1-Aspirin ile indüklenen astım 2-Aspirin ile spesifik ...file.toraks.org.tr/TORAKSFD23NJKL4NJ4H3BG3JH/kongre2009_kurs/tor… · 40 30 20 10 hasta yüzdesi ... Vermidon, Volpan,

1-Aspirin ile indüklenen astım2-Aspirin ile spesifik provokasyon testleri

1-Aspirin ile indüklenen astım2-Aspirin ile spesifik provokasyon testleri

Prof. Dr. Sevim BAVBEKAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiGöğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Allerjik Hastalıklar Bilim Dalı

Allerjik Hastalıklar BilimDal

ı

ASA / NSAİİ ReaksiyonlarıASA / NSAİİ Reaksiyonları

Astım, rinit, sinüzit, polip (Samter Sendromu)

Ürtiker / angioödem

Anafilaktoid reaksiyon

Stevenson DD. Drug hypersensitivity. Imm Allergy Clin North Am 1998

Aspirin duyarlığında kilometre taşlarıAspirin duyarlığında kilometre taşları

1902 – Hirschberg İlk ASA olgusu bildirildi1922 – F. Widal ASA triadı tanımlandı

1967 – M. Samter ASA triadı “Samter sendromu”olarak tanımlandı

1975 – A. Szczeklik “COX-inhibiton” teorisiOral ASA provokasyonu

Stevenson DD. Drug hypersensitivity.Imm Allergy Clin North Am 1998

Aspirin ile indüklenen astımAspirin ile indüklenen astım

Aspirin duyarlı astımAspirin duyarlığıAspirin idiosenkrazisiAspirin intoleransıAspirin-exacerbated respiratory disease (AERD)

Stevenson DD. Szczeklik A. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:773-86

Aspirin duyarlı astımPrevalansPatogenezKlinik özelliklerTedaviTanı: Aspirin provokasyon testi

PrevalansPrevalans

Genel popülasyon:%0,6 – 2,5Astımlı erişkin:

Öykü ile: %3, %4.3, %8.8, %11Oral ASA provokasyonu ile:

<1990: %10-%20 Astım+nazal polip ve kronik sinüzit:%30-40>1990: %21

Astımlı çocuk: %2 (öykü)-%5 (oral provokasyon)Kadın/Erkek:2.3/1 (Avrupa), 3:2 (ABD)


Aspirin duyarlı astımının doğal seyri ve klinik özellikleri- AIANE study-Aspirin duyarlı astımının doğal seyri ve klinik özellikleri- AIANE study-

Hasta sayısı 500Rinit birlikteliği (%) 82.4Polip varlığı (%) 60.4Polipektomi sayısı 2.6±3.1Kr. oral steroid kull. (%) 51.4Oral steroid süresi (yıl) 7.5±5.5Steroid dozu (mg/gün) 7.7±6.5Hastaneye yatış sayısı* 0.6±1.4Acil başvurusu sayısı* 1.3±2.7

*Son 1 y*Son 1 yııldaldaSzczeklik A. et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-36

Aspirin duyarlı astımın doğal seyriAspirin duyarlı astımın doğal seyri

Rinit (30 yaş) ASA intoleransı + polip (35 yaş)

3 ay -5 yıl, ort. 2 yıl

Astım

Szczeklik A et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-6

RÖ, 35 y, E, TeknisyenRÖ, 35 y, E, Teknisyen5 yıldır nazal yakınmalar3 yıldır bronş astımı2 yıl önce Apranax fort alımından 30-45 dk sonra kötü bir şey olacakmış gibi bir his, sıkıntı, terleme, nefes darlığı, hırıltı, solda göğüs ağrısı, sol kol ve parmakta uyuşma, yoğun halsizlik ortaya çıkıyor → revir →acil servis. TA:60/30 mmHg, N:170/dk. Kusma → bayılma → koroner anjiografi → yoğun bakımda 2 gün tedavi → taburcu (koroner anjio normal)3 ay sonra 1000 mg Aspirin: benzer reaksiyonHala ilaç allerjisi konusunda bilgilendirilmemişti

5 yıldır nazal yakınmalar3 yıldır bronş astımı2 yıl önce Apranax fort alımından 30-45 dk sonra kötü bir şey olacakmış gibi bir his, sıkıntı, terleme, nefes darlığı, hırıltı, solda göğüs ağrısı, sol kol ve parmakta uyuşma, yoğun halsizlik ortaya çıkıyor → revir →acil servis. TA:60/30 mmHg, N:170/dk. Kusma → bayılma → koroner anjiografi → yoğun bakımda 2 gün tedavi → taburcu (koroner anjio normal)3 ay sonra 1000 mg Aspirin: benzer reaksiyonHala ilaç allerjisi konusunda bilgilendirilmemişti

Aspirin duyarlı astımın klinik özellikleriAspirin duyarlı astımın klinik özellikleriKlinik Özellik

Başlama yaşı 20-40 yaş

Rinit Kronik tıkanıklık (>%90)IgE aracılı (%20-30)

Nazal yakınmalar Burun tıkanıklığı, akıntı, koku alamama, baş ağrısı, uyku bozukluğu

Nazal muayenesi Soluk, ödemli, polipoid

Nazal smear Eozinofil, mast hücresi = değişkenPMN = çok

Sinüzit İntermitant /kronik Sinüs cerrahisi Sık (1 oper /3 yıl)

Astım Genelde ciddi, sinüzit inaktif = remisyonSinüzit aktif = kronik, ciddi


OLGU OLGU 46 Y, ev hanımı, Yakınma: nefes darlığı, öksürük, hırıltı ve burun tıkanıklığıÖykü: 14 yıldır sürekli burun akıntısı, tıkanıklık, koku alamama, 12 yıldır da nefes darlığı ve bu nedenle sık hastaneye yatış tanımlıyor. Aspirin Novalgin ve Naprosyn astım atağına neden oluyor. Sinüzit ve polip nedeniyle 3 kez opere Son sinüs BT’ de yaygın polipozisFizik muayene: İki taraflı nazal polipler ve akciğer alanlarında yaygın sibilan ronküslerHalen yüksek doz IKS, uzun etkili beta-2 agonist komb, LTRA, sık oral KS ve antibiyotik alması gerekiyorSFT: FEV1 değeri beklenenin %54, reversibilite %30Prick testler: Menfi

Aspirin duyarlı astımda klinik ciddiyetAspirin duyarlı astımda klinik ciddiyet

Hastaların %20 hafif astımlı%30 orta astımlı%50 ağır astımlı

Astımlı hastalarda (300 hasta) ASA duyarlığı%11 (Hafif, orta ve ağır astımlılarda;%7, %10; %6, ve %31)

Bavbek S, Çelik G, Ediger D et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:134-9

1-Jenneck C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99: 13-21, 2-Mascia K et al. JACI 2005; 116:970-5

Ciddi astım üzerine etkili risk faktörleriCiddi astım üzerine etkili risk faktörleri

Ciddi vs. Hafif AstımOR (%95 CI)

Ciddi vs. Orta AstımOR (%95 CI)

Analjezik duyarlığı 4.0 (1.8-8.8) 7.0 (2.8-17.8)

Nazal polipler 8.8 (3.5-22.1) 4.5 (2.1-9.6)

Atopi 0.08 (0.04-0.2) 0.08 (0.04-0.2)

Bavbek S, Çelik G, Ediger D et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:134-9

Ülkemizde astım atagı nedenli hospitalizasyon için risk faktörleriÜlkemizde astım atagı nedenli hospitalizasyon için risk faktörleri

Bavbek S, Celik G, Demirel YS et al. Allergy Asthma Proc 2003; 24: 437-42

Hospitalize hastalar Poliklinik hastalarıNo 81 300

Yaş (mean ± SD;yıl) 44.16±11.77* 37.10 ±11.44

Cins(K/E) 69/12 (85/15%) 227/74(75/25%)

Hst süresi (yıl, mean ±SD) 13.48 ±9.7* 8.46 ± 7.4

Ciddi astım n (%) 38(46.9%)** 22%(7%)

Orta astım n (%) 23(28.4%)*** 44(15%)

Hafif astım n (%) 15(18.5%)**** 234(78%)

Atopi n (%) 34(37.8%)† 162(55.1%)

ASA/NSAID intoleransı n (%) 24(30%)‡ 33(11%)

Kronik rinosinüzit n (%) 25(33.3%)¶ 56(18.7%)

Lise, universite mezunu (%) 35%§ 56%

Sigara (paket/yıl)(mean±SD) 1.56±5.12 2.3±5.64

Aspirin duyarlı astımda sinüs tomografisiAspirin duyarlı astımda sinüs tomografisi

Jackson WF. A Colour Atlas of Allergy, 1998

Polipektomi sonrası nazal polip nüksüPolipektomi sonrası nazal polip nüksü

Jantti-Alanko S. et al. Rhinology 1989, 8.59

60

50

40

30

20

10

hast

a yü

zdes

i

ASA duyarlı ASA toleranslıintrinsik atopik

59

22

8

Aspirin duyarlı astımda tedavi prensipleriAspirin duyarlı astımda tedavi prensipleri

IT, Anti-IgE Aspirin desensitizasyonu

Polip ve sinüzit için ilaç ve cerrahi tedavi5-LO inh., LTRA

Topikal ve/veya sist. steroidlerCOX-1 inh. kaçınma / zayıf COX-1 ve/veya COX-2 inh. tercih1

23

45

6

Aspirin ile çapraz reaksiyon gösteren NSAIIAspirin ile çapraz reaksiyon gösteren NSAII

Jenerik Adı Türkiye’deki isimleri

Indomethacin Indocid-R, Endol, EndosetinPiroxicam Felden, Oksikam, Piroksikan

Ibuprofen Algifen, Artril, brufen, Ibufen, Nurofen, Dolven

Naproxen Naprosyn, Apranax, Aprol, Doloksen, İnaprol, Opraks

Fenoprofen -Ketoprofen Ketofen, Profenid, Keto-50Diclofenac Voltaren, Cataflam, MiyadrenDiflunisal DolphinTolmetin TolectinMefenamic acid Rolan

Jenerik Adı Türkiye’deki isimleri

Flurbiprofen MajezikSulindac -Ketoralac Ketrodol, Acular opht.sol.Etodolac Etol, Lodine, Edolar, EtodinNabumetone RelifexOxaprozin -

MetamizolAndolor, Baralgin, Novalgin, Devaljin, Geralgine, Doloadamon

Aminophenazone -Propylphenazone Bioptan, PanalgineOxyphenbutazone -Klofezon -

Aspirin duyarlı hastalar için alternatifler-1Zayıf COX-1 inhibitörleri

Aspirin duyarlı hastalar için alternatifler-1Zayıf COX-1 inhibitörleri

Alternatif Türkiye’deki isimleriKolin salisilat -Kolin Mg trisalisilat -Salisilamid -Dekstropropoksifen -Sodyum salisilat Enter-SalAzapropazon ProdisanBenzidamin HCl Tantum

Klorokin S.B.’nca Sıtma Savaş Başkanlıkları’ndan ücretsiz olarak dağıtılır

Kodein Majistral reçete ile eczanelerde yaptırılabilir (kırmızı reçete)

Parasetamol

Calpol, Deminofen, Gripin, Minoset, Noral, Panadol, Para-Nox, Paroma, Sifenol, Tamifen, Tamol, Termacet, Termalgine, Tylol, Vermidon, Volpan, Adafen, Aljil, Darvolin, Pirofen, Remidon vs.

Aspirin duyarlı hastalar için alternatifler-2COX-2 inhibitörleriAspirin duyarlı hastalar için alternatifler-2COX-2 inhibitörleri

Göreceli COX-2 inhibitörüNimesulideMeloksikamSelektif COX-2 inhibitörüCelecoxib (CelebrexTM)Rofecoxib (VioxxTM)Valdecoxib (Bextra)Lumiracoxib (Prexige)Etoricoxib (Arcoxia)Parecoxib (Dynastal)

Stevenson DD et al. J Allergy Clin Immunol 2006:118:773-86

Aspirin duyarlı hastalarda nimesulide kullanımıAspirin duyarlı hastalarda nimesulide kullanımı

Kaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%)

Bianco S. et al.Drugs 1993;46:115-20

20 100-400 100-90

Ispano M. et al.Drugs 1993;46:253-6 248 100 95

Andri L. et al.Ann Allergy 1994;72:29-32 429 200 97

Bavbek S. et alJ Asthma 1999;36(8):657-63 60 100 92

Karakaya G. et alAllergol Immunopathol 2000;28:319-21 99 100 82.8

Aspirin duyarlı hastalarda meloksikam kullanımıAspirin duyarlı hastalarda meloksikam kullanımı


Kosnik et al.Allergy 1998;53:1231-3

5 7.5 80

Karakaya G. et al.Allergol Immunopathol 2000;28:319

74 7.5 89.2

Quaratino J. et alAnn Allergy Asthma Immunol 2000;84:513-

Senna G et al.Allergol Immunol 2004; 36(6):215-8.

177

76

7.5

15

98.9

98.7

Bavbek S. et al.J Asthma 2004;41(1):67-75

61 7.5 92

Aspirin duyarlı hastalarda celecoxib kullanımıAspirin duyarlı hastalarda celecoxib kullanımı


Yoshida S. et al. JACI 2000;106(6):1201-2 17 200 100

Woessner KM. et al.Artritis Rheum 2002;46(8):2201-6 60 100-200 100

Sanches-Borges M. et alACI International 2001; 13(5):211-8 41 200 70,8

Gyllfors P et alJ Allergy Clin Immunol 2003;1116-21

32 400 100

Çelik G. et alJ Asthma 2005 75 200 100

Aspirin duyarlı hastalarda rofecoxib kullanımıAspirin duyarlı hastalarda rofecoxib kullanımıKaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%)

Szczeklik A et alClin Exp Allergy 2001;31:219-25

12 12,5 100

Bavbek S. et al.J Invest Allergol Immunol 2006 16(1):57-62

Bavbek S. et al.J Asthma 2004;41(1):67-75

94

51

25

25

98.9

98

Stevenson DD. et al JACI 2001;108:47-51

60 12,5-25 100

Quiralte J. et al.Ann Allergy Asthma Immunol2002;89(1):63-6

15 25 100

Martin-Garcia C. et al.Chest 2002;121:1812-7 40 25 100

Aspirin duyarlı astımda ilaç tedavisiAspirin duyarlı astımda ilaç tedavisi

Yüksek doz nazal steroidler, inhale steroidler,Antibiyotikler, dekonjestanlar,Sistemik steroidler,5-LO inh ve/veya LTRAs,Atopik hastalar için: korunma, antihistaminler, IT, Anti-IgE

Aspirin desensitizasyonuAspirin desensitizasyonu

Oral desensitizasyon

İnhalasyon yoluyla desensitizasyon

Endonasal desensitizasyon

Suresh Babu K et al. Chest 2007 118: 1470-6

Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları (6 yıl)-1Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları (6 yıl)-1

Tedaviye Başlanan Hasta 172

Tedaviyi bırakan hasta (yan etki) 24

Tedaviyi bırakan (diğer nedenler) 22

En Az 1 Yıl Aspirin Alan Hasta 126

Tedaviye yanıtsızlık 16 (%13)

Tedaviye yanıt 110 (%87)

Berges-Gimeno MP et al. JACI 2003; 111, 180-6

Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları-2Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları-2

Nazal konjesyon azalır, koku duyusu düzelirSinüs ve polip cerrahi ihtiyacı azalırSinüzit sayısı azalır (5 den 2/ yıl)Nazal steroid ihtiyacı azalırAstım kontrolü artarSistemik steroid gereksinimi veya günlük steroid dozu azalır

Berges-Gimeno MP et al. JACI 2003; 111, 180-6

ASA alımı ile reaksiyon•Astım, rinit•Gözde kızarma, sulanma•Yüzde-boyunda kızarma•Ürtiker/Anjioödem•Anafilaksi

ASA alASA alıımmıı ile reaksiyonile reaksiyon••AstAstıım, rinitm, rinit••GGöözde kzde kıızarma, sulanmazarma, sulanma••YYüüzdezde--boyunda kboyunda kıızarmazarma••ÜÜrtiker/Anjiortiker/Anjioöödemdem••AnafilaksiAnafilaksi

Fizik MuayeneSolunum Fonksiyon Testi

(SFT)YÖS/CT/MRRinokoskopi

Fizik MuayeneFizik MuayeneSolunum Fonksiyon Testi Solunum Fonksiyon Testi

(SFT)(SFT)YYÖÖS/CT/MRS/CT/MRRinokoskopiRinokoskopi

In vivo TestlerASA Provokasyon Testleri•Oral, Bronşiyal, Nazal, IV-

In vitro Testler•İdrarda LTE4•Histamin,CAST/BAT, ASPITest

Tedavi•Eğitim•Alternatif İlaçlar•Desensitizasyon

Jenneck C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99: 13-21

Aspirin duyarlığında öyküye dayalı tanıAspirin duyarlığında öyküye dayalı tanı

Olduğundan az tanı%15Hasta ASA almazReaksiyon az ciddidir ve gözden kaçabilirKullanılan ilaçlar (KS, beta-2

agonist) maskeler

Olduğundan fazla tanıSadece tesadüfi birliktelikÖyküde aspirin duyarlığıtanımlayan hastaların oral provokasyon sonuçları:

%66, % 84, %97

Patients with SNPn=68

Patients performed APT

n=53

Patients with history of AIn=11

Negative APTn=2

Positive APTn=9

Patients without history of AIn=42

Negative APTn=39

Positive APTn=3

APT was not approved by patientsn=9

APT was not performed due to patient’s medical status n=6

Aspirin duyarlığı tanısında gold standard Aspirin duyarlığı tanısında gold standard

ASA PROVOKASYON TESTLERİ

Oral provokasyon

Bronşiyal provokasyon

Nazal provokasyon

IV provokasyon

Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2006;62:10: 1111-18

Genel önlemlerGenel önlemler

Oral provokasyon deneyimli bir doktor ve hemşire gözetiminde yapılmalıDamar yolu açılmalı ve acil girişim için gerekli malzemeler hazır bulundurulmalıHastanın durumu stabil olmalıOral provokasyon için FEV1>%70 olmalı


Oral- bronşial aspirin provokasyon testi öncesi ilaç kesimiOral- bronşial aspirin provokasyon testi öncesi ilaç kesimi

Kısa etkili β2 agonistler 6-8 saatUzun etkili β2 agonistler 24-48 saatUzun etkili teofilinler : 24-48 saatPrednizolon: 10 mg/gün - olmamalıIpratropium-tiotropium bromide: 8-24 saatAntihistaminikler: 3 günNa kromoglikat, Nedokromil Na: 8-24 saat önce kesilmeliAntilökotrienler: en az 1 hafta


Oral bronşial aspirin provokasyonu kontrendikasyonlarıOral bronşial aspirin provokasyonu kontrendikasyonları

Çok ciddi anafilaktik reaksiyon tanımlayan hastalarCiddi böbrek, kalp, karaciğer ve GIS sorunu olanlarSon 4 haftada solunum yolu enfeksiyonu öyküsüolanlarGebelikBeta-bloker kullanmakta olan hastalar


İki günlük oral aspirin provokasyon testiİki günlük oral aspirin provokasyon testi

İlaç alım zamanları Gün 1

Gün 2

ASA dozları Kümülatif ASA dozları

08:30 Plasebo 10 10

11:00 Plasebo 17-27 27

13:30 Plasebo 44 71

16:00 Plasebo 117 188

18:30 Plasebo 312

500*

500

1000Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Oral aspirin provokasyonu pozitiflik kriterleriOral aspirin provokasyonu pozitiflik kriterleri

Reaksiyon Tipi Bulgular

Test negatif Semptom yokFEV1 değişikliği < %15

Test pozitif FEV1 >%20-(PD20 ASA hesaplanır)Veya ciddi ekstrapulmoner yakınmalar olması*(Nazo-oküler rx)*Ürtiker ve/veya angioödem*TA: 30 mmHg fazla ↓*Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal


Aspirin provokasyon hastalarımızAspirin provokasyon hastalarımız

Bronşial aspirin provokasyonuBronşial aspirin provokasyonu


Aspirin ile nazal provokasyon testiAspirin ile nazal provokasyon testi

-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Naz

al S

empt

om S

koru

Naz

al H

ava

Akı

mı(

ml/s

)

sağ nostril sol nostril toplam nazal akım zaman (dk)

Milewski M. et al. J Allergy Clin Immunol 1998;101:581-6

%0.9 NaCl

ASA 16 mg

Aspirin ile oral ve bronşiyal provokasyon testlerinin tanıda yeriAspirin ile oral ve bronşiyal provokasyon testlerinin tanıda yeri

Nizankowska E. Eur Respir J 2000:15:863-9Kowalski ML et al. Allergy Clin Immunol Int 2006;18:140-9

Yöntem Sensitivite Spesifite

Oral provokasyon %89 %93

Bronşial provokasyon

%77-90 %93

Nazal provokasyon

%73, %86, %95 %80, %86, %95

Aspirin provokasyonuAspirin provokasyonu

Oral provokasyonASA duyarlı astım, astım+rinit ve ürtiker-angioödem tanısında

Bronşial provokasyonASA duyarlı astım, astım+rinit

Nazal provokasyonASA duyarlı rinit ve oral-inhalasyon provokasyonu

yapılamayan ASA duyarlı astım+rinit


SonuçSonuç

Aspirin duyarlı astım özel bir klinik tablodurUygun tanı ve tedavi yapılmazsa ciddi morbidite ve hatta mortalite nedeni olabilirHastalar COX-I inhibitörlerinden uzak durma konusunda eğitilmelidirlerASA desensitizasyonu add-on tedavi olarak düşünülmelidirASA duyarlığı tanısında gold standard provokasyon testleridir

Aspirin desensitizasyon endikasyonlarıAspirin desensitizasyon endikasyonları

Topikal-sistemik steroid + antiLTs .+ sık a.b kullanımına rağmen astım yakınmaları kontrol altına alınamayan Yakınmaları ancak yüksek doz sistemik steroidle kontrol edilebilen hastalarSık polipektomi - sinüs cerrahisi gereken hastalarArtrit, emboli, KAH gibi nedenlerle ASA tedavisi gereken hastalar

Macy E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007 Feb;98(2):172-4.

PGE2 ve havayolu inflamasyonuPGE2 ve havayolu inflamasyonu

Pro-inflamatuarVazodilatasyonu azaltırVasküler permeabiliteyi artırırEozinofil sağkalımınıartırır

Anti-inflamatuarİnflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu inhibe eder(mast hücreleri, eos, makrofajlar)Havayolu düz kas hücrelerini inhibe ederSinir uçlarından Ach salınımınıinhibe ederMukus sekresyonunu inhibe ederEC ile birlikte NO yapımınıstimüle eder

5-Aspirin desensitizasyon mekanizmaları5-Aspirin desensitizasyon mekanizmaları

Akut desensitizasyonNazal salgı: Histamin - LTC4 ¯Serum: Histamin - LTC4, triptaz ¯LTE4’e bronş duyarlığında ¯

Kronik dönemMonosit LTB4 sentezinde ¯İdrar LTE4 düzeyinde ¯Bronşlarda sisteinil reseptör down regülasyonuMast hücre degranülasyonunda ¯PGS ve LTS sentezinde ¯

Stevenson DD. Immunology, Allegy Clin North Am 1998; 18(4): 773-98

Documents

1-Aspirin ile indüklenen astım 2-Aspirin ile spesifik ...file.toraks.org.tr/TORAKSFD23NJKL4NJ4H3BG3JH/kongre2009_kurs/tor… · 40 30 20 10 hasta yüzdesi ... Vermidon, Volpan,