-Roze,Évelyne Planque

CHAPITRE V


49PARKINSON PARKINSON

Les signes non moteurs (SNM) sont précoces dans le cours évolutif de la maladie, parfois même « prémoteurs »

Ils sont polymorphes : troubles cognitifs et thymiques, troubles du sommeil, douleurs, atteinte olfactive ou encore dysautonomique

Ils ont une importance – Physiopathologique : en relation avec la voie de pénétration d’un éventuel xénobiotique,

avec l’extension des lésions selon Braak

– Diagnostique : la MP peut être évoquée à un stade « prémoteur »?

– Thérapeutique : quelle influence ont sur eux le traitement dopaminergique substitutif, un traitement disease modifyer ? Quelle place occupent-ils dans la gêne, le handicap ?

Quelques éléments d’information ou de remise en cause ont été communiqués à l’AAN


Signes non moteurs dans la MP (1)

AAN 2012 – D’après Baruah J et al., Poster P06.061, actualisé


Une atteinte olfactive plus fréquente que précédemment estimée car retrouvée chez 97,5 % des 163 malades dont le diagnostic de l’atteinte dopaminergique présynaptique était argumenté par le Dat-scan (1)

Un polymorphisme sémiologique et physiopathologique des douleurs (2)

- Liées à des comorbidités entretenues par la MP

- Liées à la dysautonomie, au déficit dopaminergique ou à son traitement substitutif

- Pouvant parfois précéder les 1ers signes classiques

- Toujours à prendre en compte pour la réussite du traitement



AAN 2012 – D’après (1) Bly B et al., Poster P07.129 ; (2) Baruah J et al., Poster P06.061, actualisés

50 %

10 %

10 %

5 %

25 %


La dépression est fréquente dans la MP (1)

– 24 % versus 0,3 à 0,5 % en population générale– Mais également diagnostiquée chez 41,6 % des malades présentant une ataxie

de Friedreich (versus 8,1 % des sujets témoins [p = 0,002]) sans être liée à sa gravité (2)

Une somnolence diurne excessive – comme une dépression – est présente chez les dystoniques sans que le caractère secondaire ou primitif, la topographie ou la sévérité ne semblent jouer un rôle favorisant

La présence de troubles du comportement du sommeil paradoxal chez 43,5 % des cas de tremblement essentiel (TE) [1] pourrait remettre en question l’hypothèse selon laquelle ils seraient un facteur de risque d’évolution vers une synucléinopathie

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Lacerte A et al., Poster P04.046 ; (2) Silva C et al., Poster P05.023, actualisés

Signes non moteurs dans la MP (3)Une spécificité remise en cause par leur présence dans d’autres maladies

neurodégénératives et/ou des maladies du mouvement


Relations entre SNM

Chez les parkinsoniens non déprimés, la somnolence diurne excessive est associée à une atteinte cognitive alors que les problèmes nocturnes en sont indépendants (1)

L’apathie est également fréquente chez les malades dystoniques où présentant un TE sans être pour autant liée à l’existence d’une dépression (2)

Une nécessité : définir des outils communs de diagnostic et d’évaluation

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Ghode R et al., Poster P06.053 ; (2) Louis E et al., Poster P04.047, actualisés

Signes non moteurs (4)


L’impact majeur de ces SNM sur la vie quotidienne, récemment rappelé par l’analyse des données de l’étude ADAGIO, justifie un intérêt nouveau pour leur prise en charge

Les agonistes – en monothérapie ou en association – seraient plus efficaces sur le plan cognitif que la L-dopa : étude réalisée chez 66 patients avec une MP idiopathique (MPI) traités par L-dopa, agonistes ou association L-dopa + agonistes

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Bassett S et al., Poster P06.058, actualisé


ÉtudesPASAT

ErreursSWM

StadesIDE/ED

ErreursIDE/ED

L-dopa seule Agonistes seuls L-dopa + agonistes1,0

0,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

3,0

Z-s

core

s

StroopCouleur/mots

Études B(Adj pour A)

SCCtemps initial

SOCvariation moy.

RétentionHVLT-R


Une étude du métabolisme cérébral en PET-FDG apporte un éclairage nouveau sur les structures et les réseaux neuronaux impliqués dans l’apathie des parkinsoniens : 45 patients parkinsoniens, non déments et non déprimés


Apathie des parkinsoniens

AAN 2012 – D’après Robert G et al., Poster P03.122, actualisé

La sévérité de l’apathie est corrélée à une hyperactivité dans le gyrus frontal inférieur, le cuneus et l’insula à droite ainsi qu’à une hypoactivité bilatérale au niveau des lobes postérieurs du cervelet

Région Z-score Taille IC

Gyrus frontal inférieur droit BA47 3,3 42

Gyrus frontal médian droit BA10 2,98 25

Insulaire antérieur gauche BA13 2,93 36

Lobe cérébelleux postérieur gauche, semi-lunaire 4,04 537

Lobe cérébelleux postérieur droit, semi-lunaire 3,81 735


Syndrome dystonique et parkinsonien, avec un gradient de sévérité cranio-céphalique, de début aigu ou subaigu, souvent déclenché par un stress physiologique, tel qu’une fièvre, un effort inhabituel ou une alcoolisation aiguë

Dû à des mutations dominantes du gène ATP13

Dans cette étude, la comparaison de sujets atteints (n = 21) et de sujets non mutés apparentés (n = 20) montre chez les sujets atteints une prévalence significativement plus élevée de

- Troubles psychotiques- Troubles thymiques- Troubles des fonctions exécutives

Le spectre clinique de la maladie semble donc inclure des signes non moteurs


Syndrome rapid-onset dystonia-parkinsonism

AAN 2012 – D’après Brashear A et al., Poster P01.225, actualisé

56PARKINSON - TRAITEMENTS PARKINSON - TRAITEMENTS

Étude ASCEND-PD - Étude randomisée en crossover, contrôlée et en double aveugle- Objectif principal : comparer une nouvelle lévodopa/carbidopa (LDCD) à

l’association LDCD-entacapone (CLE) chez des patients parkinsoniens à un stade avancé de la maladie

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Stocchi F et al., Abstr. S02.005, actualisé

IPX066 : une nouvelle lévodopa/carbidopa retard (1)

Schéma de l’étude

IPX066

IPX066 +placebo CLE

Placebo IPX066+ CLE

IPX066

IPX066 +placebo CLE

Placebo IPX066+ CLE

Phase en ouvertdétermination dose(6 semaines)

Période 1Double-aveugle(2 semaines)

Washout en ouvert(1 semaine)

Période 2Double-aveugle(2 semaines)

Randomisation


Résultats - 91 patients randomisés – 84 ayant complété l’étude

- Fréquence d’administration : 3 fois/j en moyenne pour IPX066 versus 5 pour CLE

- Dans le bras IPX066, en comparaison au bras CLE• Diminution du temps off de 1,4 heure/j• Amélioration du temps on de 1,38 heure/j sans majoration des dyskinésies• Profil de tolérance

– Fréquence un peu plus marquée des effets indésirables (dyskinésies, confusion, insomnie)

- Sortie d’étude en raison d’effets indésirables pour 2 patients

- Traitement préféré par les patients (48,3 % versus 33 % ; 18,7 % sans avis)

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Stocchi F et al., Abstr. S02.005, actualisé

IPX066 : une nouvelle lévodopa/carbidopa retard (2)


Une analyse post-hoc de l’étude LARGO avait montré le bénéfice d’un traitement complémentaire par rasagiline sur les manifestations de off du petit matin chez les patients parkinsoniens

Dans les suites de cette observation, l’étude REST (Rasagiline Effect on Sleep Trial) réalisée en ouvert chez 97 patients souffrant d’une MP de sévérité modérée et présentée à l’AAN montre que la rasagiline (en monothérapie ou en association)

– Apporte une amélioration de la qualité du sommeil évaluée par l’échelle Parkinson's Disease Sleep Scale (PDSS) : de 96,2 ± 21,6 à l’inclusion à 105,5 ± 21,93 à 2 mois de traitement (p = 0,003)

– Cette modification de la qualité du sommeil ne s’accompagne pas d’une amélioration significative de la somnolence diurne

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Panisset M et al., Abstr. S52.006, actualisé

Résultats de l’étude REST


Étude randomisée multicentrique française (13 centres), en double-aveugle versus placebo

- Patients parkinsoniens sévères (sous-score UPDRS partie III item 30 ≥ 2 ; sous-score item 3 du questionnaire de Giladi ≥ 2)

- Stimulés et sous dopathérapie

Randomisation selon un schéma 1:1 pour recevoir du méthylphénidate à dose élevée (1 mg/kg/j) ou un placebo pendant 3 mois

Résultats - 65 patients analysables- Dans le bras actif, amélioration significative de la marche, du maintien de la

trajectoire et de l’attention sans effets indésirables sur le comportement- Profil de tolérance satisfaisant

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Moreau C et al., Abstr. S02.004, actualisé

Méthylphénidate chez les parkinsoniens stimulés (PARKGAIT-II)


La 3-4 diaminopyridine a été étudiée dans une petite étude pilote de phase II versus placebo chez 11 patients avec hypotension artérielle orthostatique d’origine neurologique

Résultats - PAS : 111,9 ± 6,2 versus 88,7 ± 6,3 mmHg- PAD : 77,9 ± 3,8 versus 63,3 ± 3,8 (p < 0,001)- Amélioration des symptômes cliniques- Effets indésirables modestes chez 2 patients (sans modification des paramètres

cardiaques)

En attente de confirmation de ces résultats dans un essai de phase III

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Singer W et al., Poster P05.204, actualisé

Contrôle des hypotensions artérielles orthostatiques

61MOUVEMENTS ANORMAUX MOUVEMENTS ANORMAUX

Dans le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom) - Le syndrome d’augmentation rencontré parfois chez les patients a des

implications thérapeutiques importantes - Le diagnostic est difficile- Il peut survenir pour de faibles doses de traitement spécifique par agonistes

dopaminergiques et ce, après plusieurs années de traitement • Aggravation des symptômes

• Apparition plus précoce dans la journée

• Avec un délai plus rapide après la mise au repos

• La diffusion des symptômes aux autres membres

• Une réponse paradoxale au traitement

Différences avec la MP : implication du métabolisme du fer et absence de dégénérescence des neurones dopaminergiques

Prise en charge- Réduction voire arrêt des agonistes dopaminergiques- Supplémentation en fer, antiépileptiques et opioïdes

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Paulus W et al., Communication orale, actualisé

Syndrome des jambes sans repos

62MOUVEMENTS ANORMAUXMOUVEMENTS ANORMAUX

Avancées grâce à l’avènement des techniques de séquençage de nouvelle génération

– 3 nouveaux gènes de paraplégie spastique héréditaire récessive identifiés (1)

• loci SPG28, SPG46 et SPG49 (nouveau locus) • ces 3 gènes sont potentiellement impliqués dans le métabolisme des lipides

Le gène responsable des dyskinésies paroxystiques kinésigéniques, PRRT2, a également pu être identifié (2)

- Qu’il s’agisse de formes pures ou associées à des convulsions infantiles- Ou de formes de type convulsions infantiles bénignes familiales sans dyskinésies

paroxystiques

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Stevanin G et al., Poster P01.205 ; (2) Lee HS et al., Poster P05.082, actualisés

Génétique des mouvements anormaux (1)

63MOUVEMENTS ANORMAUXMOUVEMENTS ANORMAUX

La découverte de ces nouveaux gènes à partir de quelques familles implique, en aval, un travail de caractérisation clinique permettant de préciser le spectre phénotypique associé à chaque gène

– L’analyse de 13 patients atteints de MP liée au gène VPS35 (Vacuolar Protein Sorted Associated Protein 35) a montré que leur phénotype était identique à celui d’une MP idiopathique classique, avec toutefois un âge de début moyen un peu plus précoce (1)

– L’analyse massive de la population atteinte de MP par les techniques de séquençage de nouvelle génération a aussi permis de suspecter l’association de variants rares, prédits pathogènes, avec un risque accru de développer la maladie (2)

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Struhal W et al., Poster P01.211 ; (2) Vance J et al., Abstr. S21.007, actualisés

Génétique des mouvements anormaux (2)

AAN 2011

CHAPITRE VICHAPITRE VI

Sclérose en plaques

Bruno BrochetPierre ClavelouMarc DebouverieThibault MoreauJérôme de Seze

65SEP - ÉPIDÉMIOLOGIESEP - ÉPIDÉMIOLOGIE

Cohorte anglaise de SEP (n = 895) : le pourcentage de fumeurs a augmenté sur la période 1980-2010 de 13 % chez les hommes et de 16 % chez les femmes

Ces fumeurs ont un index de sévérité de la maladie (MSSS) plus élevé par rapport aux sujets jamais fumeurs


La vitamine D et le tabac restent d’actualité (1)

AAN 2012 – D’après Constantinescu C et al., Poster P05.097, actualisé

Ils ont un risque doublé (RR = 2,20) d’atteindre EDSS4 et plus élevé (RR = 1,63) d’atteindre EDSS6 (ts p = 0,001)

0

2

4

6

8

10

Jamais fumeurs Fumeurs Jamais fumeurs Fumeurs

Hommes Femmes

Score EDSS

Score MSSS

66SEP - ÉPIDÉMIOLOGIESEP - ÉPIDÉMIOLOGIE

L’hypovitaminose D semble associée à une plus grande sévérité de la maladie? Les femmes avec HLA-DR2 et une hypovitaminose D ont plus de lésions IRM

réhaussées et les hommes carencés sont plus handicapés (1)

? L’hypovitaminose D chez 107 sujets SCI italiens double le risque et la rapidité de conversion vers une SEP cliniquement définie, de façon indépendante des facteurs cliniques et paracliniques classiquement connus (2)

? Les poussées sous natalizumab surviennent plus souvent si la vitamine D est basse (3)

? Une vitamine D normale réduit l’atrophie de la substance grise (4)


La vitamine D et le tabac restent d’actualité (2)

AAN 2012 – D’après (1) Rose J et al., Abstr. S50.004 ; (2) Martinelli V et al., Poster P05.104 ; (3) Scott T et al., Poster P05.103 ; (4) Mowny E et al., Abstr. S50.003, actualisés

67SEP - CLINIQUESEP - CLINIQUE

Une étude canadienne montre que la fréquence du diabète (7,61 % versus 8,28 % dans la population générale), de l’HTA (20,8 % versus 22,5 %) ou de l’hyperlipidémie (13,8 % versus 15,1 %) n’est pas plus élevée chez les patients SEP (1)

En revanche, le diabète est associé à une plus grande sévérité de la maladie : EDSS plus élevé, T25-FW, mNHPT (ts p < 0,05) [2]

Les patients SEP ont 2 fois plus de fractures du fémur qu’attendu dans un registre américain (3)

? En analysant une base de données représentant 20 % des admissions dans les hôpitaux américains durant 20 ans, les auteurs ont recherché les admissions pour fracture de hanche avec un diagnostic associé de SEP

? 0,25 % des 1 063 726 fractures sont survenues chez des patients ayant une SEP? La prévalence des fractures de hanche chez les sujets SEP est de 2,8


SEP et comorbidités

AAN 2012 – D’après (1) Marrie RA et al., Poster P06.164 ; (2) Zhang J et al., Poster P06.157 ; (3) Dubinsky R et al., Poster P06.201, actualisés


À partir de la cohorte de London Ontario, les formes bénignes (n = 445) ont été suivies encore 10 ans (n = 339), en quête d’un déclenchement d’une forme SP


Les SEP « bénignes » existent… une période (1)

AAN 2012 – D’après Scalfari A et al., Poster P01.138, actualisé

722 patients(suivis depuis au moins 10 ans)

722 patients(suivis depuis au moins 10 ans)

270 convertis en SP en < 10 ans270 convertis en SP en < 10 ans

422 indemnes de SP à 10 ans

422 indemnes de SP à 10 ans

113 RR constatés en < 20 ans113 RR constatés en < 20 ans

Devenir à 20 ansconnu pour 339Devenir à 20 ansconnu pour 339

166 convertis en SP en < 20 ans166 convertis en SP en < 20 ans

BÉNIGNE

NON BÉNIGNES

PERDUS DE VUE

NON BÉNIGNES173 indemnes de SP

après 20 ans173 indemnes de SP

après 20 ans

116 RR depuis > 20 ans116 RR depuis > 20 ans 57 convertis en SP en > 20 ans57 convertis en SP en > 20 ans

BÉNIGNE

20 ans

10 ans

Du

rée

de

la m

alad

ie


Résultats ? La moitié des malades ont perdu leur statut bénin? Parmi eux, 88,5 % ont atteint l’EDSS6 en 20 ans? Chez les femmes, plus le début de la maladie est précoce et plus elles ont de chances de rester en SEP

« bénigne » ? La sémiologie initiale et le nombre de poussées au début n’influencent pas

ce changement


Les SEP « bénignes » existent… une période (2)

AAN 2012 – D’après Scalfari A et al., Poster P01.138, actualisé

n (%) atteignant le critèren (%) atteignant le critère Délai (IC95)Délai (IC95)

Pa

tie

nts

ay

an

t p

erd

u l

eu

r s

tatu

t d

e S

EP

« b

én

ign

e »

n =

16

6

Pa

tie

nts

ay

an

t p

erd

u l

eu

r s

tatu

t d

e S

EP

« b

én

ign

e »

n =

16

6

147 (88,5 %) 19,9 (18,6-21,1) ans

89 (53,6 %) 31,2 (28,4-34,1) ans

28 (16,8 %) 49,7 (45,0-54,3) ans

EDSS6EDSS6

EDSS8EDSS8

EDSS10EDSS10


La notion de réserve cognitive liée à un niveau éducatif plus élevé fait son chemin dans la SEP? Elle devient plus limitée quand le cerveau s’atrophie : en analyse multivariée dans

une étude réalisée chez 35 sujets SEP RRMS, le déclin cognitif est corrélé à la perte de volume cérébral (p = 0,008) [1]

? Elle semble également influencer la fatigue cognitive : une étude réalisée en IRMf chez 18 patients montre que, chez les patients avec une réserve cognitive basse, il existe une corrélation négative entre le score FSS (Fatigue Severity Scale) et l’activité cérébrale au niveau du noyau caudé, des gyri frontal médian et frontal supérieur et une corrélation positive avec l’activité au niveau du cervelet (2)

? L’IRMf permet de montrer des modifications de connectivité après rééducation cognitive (2)


Cognition de la SEP

AAN 2012 – D’après (1) Portaccio E et al., Poster P03.070 ; (2) Das A et al., Poster P03.076 ; (3) Panicari L et al., Abstr. S51.003, actualisés

71SEP - IMAGERIESEP - IMAGERIE

Les séquences IRM Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR) sont très prometteuses pour l’étude de la moelle et permettent une localisation précise des lésions sur les coupes axiales (1)

? Elles permettent également de détecter 2 à 3 fois plus de lésions corticales cérébrales que la séquence de double inversion récupération (DIR), qui était la référence dans le domaine

L’IRM cérébrale à 7T différencierait dans 100 % des cas les IRM de SEP d’IRM avec micro-angiopathie, les lésions de SEP étant le plus souvent centrées sur une veine (2)


Imagerie de la SEP (1)

AAN 2012 – D’après (1) Kearney H et al., Poster P03.060 ; (2) Mistry N et al., Abstr. S10.004, actualisés

72SEP - IMAGERIESEP - IMAGERIE

Les séquences pondérées pour la susceptibilité magnétique (SWI) permettent de visualiser des dépôts de fer en particulier dans les noyaux gris où ils apparaissent avant l’atrophie, ce qui laisse supposer que ces dépôts ne seraient pas secondaires à la neuro-dégénérescence (1) , mais seraient en relation avec l’apparition des lésions au stade inflammatoire (2)

L’IRM de diffusion permet de mieux caractériser l’atteinte microstructurelle des lésions du cortex (3) ou de la moelle (4)


Imagerie de la SEP (2)

AAN 2012 – D’après (1) Hagemeier J et al., Poster P03.032 ; (2) Dwyer M et al., Poster P03.042 ; (3) Pagani E et al., Abstr. S21.001 ; (4) Oh J et al., Abstr. S21.002, actualisés

73SEP - TRAITEMENTSSEP - TRAITEMENTS

Le suivi à 7 ans de la phase II ne montre pas d’effet indésirable inattendu et un taux annualisé de poussées de 0,08 (5 ans), 0,11 (6 ans) et 0,08 (7 ans) [1]

L’introduction n’a posé aucun problème cardiologique pour les 318 patients de Cleveland (2) même si des céphalées ont pu conduire à l’arrêt du traitement (3)

Les résultats de FREEDOMS 2 confirment la première étude à 2 ans : réduction de 48 % du taux de poussées, avec une efficacité confirmée sur les formes actives (diminution à 12 mois du nombre de nouvelles lésions/élargissement en T2 de 21 à 27 % versus IFN- 1a) [4]

Le siponimod, antagoniste sélectif SP (1, 5) dont le wash-out lymphocytaire serait de 6 jours, a démontré son efficacité dans une étude de phase II à la dose de 2 mg qui sera utilisée dans les études de phase III (5)


Fingolimod

AAN 2012 – (1) D’après Antel J et al., Poster P01.129 ; (2) Bermel R et al., Poster P04.138 ; (3) Ontaneda D et al., Poster P04.130 ; (4) Kappos L et al., Abstr. S41.004 ; (5) Stuve O et al., Abstr. S30.001, actualisés


Étude initiée par le NIH/NINDS, randomisée selon un schéma 2:1:1 et comparant chez 1 008 SEP RRMS et sur 3 ans : acétate de glatiramère (AG) + IFN- 1a (n = 499) ; AG seul (n = 259) et IFN- 1a (n = 250)

Évaluation des poussées : exacerbation définie par le protocole (PDE), exacerbation non définie par le protocole (NPDE) et exacerbation suspecte (SE)

Résultats sur la fréquence des poussées (critère principal)

? AG significativement supérieur à IFN- 1a

? L’association AG + IFN- 1a ne fait pas mieux que l’AG en monothérapie


Étude CombiRx

AAN 2012 – D’après Lublin F et al., Abstr. PL02.003, actualisé

PDE0

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

Tau

x an

nual

isé

de p

ouss

ées

PDE + NPDE

0,12 0,16 0,11 0,23 0,32 0,23

PDEIFN + AG versus AG (p = 0,2693)IFN + AG versus IFN (p = 0,0219)

AG versus IFN (p = 0,0269)

PDE + NPDEIFN + AG versus AG (p = 0,4421)IFN + AG versus IFN (p = 0,0006)

AG versus IFN (p = 0,0077) IFN + AG

IFN

AG


Le concept de DAF prolongé a été abordé dans 3 posters-discussions. Il est défini par :? Une absence d’activité clinique (poussées et handicap)? Une efficacité sur les critères IRM (Gd+ et

nouvelles/élargissement des lésions en T2)

Une analyse observationnelle rétrospective réalisée chez 245 patients naïfs ou RRMS traités par immunomodulateurs depuis 10 ans en moyenne montre que ce critère DAF est rempli chez 28,3 % (26/92) des patients sous IFN et 37 % (40/108) des patients sous AG (p = 0,18) [1]. Une différence significative est retrouvée dans le sous-groupe des patients sous AG depuis au moins 5 ans (p < 0,016)

Dans l’étude TRANSFORMS (n = 1 153) [3], le critère DAF est obtenu à 1 an chez 42 % des patients sous fingolimod 0,5 mg, 31 % sous fingolimod 1,25 mg et 28 % sous IFN (respectivement p < 0,001 et p = 0,222 versus IFN)


Disease Activity Free (DAF) : un nouveau concept

AAN 2012 – D’après (1) Carra A et al., Poster PD5.001 ; (2) Rojas G et al., Poster PD5.008 ; (3) Khatri B et al., Poster PD5.006, actualisés

0,32 0,23

Pas de progression

Pas de poussée Pas de Gd+

Activité clinique

Activité IRM

Pas de nouvelle T2


Sérologie positive au virus JC ?Retrouvée chez 51,1 % des patients de 2 centres français (1)

?Données de 364 patients sous natalizumab (moyenne de l’exposition : 27,33 mois) avec antécédents de traitement par immunosuppresseurs chez 15,66 % des patients – présence des Ac anti-JCV liée à l’âge et à l’exposition au natalizumab

?54,7 % des patients de la cohorte américaine (2)

?Étude observationnelle STRATIFY-2 portant sur 19 537 patients chez qui une prescription de natalizumab est en route ou envisagée

?Prévalence plus faible chez les femmes (52,5 % versus 60,8 % chez les hommes)

?Augmente avec l’âge mais pas avec l’exposition au natalizumab

?4 cas de LEMP

Risque actuel le plus important (9,8/1 000) [3] , analyse de 159 cas de LEMP sur un total de 92 105 patients exposés

?Patients JC+

?Avec plus de 2 ans de traitement par natalizumab

?Auparavant traités par immunosuppresseurs


Natalizumab et risque de LEMP (1)

AAN 2012 – D’après (1) Outerryck O et al., Poster P02.141 ; (2) Bozic C et al., Abstr. S41.002 ; (3) Bloomgren G et al., Abstr. S41.001, actualisés


Analyse longitudinale d’une cohorte de 2 101 patients (1)

? Séroconversion anti-JCV après 8-9 mois chez 5,3 % des patients? Négativation sur la même période de 4,5 % des patients avec Ac-anti-JCV+

au départ? 10 LEMP observées, toutes chez des patients avec Ac-anti-JCV+

Les cas de LEMP infracliniques diagnostiquées à l’IRM sont de meilleur pronostic (2)

Des traitements expérimentaux des LEMP ont été évalués ? CMX 001 (analogue oral du cidofovir) : 200 mg 2 x/sem. – effets indésirables

gastro-intestinaux sévères avec colite à éosinophiles mais évolution favorable après passage à 150 mg x 2/sem. chez une femme de 45 ans (3)

? Mirtazapine (50 mg/j) et maraviroc (150 mg x 2/j) en association à des échanges plasmatiques, au filgrastim s.c. 5 mg/kg/j et à la méfloquine 300 mg/j chez 6 patients ayant bénéficié d’un diagnostic précoce (4)


Natalizumab et risque de LEMP (2)

AAN 2012 – D’après Chan A et al., Poster P02.135 ; (2) Hojnacki D et al., Poster P07.059 ; (3) Hojnacki D et al., Poster P07.060 ; (4) Stefoski D et al., Poster P07.062, actualisés

78SEP - TRAITEMENTSNOUVELLES MOLÉCULES PAR VOIE ORALESEP - TRAITEMENTSNOUVELLES MOLÉCULES PAR VOIE ORALE

Étude de phase III CONFIRM ? Randomisée (n = 1 430 SEP RRMS, EDSS entre 0 et 5) ? Schéma 1:1:1:1 : BG-12 240 mg x 2/j ; BG-12 240 mg x 3/j ; placebo ou acétate de

glatiramère, comparateur de référence 20 mg s.c. 1x/j


Taux annualisé de poussées à 2 ans (critère principal)

AAN 2012 – D’après Fox R et al., Abstr. S01.003, actualisé

**44 %

**51 %

*29 %

0,401

0,224 0,1980,286

Placebo(n = 363)

BG-12 BID(n = 359)

BG-12 TID(n = 345)

AG(n = 350)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Tau

x an

nual

isé

ajus

té

de p

ouss

ées

(IC

95)

* p < 0,05 ; ** p < 0,0001 versus placebo Évaluation

? Clinique (EDSS, MFSC, VFT) toutes les 12 semaines

? SF-36/EQ-5D à l’inclusion, S24, S48 et S96

? IRM (n = 681) à l’inclusion, S24, S48, S96

BG-12 (1)

Efficacité du BG-12 sur les poussées (44 à 51 %)


Critères secondaires

? nombre de nouvelles/élargissement de lésions en T2 de 71 % (BID), 73 % (TID) et 54 % (AG) [ts p < 0,0001] versus placebo

? nombre de nouvelles lésions en T1 de 57 % (BID), 65 % (TID) [p < 0,0001]et 41 % (AG) [p < 0,01]

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Fox R et al., Abstr. S01.003, actualisé

SemainesBL 12 24 36 48 60 72 84 96

0

0,1

0,2

Pro

bab

ilité

de

prog

ress

ion

co

nfirm

ée d

u ha

ndic

ap

% ayant progressé à 2 ans0,125 (placebo)0,108 (AG)0,086 (BG-12 TID)0,078 (BG-12 BID)

HR versus placebo (IC95)BG-12 BID : 0,62 (0,37-1,03) : 38 % réduction (p = 0,0630)BG-12 TID : 0,67 (0,40-1,11) : 33 % réduction (p = 0,1172)AG : 0,87 (0,55-1,28) : 13 % réduction (p = 0,5528)

Délai jusqu’à progression confirmée du handicap à S24

Pas d’effet significatif du BG-12 sur le handicap

BG-12 (2)


ALLEGRO : versus placebo

BRAVO : versus placebo et versus IFN- 1a

Données poolées : 1 990 patients (n = 984 laquinimod et n = 1 006 placebo)

Efficacité confirmée du laquinimod 0,6 mg/j par voie orale dans les formes rémittentes

? Sur les poussées

? Sur les critères IRM


LaquinimodDonnées poolées des études ALLEGRO et BRAVO (1)

AAN 2012 – D’après Vollmer T et al., Abstr. S01.007, actualisé

Placebo0

Laquinimod

0,1

0,2

0,3

0,4

AR

R a

just

é

0,3

0,38 Réduction de 21 %du taux annualisé

de poussées(p = 0,0005)

Placebo Laquinimod Placebo Laquinimod0

0,5

1

1,5

2

2,5

0

2

4

6

8

10

2,084

1,461

8,95

6,79

30 %p = 0,0001

24,2 %p < 0,0001

Nombre cumulé de lésions

Gd à M12 et M 24

Nombre cumulé de nouvelles lésions

en T2 à M12 et M 24


Bénéfice particulièrement significatif

? sur le handicap (46 %)

? sur l’atrophie cérébrale à l’IRM

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Vollmer T et al., Abstr. S01.007, actualisé

J 00

100 200 300 400

5

10

15

20

500 600 700

Jours

Pa

tien

ts a

vec

un

e p

rog

ress

ion

con

firm

ée

du

ha

nd

ica

p (

%)

46 %

HR : 0,54p = 0,0001

Placebo (n = 1 006)Laquinimod 0,6 mg (n = 984)

0

-0,4

-0,8

-1,2

-1,6

Placebo (n = 1 006)

Laquinimod 0,6 mg (n = 984)Va

riatio

n d

ep

uis

l’in

clu

sio

n (

%)

-1,188

-0,834

30 %p < 0,0001

LaquinimodDonnées poolées des études ALLEGRO et BRAVO (2)


Résultats complémentaires de l’étude TEMSO : analyse sur 1 086 patients? Efficacité intéressante sur la fréquence des poussées avec séquelles

• 25 % (dosage à 7 mg ; p = NS versus placebo) et 53 % (dosage à 14 mg ; p < 0,0001 versus placebo)

• Le risque de séquelles par poussée est réduit de 31 % (p < 0,01 versus placebo) avec le dosage à 14 mg

? Le taux annualisé de poussées nécessitant une hospitalisation est diminué de 36 % (dosage à 7 mg ; p < 0,05) et de 59 % (dosage à 14 mg ; p < 0,001 versus placebo)

• Le risque d’hospitalisation pour poussée est diminué de 43 % avec le dosage à 14 mg (p < 0,001 versus placebo)


Tériflunomide

AAN 2012 – D’après Miller A et al., Abstr. S30.003, actualisé

83SEP - TRAITEMENTSNOUVEAUX IMMUNOSUPPRESSEURSSEP - TRAITEMENTSNOUVEAUX IMMUNOSUPPRESSEURS


Alemtuzumab : études CARE-MS I et II (1) Efficacité sur les poussées

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Ta

ux

an

nu

alis

é

de

po

uss

ée

s (I

C95

)

Années 0-2

0,520,26

Réduction : 49,4 %p < 0,0001

IFN -1a s.c.

Alem. 12 mg/j

CARE-MS II : patients avec poussées sous IMD CARE-MS I : patients naïfs

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0-1 an 1-2 ans Années 0-2

Ta

ux

an

nu

alis

é

de

po

uss

ée

s (I

C95

)

0,46

0,22

0,29

0,13

0,39

0,18

p < 0,0001

p = 0,0002

Réduction : 55 % p < 0,0001

Alem. 12 mg/jIFN -1a s.c.

AAN 2012 – D’après (1) Coles R et al., Abstr. S01.006 ; (2) Cohen J et al., Abstr. S01.004, actualisés


AAN 2012 – D’après (1) Coles R et al., Abstr. S01.006 ; (2) Cohen J et al., Abstr. S01.004, actualisés

Alemtuzumab : études CARE-MS I et II (2)

Progression du handicap

CARE-MS II :

patients avec poussées sous

IMD

CARE-MS I :

Patients naïfs

0 3 6 9 12 15 18 21 24

2,25

2,50

2,75

3,00

3,25 IFN -1a s.c.

Alem. 12 mg/j

Suivi en mois

Sco

re E

DS

S m

oye

n

0,24p = 0,0064

-0,17p = 0,0044

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Suivi en mois0

2

4

68

1012

14

Pa

tien

ts a

vec

ha

nd

ica

pco

nfir

mé

(%

) 11 %

8 %

p = 0,22



Risques infectieux (CARE-MS I) [1]

? 67 % (alemtuzumab) versus 46 % (IFN- 1a) : infections des VADS, urinaires, herpès, mycoses

? Infections sévères : 1,9 % (alemtuzumab) versus 1,1 % (IFN- 1a)? Pas de majoration du nombre de cancers dans le bras alemtuzumab

Le risque de survenue de certaines maladies auto-immunes doit être souligné (2)

La Lettre du NeurologueAAN 2012 – D’après (1) Havrdova E et al., Abstr. S41.007 ;

(2) Selmaj K et al., Abstr. S41.006, actualisés

Alemtuzumab (3)Tolérance

n (%)IFN- 1a(n = 187)

Alemtuzumab(n = 376)

Troubles thyroïdiensTroubles thyroïdiens sérieux

12 (6,4)0

68 (18,1)4 (1,1)

PTIPTI grave

1 (0,5)0

3 (0,8)3 (0,8)



Daclizumab : étude de phase III SELECT (1)Schéma de l’étude

AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

Randomisation621 patients

Placebo

DAC HYP 150 mg s.c. toutes les 4 semaines

DAC HYP 300 mg s.c. toutes les 4 semaines

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Période de traitement de 52 semaines20 semaines de washout ou extension de l’étude

Critère principalTaux annualisé de poussées

Critères secondairesNouvelles lésions Gd + à S8-24(sous-étude IRM ; n = 307)Nouvelles lésions en T2 à S52% de patients rechuteursVariation du score MSIS-29 (mesure de QDV)

Autres critères Progression du handicap – EDSS – à S52


La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

0 12 24 36 48 52

0,0

Placebo

0,05

0,10

0,15

Placebo(n = 196)

DAC HYP150 mg

(n = 201)

DAC HYP300 mg

(n = 203)

DAC HYP 150 mg

DAC HYP 300 mg

Réduction de 54 %

p < 0,0001

Réduction de 50 %p = 0,0002

Ta

ux

an

nu

alis

é d

e p

ou

ssé

es

Pa

tien

ts a

vec

un

e p

rog

ress

ion

co

nfir

mé

e d

u h

an

dic

ap

(%

)

Semaines d’étude

Réduction de43 %

p = 0,091

Réduction de57 %

p = 0,021

Pourcentage de patients avec une progression confirmée du handicap à 3 mois

13,3 % 5,9 % 7,8 %

Daclizumab : étude de phase III SELECT (2)Résultats


La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

Placebo(n = 104)

DAC HYP150 mg

(n = 101)

DAC HYP300 mg

(n = 102)

Réduction de 69 %p < 0,0001


No

mb

re m

oye

n

aju

sté

de

lési

on

s G

d+

Placebo(n = 195)

DAC HYP150 mg

(n = 199)

DAC HYP300 mg

(n = 200)


Réductionde 79 %p < 0,0001

Sous-étude IRM

No

mb

re m

oye

n d

e n

ou

velle

s lé

sio

ns/

éla

rgis

sem

en

t d

es

lési

on

s e

n T

2

Totalité des patients de l’étude

Daclizumab : étude de phase III SELECT (3)Résultats – Critères IRM


220 patients SEP RRMS randomisés selon un schéma 1:1:1:1 ? Bras A : ocrélizumab J1-J15/dose totale 600 mg? Bras B : ocrélizumab J1-J15/dose totale 2 000 mg? Bras C : placebo? Bras D : IFN- 1a 30 μg i.m./1 x sem.? À S24, S48, S72 : ocrélizumab en ouvert (A, patients switchés : C, D : 600 mg/cycle) –

bras B : 1 000 mg à S24 et S48 puis 600 mg à S72

Résultats ? Diminution du taux annualisé de poussées : (A) 0,18 (IC95 = 0,11-0,31) ;

(B) 0,22 (IC95 = 0,13-0,35)

? Absence de poussées ou d’aggravation du handicap : 67,3 % (A) et 76,4 % (B)? Pour les patients switchés (évolution S24 à S96) : (C) 0,64 à 0,20 et (D) 0,36 à 0,16? IRM : pas de nouvelles lésions Gd+ dans les bras A et B à S96 (diminution du volume

cérébral – respectivement – de 1,1 % et 1,2 % entre S12 et S96)


Ocrélizumab : résultats d’une étude de phase II

AAN 2012 – D’après Hauser S et al., Abstr. S30.006, actualisé

AAN 2011

CHAPITRE VII CHAPITRE VII

Neuro-oncologie

Marc Debouverie


91NEURO-ONCOLOGIENEURO-ONCOLOGIE

Une importante cohorte de 500 encéphalites en rapport avec des anticorps antirécepteurs NMDA a été présentée (1)

– Jeunes femmes ou filles (sexe féminin : 82 % ; âge médian : 21 ans)• 40 % de tératomes

– Symptomatologie initiale : troubles du comportement, crises épileptiques et mouvements anormaux (dyskinésies), notamment chez les enfants

– 1er traitement : exérèse de la tumeur le cas échéant et• Immunothérapie (Ig i.v. + EP) en 1re ligne • Cyclophosphamide et/ou rituximab en 2e ligne• Jusqu’à 75 % d’amélioration/guérison (lente : 24 mois dans certains cas)

De 1973 à 2008, le registre de Rochester a retrouvé 3 066 cas d’astrocytomes pilocytiques (2)

- 28 % ont débuté après l’âge de 20 ans- 96 % des patients diagnostiqués avant 20 ans sont en vie à 5 ans (versus 53 %

pour les plus de 60 ans)


Épidémiologie

AAN 2012 – D’après (1) Titulaer M et al., Abstr. PL01.001 ; (2) Johnson D et al., Abstr. S45.004, actualisés


Une étude franco-américaine a analysé les cas de 437 patients atteints d’un glioblastome diagnostiqué après 70 ans. Un modèle prédictif a été proposé puis validé dans une 2e cohorte française de 265 patients

- 4 groupes pronostiques ont été définis - Patients de moins de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale

(survie médiane de 9,3 mois)

- Patients de plus de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale (6,4 mois)

- Patients avec Karnofski (KPS) > 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (4,6 mois)

- Patients avec Karnofski < 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (2,3 mois)


Pronostic (1)

Chirurgie

Âge KPS

I II III IV

(n = 161)Survie médiane

9,3 mois


6,4 mois


4,6 mois


2,3 mois

< 75,5 ans > 75,5 ans 70-100 < 70

BiopsieGTR/RR

AAN 2012 – D’après Nayak L et al., Poster P07.109, actualisé


Résultats (1)

La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Nayak L et al., Poster P07.109 ; (2) Singerman J et al., Poster P07.110, actualisés

Pronostic (2)

Une autre étude nord-américaine rapporte une série de 1 021 patients âgés de plus de 70 ans (2) : confirmation de l’âge comme variable péjorative et des traitements (radiothérapie et témozolomide) comme variable favorable

0

0

Groupe I – GTR/RR Âge < 75,5 ansGroupe II – GTR/RR Âge > 75,5 ansGroupe III – Biopsie KPS 70-100Groupe IV – Biopsie KPS < 70

10 20 30 40 50

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Mois depuis le diagnostic

Sur

vie

0

0

Groupe I – GTR/RR Âge < 75,5 ansGroupe II – GTR/RR Âge > 75,5 ansGroupe III – Biopsie KPS 70-100Groupe IV – Biopsie KPS < 70

5 10 15 20 25

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Mois depuis le diagnostic

Sur

vie

p < 0,0001

Survie globale pour la cohorte MSKCC + CCF (n = 436)

Survie globale pour la cohorte française(n = 195)


Étude rétrospective dans les glioblastomes (GB) en récidive (1) - Association bévacizumab (i.v. 10 mg/kg tous les 14 jours) + carboplatine tous les 28 jours

(1 cycle = 6 semaines de traitement)- Résultats intéressants en termes de tolérance, délai médian jusqu’à progression (18 sem. pour les GB

en récidive versus 20 sem. pour l’ensemble de la cohorte) et augmentation du taux de rémission (40 % pour les GB en récidive)


Traitements (1)

AAN 2012 – D’après (1) Mrugala M et al., Poster P04.182 ;(2) Lee E et al, Abstr. S45.006, actualisés

Étude de phase II dans le GB nouvellement diagnostiqué (Karnofsky > 60) [2]

- Comparaison chez 114 patients entre un bras radiothérapie (60 Gy) + témozolomide et un bras radiothérapie + témozolomide + vandétanib (inhibiteur des VEGFR-2 et EGFR tyrosine kinase)

- Critère de jugement principal non statistiquement différent entre les 2 groupes- Bonne tolérance du vandétanib

Exemple d’évolution radiographiqueImage en FLAIR (à G) et en T1 gadolinium (à D) montrant une progression limitée à l’hémisphère ipsilatéral


La question de l’utilisation des MAE au cours des GB a été évoquée lors d’une étude rétrospective portant sur 172 patients nouvellement diagnostiqués- 31 % des patients ont présenté une crise avant le diagnostic

- Chez les patients naïfs de crise avant le diagnostic, 32 % feront une crise au cours de leur maladie

Certains neurologues/neurochirurgiens ont l’habitude de mettre en route un MAE de principe lors de la période chirurgicale, d’autres non :- L’incidence des crises est équivalente entre ces 2 groupes

- Seuls 4 patients feront un état de mal, tous chez les non-traités


Traitements (2)

AAN 2012 – D’après Wychowski T et al., Poster P04.185, actualisé

Documents

1 COORDINATEUR Philippe Boulu (Paris) « Ce compte-rendu a été réalisé en toute indépendance et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordonnateur