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2
• Processus complexe
– échelle cellulaire +++ (test en phase liquide)– Maintenir le sang liquide et à l’interieur des
vaisseaux
3
Facteurs de Coagulation
Inhibiteurs de la Coagulation
Inhibiteurs de la Fibrinolyse
Activateurs de la fibrinolyse
4
5
6
7
8
9
10
11
Tranexanic acid
12
Wheeler AP, Chest 2010
13
CONDITIONS PREANALYTIQUES CONDITIONS PREANALYTIQUES TRES IMPORTANTESTRES IMPORTANTES
prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium)prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium)
ponction veineuse franche, garrot < 1 minponction veineuse franche, garrot < 1 min
si possible prélever un tube sec avantsi possible prélever un tube sec avant
ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant un autre anticoagulant (EDTA, héparine… )un autre anticoagulant (EDTA, héparine… )
remplir le tube correctement (Rapport 1:9)remplir le tube correctement (Rapport 1:9)
agitation douceagitation douce
délai d’acheminement + réalisation < 4Hdélai d’acheminement + réalisation < 4H
14
H 76 ansH 76 ans • Ecchymoses + hématomes diffus Ecchymoses + hématomes diffus
• Hémarthrose du genou droitHémarthrose du genou droit
• Absence de défaillance viscéraleAbsence de défaillance viscérale
Que faites vous en première intention ?
15
H 76 ansH 76 ans • Traitement : HTA sous ARA-IITraitement : HTA sous ARA-II
• ATCDATCDAppendicectomie enfanceAppendicectomie enfanceCholecystectomie il y a 10 ansCholecystectomie il y a 10 ansChirurgie sans complication ni particularitéChirurgie sans complication ni particularité
16
• Résultats des tests d’hémostase :Résultats des tests d’hémostase :
• NPNP 264 x 10264 x 1099/L/L• TCATCA 112 s (T= 38 112 s (T= 38
s)s)• TPTP 11 sec (> 11 sec (>
80%)80%)• FibrinogèneFibrinogène 2,4 g/L2,4 g/L
• Quel(s) test(s) d’hémostase complémentaire Quel(s) test(s) d’hémostase complémentaire proposez vous ?proposez vous ?
• TCA M+T / dosage des cofacteursTCA M+T / dosage des cofacteurs
17
Le diagnostic le plus probable :Le diagnostic le plus probable :
(A)(A) CIVDCIVD(B)(B) Anticoagulant lupiqueAnticoagulant lupique(C)(C) Déficit en Factor XIIDéficit en Factor XII(D)(D) Inhibiteur du complexe prothrombiniqueInhibiteur du complexe prothrombinique(E)(E) Anti-VIII acquisAnti-VIII acquis
NP 264 x 109/LTCA 112 s (T= 38 s)TP 11 sec (> 80%)Fibrinogène 2,4 g/L
Traitement spécifique en cas d’hémorragie ?
TCA M+T = 100 sec FVIII = 5%
18
Tests de coagulation
19
Test d’hémostaseTest d’hémostase
Mécanismes
Production
destruction
consommation
distribution
inhibition
20
Test d’hémostaseTest d’hémostase
Etiologies
CIVD
LA / SCAP
Insuffisance hépatique
Hypovitaminose K
Fibrinolyse
21
Test d’hémostaseTest d’hémostase
Tests chronométriques
Tests amidolytiques
Tests immunologiques
Tests moléculaires
Tests globaux
Test spécifiques(cofacteur)
22
Tests chronométriques
• Temps de coagulation après addition d’inducteurs
• Vitesse de formation du caillot = automatique
• Tests globaux ou mesure d’un Facteur de Coag
• Tests fonctionnels
Tests d’hémostase
23
Chromophore : para-nitroaniline (pNA),
spectrophotomètrie (405 nm
fixé à oligopeptide structure spécifique / enzymeActivité de l’enzyme scinde le peptide et libère PNaColoration // activit enzyme
Test fonctionnel +++
Test chromogénique (amidolytique)
24
Tests immunologiquesTests immunologiques
ELISA
Latex ….
Facteurs de coagulation
Dosage quantitatif +++
25
Tests globauxTests globaux
Temps de céphaline Activé
Temps de Quick (exprimé en TP)
Temps de thrombine
ACT
26
Tests spécifiquesTests spécifiques
Facteurs de coagulation
dosage fonctionnel
dosage immunologique
tests moléculaires
Dans cet atelier : hors thrombophilie constitutionnelle
27
• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia
• Le verre active la phase contact : « voie intrinsèque »
• Interaction cellules / plasma • 4-10 mins.4-10 mins.
Temps de coagulation sur sang total
activationactivation / phase contact/ phase contact
XIIXII
XIXI
IXIX
VIIIVIII
XX
VV
IIII
II
INTRINSINTRINSEQUEEQUE
COMMCOMMUNUN
Temps de Temps de
coagulationcoagulation
Fiibrinbrinee
28
• Citrate / PRP (Howell)
• Ca2+
• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque »
• Interactions Plts / plasma • 2 mins.2 mins.
Temps de coagulation d’un PRP
activationactivation / phase contact/ phase contact
XIIXII
XIXI
IXIX
VIIIVIII
XX
VV
IIII
II
INTRINSINTRINSEQUEEQUE
COMMCOMMUNUN
Temps de Temps de
coagulationcoagulation
Fiibrinbrinee
29
Temps de coagulation d’un PPP citraté
Phase liquide et non cellulaire
Phase « déplaquettée »
En excès de l’agoniste
Système fermé
30
• Citrate / PPP • Activateur + analogue
phospholipide
• Ca2+
• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque »
• 32-35 sec32-35 sec
Temps de coagulation d’un PPP
activationactivation / phase contact/ phase contact
XIIXII
XIXI
IXIX
VIIIVIII
XX
VV
IIII
II
INTRINSINTRINSEQUEEQUE
COMMCOMMUNUN
Temps de Temps de
coagulationcoagulation
Fiibrinbrinee
31
XII
XI
IX
VIII
X V
II
I
Temps de céphaline activé
32
• Citrate / PPP • FT
(thromboplastine… )
• Ca2+
• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie extrinsèque »
• 10-15 sec10-15 sec
Temps de coagulation d’un PPP
thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ((FTFT))
VIIVII
XX
VV
IIII
II
EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE
tronctronc
communcommun
ProthromProthrom--binbinee
FibrinFibrinee
10-15 sec
33
Temps de Quick (TP)
VII
X V
II
I
34
International Normalised Ratio (INR)
• Le TQ exprimé en % du rapport M/T (TP)
• Echelle de temps / « indexe TRT étroit » / hétérogénéité des thrombolastines limite dans l’interprétation
• Standardisation (ISI) INR.
Traitement AVK +++
35
Wheeler AP, Chest 2010
Traitement par AVK
précoce de PC / PS
½ vie (h)
7
24
48
60
Facteurs
VII
IX
X
II
36
• Citrate / PPP • Thrombine
• Ca2+
• Reflète le temps requis pour I Ia
• 15 -20 sec15 -20 sec
Temps de coagulation d’un PPP
37
Thrombin
Temps de Thrombine
38
Test Valeur normale
NP 150 - 400 x 109/L
Temps de saignementIvy 4-8 minDuke 2-4 min
TCA 30 - 40 secM/T < 1,2
TP > 75%M-T < 1,5 sec
TT 20 secM-T < 3 sec
Fibrinogène 2 - 4 g/L
Test Valeur normale
NP 150 - 400 x 109/L
Temps de saignementIvy 4-8 minDuke 2-4 min
TCA 30 - 40 secM/T < 1,2
TP > 75%M-T < 1,5 sec
TT 20 secM-T < 3 sec
Fibrinogène 2 - 4 g/L
39
Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig)
PDF / D-Dimères ….
40
Fibrinolysis
Enzymatic degradation of fibrin
Begins within a few hours of fibrin polymerization and stabilizationTracks at pace of wound healing
Primary protease = plasmin
Catalytic product of plasminogen activation
Fibrin degradation products (FDPs)
XYDED-D = D-dimer
41
42
Gando S, Crit Care Med 2006
43
Bakhtiari, K Crit Care Med 2004
44
Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig)
PDF / D-Dimères ….
Facteurs de coagulation III / V / VII / XPC / AT
TCA M+T (>15%)
Facteurs de coagulationVIII / IX / XI XII /
45
thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ( (FTFT))
VIIVII
EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE
TPTP10-15 sec
Test de coagulationTest de coagulationactivationactivation / phase contact / phase contact
XIIXII
XIXI
IXIX
VIIIVIII
XX
VV
IIII
II
INTRINSINTRINSEQUEEQUE
TRONCTRONC
COMMCOMMUNUN
TCATCA
Fiibrinbrinee
TRONCTRONC
COMMCOMMUNUN
25-35 sec
46
tronctronc
communcommun
TP TP
Test de coagulationTest de coagulation
XX
VV
IIII
II
TCA TCA
Fiibrinbrinee
M/T > 1,35 TP < 70%
Levi M Crit Care 2006
47
TPTP
Test de coagulationTest de coagulationactivationactivation / phase contact / phase contact
XIIXII
XIXI
IXIX
VIIIVIII
INTRINSINTRINSEQUEEQUE
TCA TCA M/T > 1,35
> 70%
Levi M Crit Care 2006
48
thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ( (FTFT))
VIIVII
EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE
TPTP< 70%
Test de coagulationTest de coagulation
TCATCA 25-35 sec
Levi M Crit Care 2006
49
50
Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants
PltsX 109 / L
51
210
2
1
0
210
210
Thrombopénie NP > 50 % ou NP entre 20 et 100 gigas /L NP entre 30 et 50 % ou NP entre 10 et 20 gigas /LAbsence de NP ou NP < 10 gigas /L
Délai de survenue5-10 j après introduction d’une héparine
ou dans les 24 h si héparinothérapie < 30 j >10 j après introduction d’une héparine
ou dans les 24 h si héparinothérapie entre 30-100 jAutre condition
ThromboseNouvelle thrombose, réaction systémique, nécrose cutanéeExtension ou rechute d’une thromboseAucun signe
Diagnostic alterneAucunPossiblecertain
52
5 x 109 /L
J 3
hémorragie
X
X
X
1
4Ts = 1
53
PL
ts x
109 /
L
Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants
54
Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 décembre pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants
Reopro
PL
ts x
109 /
L
55
Réaction Immunologique• HNF > HBPM (?)• chir > médecine (PF4)• NP (HIT) +/- thromboses (HITT) • Thromboses artère / veine• Territoire • Facteur déclenchant
• Incidence 1-5% CCVM/S ICU (O,2-0,4%)
• J5-J10 dès J1 si expo préalable• HIT risque de thromboses sans TRT = 20%• DC si HITT 20%
*:Kelleng S, Semininars in Thrombosis and Hemostais 2008
56
HIT
HITT1-2%>30%
57
Accord fortIl faut / il est recommandé
Accord faibleIl faut probablement
Si HNF ou HBPM :NP à l’initiation ou à H24
Et NP bihebdomadaire les 3ères semaines
Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH
Si exposition à une héparine 3 mois, NP à l’initiation de l’héparinothérapie et à H24
TIH
RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011
58
Pre-test probality of HIT, 4T score
Lo GK, J Thromb Haemost 2006
<1%11%34%
HIT
<1%11%34%
HIT
59
PLts
x109
/L
Homme de 70 ans
60
PLts
x10
9/L
Homme de 70 ans
SalicylateIPP
Plts >50% et > 20x109/L
J5-J10
Thrombose
Autre diagnostic
2
2
2
1
4Ts > 5
61
Attitude diagnostique
62
PL
tsx1
09/L
Homme de 70 ans
SalicylateIPP
Tests fonctionnels et ELISA
63
64
65
Tests biologiques diagnostiques
• ELISA anti F4P (Se >97%, Sp =74-86%)– FP >50% post CCV – FP : 10% patients médicaux
• Tests fonctionnels (Se = SP > 95%)
66
Accord fortIl faut / il est recommandé
Accord faibleIl faut probablement
Si HNF ou HBPM :NP à l’initiation ou à H24
Et NP bihebdomadaire les 3ères semaines
Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH
Si exposition à une héparine 3 mois, NP à l’initiation de l’héparinothérapie et à H24
Si score 4T<2 : pas de test de TIH
Si test bio pour suspicion de TIHcombiner test fonctionnel + ELISA
TIH
RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011
67
Arepally G, N Engl J Med 20
68
4T <24T 4
Stop héparines danaparoïde
combiner les deux tests
RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011
69
Attitude thérapeutique
Créatininémie
Fonction hépatique
Attitude diagnostique
70
Accord fortIl faut / il est recommandé
Accord faibleIl faut probablement
Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH
Si score 4T 4, substituer immédiatement l’héparine par Orgaran®, Refludan®, voire Angiox® à posologie curative
Si score 4T<2 : pas de test de TIH
Si test bio pour suspicion de TIHcombiner test fonctionnel + ELISA
Si ATCD de TIH : proscrire HNF et HBPM et utiliser le Danaparoïde comme anticoagulant en 1ère intention
Si score 4T 4 arrêt de l’héparine
Pas de Fondaparinux à la phase aiguë de la TIH
TIH
RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011
71
PL
tsx1
09/L
Homme de 70 ans
SalicylateIPP
72
Hirsh J, Arch Intern Med 2004
73
Antic oag ulant demi-vie Métabolis me s urveillanc eHNF 30 min c ellule endothéliale TC A, héparinémieHB P M 3-7 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueDanaparoïde 25 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueF ondaparinux 13-30 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueArg atroban 40 min hépatique Taux de prothrombineL épirudine 80 min rénal Taux de prothrombineB ivalirudine 25 min rénal Taux de prothrombine
HB P M: héparine de bas poids moléc ulaire; HNF : héparine non frac tionnéeTC A: temps de c éphaline ac tivé
74
Stephen M, J Crit Care 2009
75
Rare (très rare hors CCV) Ne pas méconnaître
Ne pas attribuer par excès : 4Ts
Diagnostic
TRT substitutif
Prévention secondaire
TIH
76
Etiologies
CIVD
LA / SCAP
Insuffisance hépatique
Hypovitaminose K
Fibrinolyse
TCA / TP / TT / Fg / PltsD-Dimères – PDF / Cofacteurs II / V / VII / X
TCA M+T, cofacteurs VIII / IX / XI
DTI / Héparine
Désordre
s hémostatiques acquis +++
Multiples étio
logies
Impact d
es traite
ments
77
Wheeler AP, Chest 2010
78
Wheeler AP, Chest 2010
Traitement héparinique
TCA : mauvais test surtout en réanimation I VIIIRACHBPM !
Résistance à l’héparine ? Problème de dosage (TCA)
Grossièrement : TCA = 1,5-2 x T activité anti-Xa (0,3-0,7 UI/L)
DFG : Activité anti-Xa
79
80
81
82
Anticoagulants injectables en réanimation = héparines
Héparine non fractionnée (HNF)Sodée IVCalcique S/C
Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)S/C (mais aussi IV…)
Faible dose « prophylactique » HNF : 100-150 UI/kg, HBPM standard, si IMC > 35 : 50 UI/kg (?)
Dose élevée « curative »HNF : 80 UI/kg bolus + 18UI/kg/hHBPM : 200 UI/kg en une ou deux injections
83
Efficacité biologique héparinémie
Activité anti-IIa ou anti-Xa, par défaut : TCA
Objectif thérapeutique
Faible dose : pas de surveillance(anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L, TCA < 1,5xT)
Forte dose : anti-Xa entre 0,4 - 0,7 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en valléeanti-IIa entre 0,2 et 0,4 UI/L
ou TCA correspondant (1,5 à 2,5xT)
HNF calcique : à mi-course entre deux injections HNF sodée : PSE ( > 4-6 h après modification de posologie)
Efficacité biologique de l’HNF
84
Efficacité biologique : héparinémie
Activité anti-Xa spécifique
Objectif thérapeutique
Faible dose : pas de surveillance(anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L)
Forte dose : Administration biquotidienneanti-Xa entre 0,4 - 1 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en valléeAdministration unique quotidienne Anti-Xa entre 1 et 2 UI/L au pic et <0,4 UI/L en vallée
HBPMPic H+4 de l’injection sous cutanée
Efficacité biologique des HBPM
85
Anticoagulation injectable en réanimation = héparinothérapie
HBPMélimination rénalerisque d’accumulation (hémorragie ++) si IR
à forte dose (curatif) HBPM contre-indiqués si clairance créat < 20 ml/min
à faible dose (préventif)
86
Cook D, Cur Op Crit Care 2009
Serial anti-factor Xa testing levels following 5,000 U of subcutaneous dalteparin prophylaxis
Maximal peak value
87
Multicenter single arm study in ICU patients with creatinine clearance < 30 mL/min
Bioaccumulation was defined by a trough anti-Xa level > 0.4 IU/mL
136 patients included with a mean creatinine clearance of 18 mL/min
Douketis J Arch Intern Med 2008
88
Douketis J Arch Intern Med 2008
89
Douketis J Arch Intern Med 2008
90
Wheeler AP, Chest 2010
inhibiteurs directs de la thrombine
Anti II : TCA +++ (1,5 – 3 x T)
argatropan (foie) hirudine, lipérudine, bvalirudineFandaparinux (pas en réa cf ½ vie),
ACT (!) bivalirudine
91
ACT
92
Principe du temps d'écarine. La prothrombine est transformée par l'écarine en meizothrombine qui s'autocatalyse en alpha-thrombine. Cette réaction se fait en l'absence de phospholipides et d'ions calcium.
93
2 assays for separate applications
0
100
200
300
400
500
600
700
0 1 2 3 4 5
Heparin (units/ml)
Clo
ttin
g T
ime
(sec
)
C-ACT
P214
ECMO Dialysis
CATHPTCA CPB
94
TEG
95
96
97
the Alfa & K parameters
98
99
100