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1
Advanced Breast Cancer
Bone metastasis:
From bench to bedside
Advanced Breast Cancer
Bone metastasis:
From bench to bedside
Highlights in the Management ofHighlights in the Management ofBreast CancerBreast Cancer
Paolo MarchettiPaolo Marchetti
Oncologia Oncologia MedicaMedica
Azienda Azienda OspedalieraOspedaliera
Sant’AndreaSant’Andrea
&&
IDI-IRCCSIDI-IRCCS
RomaRoma
2
METASTASI OSSEEepidemiologia
~20% dei pazienti con tumore metastatico sviluppa metastasi ossee clinicamente evidenti nel corso della malattia
Un ulteriore 50% di queste localizzazioni può essere osservato al tavolo autoptico
80% di tutti i casi derivano da primitività mammaria, prostatica e polmonare
Teca
Coste
Colonna
Pelvi
Ossa lunghe
Mammella
28%
59%
60%
38%
32%
Polmone
16%
65%
43%
25%
27%
Prostata
14%
50%
60%
57%
38%
Teca
Coste
Colonna
Pelvi
Ossa lunghe
Mammella
28%
59%
60%
38%
32%
Polmone
16%
65%
43%
25%
27%
Prostata
14%
50%
60%
57%
38%
3
Tipo di cancro
MielomaMammellaProstataTiroideVescicaPolmone
ReneMelanoma
%
95 - 10065 - 7565 - 75
6040
30 - 4020 - 2514 - 45
> L
ITIC
HE
> L
ITIC
HE
>
> A
DD
EN
SA
NTI
AD
DEN
SA
NTI
Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176
METASTASI OSSEE Incidenza
4
METASTASI OSSEEInterazioni
tra cellule neoplastiche e osteoclasti
Aumento delriassorbimento
osseo
Stimolazionedegli
osteoclasti
Liberazionedi fattori solubili
ad azione attivantesugli osteoclasti
(es. PTH-rP)
OSTEOCLASTA
Liberazione di fattoridi stimolazione della
crescita tumorale(es. TGF-b)
Cell. Tumorale
Interazioni tra cellule tumorali e osteoclasti: circolo vizioso o opportunità terapeutica?
5
• Prevenire gli eventi scheletrici
• Ridurre al minimo l’invalidità
• Dare sollievo dal dolore• Migliorare la
funzionalità• Migliorare la qualità di
vita
Obiettivi secondari
•Limitare gli eventi avversi
•Migliorare l’accettabilità del paziente
•Considerare il suo stile di vita
•Ridurre i costi di gestione della terapia
LA MALATTIA METASTATICA OSSEA Obiettivi del Trattamento
Obiettivi primari
6
Opzioni terapeutiche nella malattia metastatica ossea
Terapia locoregionale
Radioterapia
Chirurgia
Interventistica (vertebroplastica)
Terapia sistemica
Ormonoterapia
Chemioterapia
Terapia biologica
Terapia radiometabolica
Terapia con bifosfonati
7
Trattamento dell’ipercalcemia maligna
Riduzione degli eventi traumatici patologici o incremento del tempo mediano al primo evento
patologico
Controllo del dolore osseo e riduzionedell’uso di analgesici
Riduzione dei trattamenti radioterapici analgesici/preventivi
Miglioramento della qualità della vita
Bifosfonati
8
Bifosfonati disponibili per la malattia metastatica ossea
1a generazione
- Clodronato orale
2a generazione
- Pamidronato endovena
3a generazione
- Acido zoledronico endovena
- Ibandronato endovena e orale
Cristofanilli M, Hortobagyi GN. Cancer Control 1999; 6 (3): 241-246
Rogers, 2000
Cellula di rivestimento(di origine osteoblastica)
Osteoclastaattivo
Osteoclastainattivo
Osteoclastaapoptotico
BP
BP BP BP
BP
CO
N
N
N
N
OHHO
OP
OPP
O-
O OO
O- O- O-
Cl
Cl
NH2
Incorporati in analoghi intracellulari dell’ATP
Non amino-Bifosfonati
Clodronato
Inibiscono la prenilazione e l’attività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, l’attività, e la sopravvivenza
dell’osteoclasta
Scdc42
Rac S
Rho S
Amino-Bifosfonati
Ibandronato, pamidronato, e zoledronato
Due meccanismi d’azione molecolari:entrambi inibiscono gli osteoclasti
10
Riduzione del rischio calcolato di eventi scheletrici nel tumore metastatico della mammella
1.Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002;
3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: 1082-90; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library 2002
16
33
37
38
40
0 10 20 30 40 50
Clodronato4
Pamidronato3
Zoledronato2
Ibandronato os 50 mg1
Ibandronato ev 6 mg1
Riduzione degli eventi scheletrici (%)
11
Ibandronato ha ridotto significativamente la morbidità scheletrica
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PR
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2.0
1.5
1.0
0.5
0
p=0.004
p=0.023 p=0.396
p=0.011
p=0.075
SMPR: 1.48 vs 1.19, p=0.004
Placebo
Ibandronato 6 mg
SM
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p=0.011
p=0.075
SMPR: 1.48 vs 1.19, p=0.004
Placebo
Ibandronato 6 mg
Studio non dimensionati per dimostrare le significatività degli endpoint specifici
SM
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0.5
0
p=0.004
p=0.093 p=0.246p<0.001
p=0.037
SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004
Placebo
Ibandronato 50 mg
Studio non dimensionati per dimostrare le significatività degli endpoint specifici
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p=0.093 p=0.246p<0.001
p=0.037
SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004
Placebo
Ibandronato 50 mg
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SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004
Placebo
Ibandronato 50 mg
Studio non dimensionati per dimostrare le significatività degli endpoint specifici
Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14:1399–1405
12
Ibandronato orale e acido zoledronico mostrano una attività sovrapponibile sugli indicatori biochimici
Body JJ et al. Proc ASCO 2005; 23: 12S (Abstract 534)
S-CTX OC BAP P1NP
Var
iazi
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e m
edia
ris
pet
to
al b
asal
e (%
)
0
–20
–40
–60
–80
Ibandronato 50 mg
Acido zoledronico 4 mg
13
Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca prostatico
Saad F et al. J Nat Cancer Inst 2002 94, 19: 1458-1468
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Var
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ris
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l b
asal
e
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Tempo trascorso nello studio (mesi)
Ac zoledronico 4 mg (n=214)
Placebo (n=208)
P<0,05
14Kohno N et al. SABCS 2004
Var
iazi
on
e m
edia
ris
pet
to a
l bas
ale
Tempo trascorso nello studio (mesi)
Zometa 4 mg
Significatività nei singoli punti
Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca mammario
15
Sollievo a lungo termine dal dolore osseo metastatico con ibandronato e.v. o p.o.
Tripathy D. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl. 1):S133
p<0.001
0.3
0.2
0.1
0
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5
Var
iazi
on
e m
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pu
nte
gg
ire
lati
vi
al d
olo
re r
isp
etto
al
bas
ale
0 12 24 36 48 60 72 84 96Tempo (settimane)
Placebo
Ibandronato 6 mg
riduzione del 25%
Significatività nei singoli punti e su tutta la curva
Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p<0.001
p<0.001
0.3
0.2
0.1
0
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5
Var
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dei
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gg
ire
lati
vi
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olo
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isp
etto
al
bas
ale
0 12 24 36 48 60 72 84 96Tempo (settimane)
Placebo
Ibandronato 6 mg
riduzione del 25%
Significatività nei singoli punti e su tutta la curva
Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p<0.001
Var
iazi
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gg
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0
–0.1
–0.2
–0.3
Tempo (settimane)0 12 24 36 48 60 72 84 96
Placebo
Ibandronato 50 mg
Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p=0.001
riduzione del 24% P=0.001
Significatività nei singoli punti e su tutta la curva
Var
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–0.2
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Tempo (settimane)0 12 24 36 48 60 72 84 96
Placebo
Ibandronato 50 mg
Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p=0.001
riduzione del 24% P=0.001
Significatività nei singoli punti e su tutta la curva
Body JJ et al. Pain 2004; 111(3): 306-312
16
Ibandronato 6 mg: andamento del punteggio globale di qualità di vita nel trattamento a lungo termine
Diel IJ et al. Eur J Cancer 2004; 40: 1704-12
17
La “dose da carico” di ibandronato (4 mg per 4 giorni, dose totale = 16 mg) riduce il dolore metastatico osseo resistente agli oppiacei e migliora PS e QoL
Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592
Tempo (giorni)
Val
ore
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el p
un
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±D
S)
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4
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2
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00 7 21 42
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*
*p<0.05**p<0.001***p<0.0001
Tempo (giorni)
Val
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***
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Tempo (giorni)
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*p<0.05**p<0.001***p<0.0001
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)
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*
Tempo (giorni) Tempo (giorni)
*
**
**
*
EFAT = Edmonton Functional Assessment ToolPS = performance status
*p<0.05**p<0.01
*p<0.05
PS3
2
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00 7 21 42
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Tempo (giorni) Tempo (giorni)
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PS3
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Tempo (giorni) Tempo (giorni)
*
**
**
*
EFAT = Edmonton Functional Assessment ToolPS = performance status
*p<0.05**p<0.01
*p<0.05
18
Sicurezza dei bifosfonatinella malattia metastatica ossea
importanza di assicurare una tollerabilità ottimaledel trattamento con bifosfonati nella terapia palliativa
Differenti profili di sicurezza dei bifosfonati
Effetti indesiderati frequenti
- eventi legati all’infusione (reazione di fase acuta)
- tossicità /deterioramento funzione renale
- effetti indesiderati gastrointestinali (gastrite, diarrea)
- osteonecrosi della mandibola
19
Acido zoledronico e pamidronato:funzionalità renale
Acido zoledronico (4 mg/15 min) presenta un profilo di sicurezza confrontabile con quello di pamidronato
Pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (%)
18,6%
8,8% 8,2%
0
5
10
15
20
25
30
Acido zoledronico 8/4 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg
Acido zoledronico presenta lo stesso profilo di sicurezza renale di pamidronato
Paz
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(%)
0
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40
60
80
100
Tempo dall’inizio del trattamento (giorni)
Acido zoledronico 4 mg 272
Pamidronato 268
120 360 480 600 720240
*
21
Incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena confrontabile con placebo
Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14: 1399-1405
Diel IJ et al. Ann Oncol 2004; 15(Suppl. 3): iii224
Paz
ien
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%)
Eventi avversi renali totali
100
80
60
40
20
0 Placebo Ibandronato 6mg
4,5 4,0
22
L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena è sovrapponibile a placebo
Bell R et al. Eur J Cancer 2004; 2 (suppl): 132
deterioramento con ibandronato 6 mg sovrapponibile a placebo (p=0.22, ns)- a 1 anno: 2% vs 4%; a 2 anni: 6% vs 12%
100
80
60
40
20
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Paz
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ale
(%)
Placebo
Durata dello studio (settimane)
Ibandronato 6 mg
94%88%
23
Sicurezza della “dose da carico” di ibandronato endovena per il dolore metastatico osseo severo
Ca. mammario e altri tipi di tumore1
I pazienti (n=18) ricevevano ibandronato 4 mg per 4 giorni (dose totale = 16 mg)
solo 2 pazienti presentavano eventi avversi correlati al farmaco (dolore osseo, n=1; sindrome simil-influenzale, n=1)
1. Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592
2. Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270
Ca. prostata, rene e vescica2 I pazienti (n=53) ricevevano ibandronato 6 mg per 3 giorni (dose da carico = 18 mg)
febbre e sindrome simil-influenzale erano gli unici eventi avversi correlati al farmaco (n=8)
La “dose da carico” di ibandronato non comporta problemi addizionali di tollerabilità rispetto alla dose standard
24
Nessuna tossicità renale con la “dose da carico” di ibandronato in pazienti con insufficienza renale compensata
Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
00 7 14 21 28
Giorno
Liv
ell
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edi
di
crea
tin
ina
sie
rica
(m
g/d
L)
Pazienti con insufficienza renale compensata (n=24)- Creatinina sierica media:
2.6 (1.8–4.8) mg/dL- azotemia:
125 (105–180) mg/dL
La dose da carico non ha presentato effetti sui livelli di creatinina sierica
25
L’infusione rapida di ibandronato 6 mgnon ha effetto sulla clearance della creatinina
Neugebauer G et al. Proc ASCO 2001. Abstract 486
160
120
80
40
0 –1 0 1 2 3
Cle
aran
ce d
ella
cre
atin
ina
(mL
/min
)
Infusione di 15 minutiInfusione di 30 minutiInfusione di 60 minuti
Ibandronato endovena 6 mg
Giorno
26
La tossicità renale non è un effetto della classe farmaceutica: dati preclinici
Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423–433.CDER New and Generic Drug Approval 1998–2003: Zometa [zoledronic acid] Injection.
Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-223_Zormeta_pharmr_P2.pdf
Effetto di una dose singola ev
Coefficiente tra LOEL* renale e dose letale minima
Emivita renale
Tossicità renale
Limitato allacorteccia renale
25
24 giorni
Nessuna tossicità cumulativa al dosaggio
3 volte la settimana
Ibandronato
*LOEL = minimo effetto tossico osservabile
Corteccia renalee midollo esterno
3,3
150-200 giorni
Acido zoledronico
Tossicità cumulativa al dosaggio
3 volte la settimana
27
Ibandronato endovena: sicurezza renale
L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato, in 2 anni, è confrontabile con placebo
Nessuna evidenza di tossicità renale cumulativa correlata al farmaco (≤ 4 anni di esposizione)
L’infusione rapida (15 minuti) di ibandronato non ha effetti sulla funzionalità renale
Nessun evento avverso renale a seguito di somministrazione di una “dose da carico” di ibandronato per dolore metastatico osseo severo
28
Considerazioni sulla sicurezza renaledi ibandronato
Monitoraggio della funzionalità renale è a discrezione del Medico
Può essere utilizzato in pazienticon insufficienza renale severa(clearance della creatinina < 30 mL/min)
- Ibandronato endovena 2 mg infuso nell’arco di 1 ora ogni 3-4 settimane, o compresse 50 mg 1 volta la settimana
Nessuna restrizione all’uso con farmaci nefrotossici
European Bondronat SmPC. F Hoffman-La Roche Ltd
29Cameron D. Semin Oncol 2004 31:79-82
Migliorare la flessibilità del trattamento
Riduzione del numero di visite ospedaliere
Ottimale per i pazienti che non seguono una terapia antitumorale iniettiva
Nessuna occupazione di apparati per infusione, eliminando gli inconvenienti negli appuntamenti
Il tempo di infusione diventa irrilevante
Il medico può decidere la formulazione più idonea a seconda della tipologia di paziente e delle terapie concomitanti
30
Uno studio di farmacoeconomia in UK ha dimostrato che il trattamento con ibandronato orale si è dimostrato vantaggioso in termini di riduzione dei costi in confronto al trattamento con i bifosfonati iniettabili attualmente in commercio (pamidronato e acido zoledronico)
Il risparmio è ottenuto per il non utilizzo di risorse economiche e di personale richiesti per i trattamenti iniettabili
De Cock E et al. Support Care Cancer (2005, published on line 4 May 2005)
Bifosfonati orali: un vantaggio economico.
31
Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
Although intravenous bisphosphonates have established efficacy in patients with bone metastases, the intravenous route is cumbersome, especially for long-term use that requires administration in hospital or home nurse visits.
Bisphosphonates such as pamidronate and zoledronic acid have the potential to cause renal toxicity, especially when they are administered too quickly and/or at an excessive dose. Regular serum creatinine monitoring is required before each infusion.
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.
32
Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
Oral bisphosphonates such as clodronate are more convenient than intravenous treatment, yet the efficacy of such oral bisphosphonates is often considered inferior to intravenous agents.
In addition, oral clodronate can be associated with gastrointestinal adverse effects and compliance issues due to the large tablets and complex dosing regimens.
The ideal palliative bisphosphonate therapy should therefore combine oral convenience and intravenous efficacy with maximum safety.
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.
33
Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
The results demonstrate that once-daily oral ibandronate was well tolerated for up to 4 years.
The incidence of treatment-related adverse events was low and similar in patients receiving oral ibandronate for 2 years or 4 years, with no evidence of cumulative toxicity in the group receiving it for the longer period.
Although indirect comparisons between trials should be interpreted with caution, these results suggest that oral ibandronate 50 mg/day may have a better long-term gastrointestinal safety profile than oral clodronate
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.
34
Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
Renal toxicity can occur with zoledronic acid, potentially jeopardising therapeutic benefits.
As expected with oral bisphosphonates, oral ibandronate was not associated with any adverse renal effects, and serum creatinine levels remained stable over the 4 years of treatment.
Similar results were observed for the intravenous formulation of ibandronate, suggesting that renal toxicity is not a class effect of bisphosphonates.
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.
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Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
As well as being well tolerated in the long term, it is important that oral bisphosphonate use should not compromise efficacy in patients with bone metastases.
Historically, oral bisphosphonates have been considered less efficacious than intravenous therapy.
However, in phase III trials both oral and intravenous ibandronate prevented skeletal events and relieved bone pain significantly for up to 2 years.
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.
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Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer
In conclusion, oral ibandronate is well tolerated with few gastrointestinal adverse effects when taken for up to 4 years. This, along with its efficacy and convenient once-daily dosing, should help to improve compliance in the long-term palliative care of breast cancer patients.
Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.