Vasculopatía coroidea polipoideaMaría Isabel Fernández Rodríguez 1,2,3,4 Raquel Mansilla Cuñarro1 Francisco Gómez-Ulla de Irazazábal1,2,3,4

1. Servicio de Oftalmología, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Santiago de Compostela

2. Instituto Oftalmológico Gómez-Ulla, Santiago de Compostela

3. Universidad de Santiago de Compostela

4. ISCIII (RETICS OFTARED RD16/0008/003), cofinanciado por FEDER

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Edita: Laboratorios Thea ISSN: 84-1887-4096© N.º de registro: DEP636274153024655605Diseño y maquetación: KLAXON (klaxonbarcelona.com)Impresión: GertografDepósito legal: B-9565/2007

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Vasculopatía coroidea polipoidea

Índice

Introducción ............................................................................................ 4Epidemiología .......................................................................................... 6Fisiopatología .......................................................................................... 7Manifestaciones clínicas y curso natural ................................................. 10Diagnóstico ............................................................................................. 12Aportación de las pruebas de imagen al diagnóstico ............................... 13 Retinografía en color ............................................................................ 13 Angiografía con fluoresceína (AGF) ...................................................... 13 Angiografía con verde de indocianina (AVI) .......................................... 14 Tomografía de coherencia óptica (OCT) ............................................... 17 Autofluorescencia (AF) ......................................................................... 19 Angio-OCT (OCTA) ............................................................................... 19Tratamiento y monitorización .................................................................. 21Bibliografía .............................................................................................. 24

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Abreviaturas utilizadas en esta publicación:AF: AutofluorescenciaAGF: Angiografía con fluoresceína AV: Agudeza visualAVI: Angiografía con verde de indocianinaCCS: Coroidopatía central serosaDEP: Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retinaDMAEE: Degeneración macular asociada a la edad exudativaDNS: Desprendimiento neurosensorial de la retinaEDI-OCT: Enhanced Deep Image Optical Coherence TomographyEPR: Epitelio pigmentario de la retina ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy StudyMB: Membrana de BruchNVC: Neovascularización coroideaOCT: Tomografía de coherencia ópticaOCTA: Angio-OCT RAP: Proliferación angiomatosa retinianaSD-OCT: OCT de dominio espectralSS-OCT: Swept-Source Optical Coherence TomographyTFD: Terapia fotodinámicaVCP: Vasculopatía coroidea polipoideaVEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial

4

Introducción

La vasculopatía coroidea polipoidea (VCP), todavía clasificada como un subtipo de degeneración macular asociada a la edad exudativa (DMAEE), es una variante con neovascularización subretiniana, cuyo rasgo característico es la existencia de una angiogénesis patológica debajo del epitelio pigmentario de la retina (EPR)1. Incluida en el espectro de la neovascularización coroidea (NVC) tipo I, se caracteriza por la presencia de una red vascular coroidea anómala que presenta dilataciones aneurismáticas, los pólipos, clínicamente detectables como estructuras redondas, rojo-anaranjadas, localizadas principalmente en el área peripapilar o macular (fig. 1). Estas lesiones pueden causar exudación o sangrado subretiniano asociados a desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEP) o de la retina neurosensorial (DNS)2.

En ocasiones, esta entidad es infradiagnosticada en base al estudio con angiografía con fluoresceína (AGF), y se clasifica erróneamente como una forma de DMAEE con NVC oculta o mínimamente clásica (fig. 2). En estos casos, es habitual realizar el diagnóstico de VCP tras investigar la falta de respuesta del paciente a la terapia antiangiogénica3.

El término fue acuñado por primera vez por Yannuzzi, hace más de 30 años4. Presentó una serie de pacientes que mostraban lesiones vasculares coroideas en el polo posterior, con particularidades clínicas y demográficas que los diferenciaban de aquellos con DMAEE y otras causas de neovascularización subretiniana. En los años posteriores se publicaron series de casos con hallazgos similares en otros grupos de pacientes descritos bajo diferentes

A

B

DEP

DEP

Figura 1. La VCP se caracteriza por la presencia de pólipos, detectables con biomicrosco-pía como estructuras redondas rojo-anaranjadas, localizadas principalmente en el área peripapilar o macular (A y B, flechas rojas). Estas lesiones pueden causar desprendimientos del epitelio pigmentario de la retina (DEP) serosos o serohemorrágicos (A), o cuadros exudativos (B), principalmente en el área macular o peripapilar.

5

nombres5-7. En 1997, Yannuzzi y colaboradores publicaron una revisión de los casos documentados hasta el momento y aportaron nuevas observaciones que permitieron ampliar su espectro clínico8, replanteando el diagnóstico de casos inicialmente catalogados como DMAEE que, en realidad, podrían corresponder a una VCP9.

Se sabe que la VCP presenta características claramente diferenciales respecto a la DMAEE típica, como una progresión más lenta y un mejor pronóstico visual10.

Los últimos avances en imagen multimodal han permitido fenotipar las enfermedades de la coroides a un nivel sin precedentes. La integración de la autofluorescencia (AF), la OCT de dominio espectral (SD-OCT) y más recientemente la Angio-OCT (OCTA) han ayudado a una mejor comprensión de las enfermedades neovasculares, lo que ha revolucionado el estudio de la coroides. Sin embargo, sigue la controversia sobre si esta entidad puede ser considerada o no un subtipo de DMAEE11.

Figura 2. A: Angiografía con fluoresceí-na de paciente diagnosticado de DMAEE con neovasculari-zación coroidea tipo I no respondedor a tratamiento antiangiogénico B: Visualización de pólipo yuxtapapilar (flechas rojas) tras reevaluar al paciente con angiografía con verde de indocianina ante la falta de respuesta terapéutica

A

B

6

Epidemiología

La incidencia de VCP difiere entre los distintos grupos étnicos12. En un principio se describió como una entidad que afectaba a individuos de raza negra4,5 y, aunque se presenta preferentemente en sujetos de piel pigmentada tanto de raza negra9,13,14 como asiáticos15-18, se ha observado en caucásicos de diferentes nacionalidades8,13,19-21.

Si bien los primeros trabajos publicados referían una mayor frecuencia en mujeres de mediana edad, se ha visto que afecta a ambos sexos y que en individuos asiáticos es más prevalente en hombres.

Se diagnostica preferentemente entre los 50 y 65 años de edad, aunque hay casos descritos entre los 20 y los 90 años22.

Al comparar las características epidemiológicas y clínicas de los distintos grupos étnicos, se han observado diferencias entre ellos. La VCP es más frecuente en asiáticos; se han publicado cifras de presentación de 22-55 % en pacientes diagnosticados de DMAEE frente a una más baja prevalencia, 4-9,8 % en pacientes blancos con la misma enfermedad12. Los pacientes asiáticos diagnosticados de VCP son de edad más avanzada y padecen con mayor frecuencia lesiones maculares unilaterales23-25. En caucásicos afecta a una mayor proporción de mujeres y las lesiones peripapilares bilaterales son más prevalentes4,5,8,9,13,14,26.

7

Fisiopatología

Un cuarto de siglo después de su primera descripción, se sigue especulando sobre la fisiopatología de esta enfermedad. Algunas publicaciones han sugerido su relación con factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial27, hiperviscosidad sanguínea20 o hiperhomocisteinemia28.

Hallazgos epidemiológicos, como su presentación en pacientes más jóvenes y su mayor prevalencia en asiáticos y africanos, sugieren la existencia de una susceptibilidad genética especial a la enfermedad. La VCP comparte determinantes genéticos con la DMAEE, por lo que podríamos estar ante dos variantes de la misma enfermedad, si bien todavía existe controversia al respecto29. Se ha demostrado la asociación de determinados genes que podrían estar implicados en la patogénesis de ambas enfermedades, en su mayoría relacionados con la regulación de la respuesta inflamatoria, como factor de complemento H, HTRA1 o ARMS230-33. Una revisión sistemática y el metaanálisis de 33 artículos, que informan de asociaciones genéticas en la VCP, reveló un alto grado de superposición con la DMAEE34. El LOC387715 rs 10490924 fue la única variante que mostró una diferencia significativa entre la VCP y la DMAEE. Este gen se asoció con el tamaño de la lesión y la respuesta terapéutica en la VCP11.

Entre los cambios morfológicos focales de la VCP se incluye comúnmente el espectro del tipo I de NVC11. El estudio histopatológico de muestras obtenidas de cirugía vitreorretiniana o de ojos enucleados han permitido dilucidar características de su patogénesis. Varios tipos de hallazgos han sido descritos, Okubo y colaboradores35 describieron vénulas tortuosas y dilatadas adyacentes a arteriolas coroideas con cambios escleróticos, lo que sugiere que el estasis vascular podría ser el mecanismo causante del edema y la degeneración de los tejidos circundantes.

Del mismo modo, Kuroiwa y colaboradores36 observaron cambios escleróticos en las arteriolas de la coroides interna, con interrupción de la lámina elástica en la pared de estos vasos. En el trabajo de Nakashizuka y colaboradores37, las muestras examinadas mostraron hialinización de los vasos coroideos y exudación masiva de fibrina y plasma sanguíneo. Las células del endotelio vascular no fueron positivas para el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en el estudio inmunohistoquímico. Por otra parte, Lafaut y colaboradores38 examinaron el tejido submacular extraído de un ojo con VCP y observaron que se trataba de una gruesa membrana fibrovascular, localizada en la cara externa del EPR, en la que se encontraron dilataciones vasculares aneurismáticas asociadas a infiltración linfocítica.

Terasaki y colaboradores39 encontraron grupos de vasos dilatados, de paredes adelgazadas, con tinción positiva para VEGF, lo que insinuaba la naturaleza neovascular de la enfermedad. Los pólipos representaban vasos dilatados de pared delgada rodeados de pericitos y constituían solo una pequeña porción

8

de la lesión neovascular, que incluía membranas fibrovasculares, células inflamatorias y tejido de granulación. Estos hallazgos sugieren que los pólipos son una manifestación fenotípica de la NVC en lugar de una entidad separada en sí misma11.

Matsuoka y colaboradores40 hallaron expresión de VEGF y de factor derivado del EPR en especímenes de VCP, lo que secunda la hipótesis de la naturaleza neovascular de la enfermedad. Por tanto, se consideraría que tanto el VEGF como la inflamación pueden desempeñar un rol en su patogénesis41.

Se ha propuesto la existencia de dos variantes de la enfermedad: una VCP en sentido estricto, causada por anormalidades en la vasculatura de la coroides interna, y otra causada por NVC, que se expande rápidamente bajo el EPR y que desarrolla terminaciones polipoideas42.

El desarrollo de la SD-OCT introdujo una mayor resolución para estudiar en profundidad la enfermedad y se pudo observar como las lesiones polipoideas patognomónicas y sus ramificaciones vasculares se expanden a un espacio potencial entre la membrana de Bruch (MB) y el EPR con su lámina basal. La localización de las lesiones polipoideas en el espacio sub-EPR apoya la hipótesis de que representan una variante de NVC tipo I43. La diferencia de grosor coroideo en pacientes diagnosticados de DMAEE típica y pacientes con VCP, obtenida mediante SD-OCT, ha sido motivo de estudio por varios grupos de investigadores44,45. El advenimiento de nuevas técnicas de imagen, como la OCT de alta penetración (ambas, Swept-Source Optical Coherence Tomography, SS-OCT, y Enhanced Deep Image Optical Coherence Tomography, EDI-OCT) o la OCTA, ha permitido realizar un análisis más preciso de la coroides, tanto cualitativo como cuantitativo. Varios estudios utilizando imágenes de EDI-OCT han mostrado un grosor coroideo aumentado en los ojos con lesiones polipoideas comparado con aquellos con neovascularización asociada a DMAEE típica, lo que sugiere la participación de diferentes mecanismos patógenos en esta enfermedad44-47.

Las causas propuestas para explicar el aumento de grosor coroideo en pacientes con VCP son, por un lado, una dilatación de los vasos de mediano y gran diámetro y, por otro, un aumento de la permeabilidad de dichos vasos, lo que provocaría un aumento de la presión hidrostática sobre la coroides y la consecuente fuga serosanguinolenta característica de la VCP, que la diferencia de la DMAEE típica (fig. 3). La presencia de engrosamiento coroideo y aumento de la permeabilidad vascular coroidea en pacientes con VCP sugiere un vínculo entre la VCP y el espectro de los denominados desórdenes paquicoroideos43. Aunque el tipo I de NVC se ve más frecuentemente en el contexto de la DMAEE, el tipo I de NVC con rasgos coroideos característicos (paquicoroides), el cual difiere de la DMAE en varios aspectos fenotípicos, ha sido estudiado recientemente. Fung y colaboradores48 describieron pacientes con Coroidopatía Central Serosa (CCS) de larga evolución, complicada con NVC tipo I, en los cuales un 36 % desarrollaron lesiones polipoideas.

9

El término epiteliopatía pigmentada paquicoroidea es una nueva entidad descrita recientemente por presentar unos rasgos característicos en el análisis multimodal de la mácula49. Se caracteriza por un permanente y anormal aumento del espesor coroideo, manifestando a menudo dilatación de los grandes vasos coroideos ovales externos (capa de Haller), que comprimen la coriocapilar suprayacente y la capa de Sattler50,51.

Varios estudios con OCT han identificado una configuración tipo paquicoroidea en ojos con VCP, lo que implica que quizás debieran incluirse los rasgos fenotípicos de la vasculopatía paquicoroidea (neovascularización tipo I asociada a epiteliopatía pigmentada paquicoroidea)50-52 en los criterios diagnósticos de VCP11. Paquicoroides es un término amplio que implica alteraciones estructurales y/o funcionales de la coroides, claves para comprender los mecanismos patofisiológicos de ésta y otras enfermedades. Se especula que el punto en común entre paquicoroides y dilatación de vasos coroideos pueda ser debido a la existencia de una congestión venosa en esta zona.

Se ha demostrado que aunque las lesiones de la VCP muestran niveles elevados de VEGF y factor derivado del EPR, estos niveles fueron menores que los expresados en la NVC asociada a DMAEE, presentando también mayor incidencia de DEP hemorrágicos, mayor altura del DEP y menos edema intrarretiniano53. Esto, unido a una peor respuesta de esta enfermedad a la terapia anti-VEGF, podría hacer suponer que el mecanismo patogénico primario en estos ojos sea la existencia de hipertensión venosa coroidea más que un proceso mediado por el VEGF11.

A

B

Figura 3. A: Aumento del grosor coroideo medido mediante SS-OCT (Triton, Topcon Corp, Tokio, Japón) en una paciente con VCP ya tratada B: Dilatación visible de los vasos coroideos de mediano y gran diámetro en el estudio con verde de indocianina (HRA-II Heidelberg Enginee-ring, Heidelberg, Alemania) en otra paciente. Se observan también los vasos coroideos dilatados en corte de OCT (flechas rojas).

10

Manifestaciones clínicas y curso natural

La presentación más característica consiste en una maculopatía con exudados duros, hemorragias o exudación serosa, que puede conducir a la aparición de DEP de tipo seroso o serohemorrágico y DNS. Los pólipos son fácilmente visibles con biomicroscopía del fondo de ojo si son de tamaño suficiente, como lesiones redondeadas de color rojo-anaranjado, especialmente cuando se sitúan bajo un EPR atrófico, y generalmente sin drusas asociadas54. Se localizan más frecuentemente adyacentes a la papila o en el área macular, y su aparición es altamente sugestiva de VCP, aunque no diagnóstica, ya que DEP pequeños pueden tener una apariencia similar.

Clínicamente se ha clasificado la enfermedad en tres categorías55, aunque la evidencia respecto a su utilidad para el tratamiento y valor pronóstico es limitada:

• Quiescente: pólipos en ausencia de fluido sub o intrarretiniano o hemorragia (fig. 4)

• Exudativa: exudación sin hemorragia, incluyendo engrosamiento de la retina neurosensorial, DNS, DEP y exudación lipídica subretiniana

• Hemorrágica: hemorragia subretiniana o bajo el EPR acompañada o no de otro tipo de exudación

En un primer momento, la arquitectura intrarretiniana puede sufrir cambios mínimos, por lo que se conserva una AV razonablemente buena, pese a la presencia de sangrados y/o exudación subretiniana22.

Sin embargo, la rotura espontánea de vasos coroideos y sus dilataciones pueden producir hemorragias subretinianas masivas con pérdida brusca y grave de visión, una complicación conocida de esta enfermedad.

WASH OUT

A

B B1 B2

Figura 4. Forma quiescente de VCP en paciente tratada con láser térmico en el área macular 10 años antes A: Se observan pólipos múltiples a ambos lados de la arcada temporal inferior sin signos de actividad en OCT (línea blanca, corte en el área macular) B: Pólipos visibles (flechas rojas) con verde de indociani-na. B1. Los pólipos sin fugas pierden la fluorescencia en las fases finales de la angiografía (fenómeno de lavado del contraste o de wash out). Corte tomográfico en el área de los pólipos (línea blanca) e identificación en OCT (B2, flecha roja)

11

Al contrario, la exudación dura suele provocar cuadros exudativos crónicos con menor afectación de la AV si los exudados duros no alcanzan la fóvea. En los márgenes de los DEP, donde habitualmente se localizan los pólipos, pueden producirse pequeñas rupturas del EPR.

Las lesiones se pueden localizar también en media periferia56 y, en este caso, ser detectadas tras la aparición de un DEP hemorrágico o una hemorragia vítrea. En un mismo ojo pueden darse lesiones en polo posterior y periferia sin que exista contigüidad entre ellas.

Aunque el pronóstico visual a lo largo del curso natural de la VCP en estos pacientes es mejor que en los pacientes con otras formas de DMAEE, no es necesariamente favorable en todos los casos57. El curso de la enfermedad es variable, puede ser relativamente estable o se pueden repetir los sangrados y las fugas, que causan pérdida de visión a largo plazo por atrofia coriorretiniana o fibrosis55. Se describe habitualmente como remitente-recidivante y preserva una buena AV a largo plazo en muchos casos58.

Este pronóstico depende fundamentalmente de la localización de las lesiones, y en la mayoría de las series se realiza una diferenciación entre pacientes con afectación macular de aquellos que no la tienen. Incluso entre los pacientes con afectación macular, se ha observado que aproximadamente en el 50 % de los casos, sin ningún tratamiento y tras un periodo de seguimiento mínimo de 2 años, el curso de la enfermedad puede ser de carácter benigno y mantener estable o incluso mejorar la AV sin ningún tipo de intervención terapéutica59,60. Algunos pacientes, sin embargo, experimentan una grave afectación de la visión central asociada a degeneración quística de la fóvea, atrofia crónica, fibrosis o hemorragias vítreas, que finalmente provocan una cicatriz disciforme en la zona macular (fig. 5)16,59-62.

Figura 5. Cicatriz disciforme en la zona macular con atrofia y fibrosis en paciente afectada de VCP de larga evolución

12

Diagnóstico

El diagnóstico de la VCP es fundamentalmente de sospecha clínica y confirmación angiográfica.

Clínicamente podemos sospechar la existencia de la enfermedad en un paciente que acude por pérdida de AV, al identificar, mediante biomicroscopía en su fondo de ojo, una maculopatía exudativa y/o hemorrágica con las lesiones características. No es tampoco infrecuente llegar al diagnóstico de VCP tras realizar una reevaluación a un paciente diagnosticado de DMAEE que no ha respondido adecuadamente al tratamiento con terapia antiangiogénica intravítrea.

Es posible que identifiquemos los pólipos como lesiones rojo-anaranjadas, generalmente próximos a la papila o en el área macular. Pueden aparecer cercanos a alguna muesca de un DEP único y generalmente grande, o bien como lesiones únicas o múltiples rodeadas por DEP serosos, hemorragias o exudados lipídicos (fig. 6).

De todos modos, es difícil llegar al diagnóstico si no sospechamos la enfermedad, ya que el diagnóstico definitivo se realiza con AVI y esta es una prueba que no se utiliza de forma rutinaria en nuestras consultas.

A

B

Figura 6. A: Pólipos peripapilares rodeados de exudación abundante sin afectación foveal B: Formación de circinada en la zona macular con visualización de pólipos en el centro y afectación foveal

13

Aportación de las pruebas de imagen al diagnóstico

Retinografía en colorFiel reflejo de las lesiones que encontramos mediante biomicroscopía, permite un registro gráfico de la evolución de los cambios en el área macular, como son la presencia de DEP serosos o serohemorrágicos, DNS, hemorragia subretiniana o exudación dura formando o no circinadas (fig. 1). También puede ser útil para monitorizar los cambios en la mácula o a nivel de la mácula en el ojo contralateral.

Algunos autores han descrito la existencia de unos depósitos drusenoides amarillo-grisáceos con margen irregular situados debajo de la retina o del EPR (drusen-like deposits, DLD), tanto en el ojo con enfermedad activa como en el contralateral. Estos depósitos presentan características específicas que los diferencian de las drusas blandas que se asocian habitualmente a la DMAEE. Se cree que los mayores de 125 μm de tamaño, junto con cambios pigmentarios asociados, son lesiones precursoras específicas de la VCP (fig. 7)10.

Angiografía con fluoresceína (AGF)Puesto que los pólipos se sitúan bajo el EPR, son difíciles de identificar mediante AGF. Sin embargo, se pueden observar áreas de hiperfluorescencia focal por aumento de difusión en esa zona.

Figura 7. Depósitos drusenoides amarillo-grisáceos con margen irregular y aspecto distinto a las drusas en el corte con OCT (drusen-like deposits, DLD) que se consideran lesiones precursoras específicas de la VCP (flechas rojas)

14

En los tiempos iniciales de la AGF, podemos encontrar una hiperfluorescencia variable dependiendo de los cambios en el EPR y del material seroso acumulado. En las fases tardías, el colorante se acumula en toda la zona del DEP, por lo que puede dibujar márgenes bien delimitados y continuos o bien aparecer una muesca en el borde, siempre con una marcada hiperfluorescencia al final. Podemos encontrar también un bloqueo de la fluorescencia por existencia de exudación dura, hemorragias subretinianas extensas o DEP hemorrágicos.

En conjunto, si no existe una difusión focal delimitada, los pólipos pueden pasar desapercibidos y la neovascularización se cataloga angiográficamente como tipo I (oculta) o mínimamente clásica, al interpretar la difusión focal como una NVC tipo II (clásica) incluida en un área de lesión predominantemente oculta con o sin DEP.

Angiografía con verde de indocianina (AVI)Continúa siendo la prueba más importante en el diagnóstico de la VCP55,63, ya que permite analizar estructuras retinianas más profundas, a pesar de la presencia de complicaciones serosanguinolentas, y estudiar la circulación coroidea en profundidad. De esta manera, permite identificar los complejos polipoideos: pólipos con o sin red coroidea de vasos64. La AVI es considerada el gold standard para el diagnóstico de VCP y es una prueba esencial para distinguir entre NVC asociada a DMAEE, proliferación angiomatosa retiniana (RAP) y VCP54.

En la AVI, los pólipos son fácilmente detectables como estructuras vasculares aneurismáticas únicas o múltiples, con un diámetro de 100-500 μm, que aparecen en los primeros 6 minutos tras la inyección del colorante y mantienen su hiperfluorescencia hasta fases tardías (fig. 8).

A B

C D

Figura 8. Pólipos (flechas rojas) únicos (A y C) y múltiples (B y D) visibles en el estudio con AVI en cuatro pacientes diagnosticados de VCP. Se puede observar un único pólipo peripapilar asociado a un DEP grande en la zona macular (C). En el último caso (D), podemos ver un pólipo más grande próximo al borde superior de la papila (flecha roja) y otra área con múltiples pólipos más pequeños con distribución característica “en racimo” (flechas rojas).

15

En las fases iniciales y medias de la AVI, los vasos coroideos en la zona de la lesión pueden aparecer irregulares y dilatados, formando una red de ramificaciones vasculares (branching vascular network, BVN). Los pólipos, solitarios o múltiples y de tamaño variable, se suelen localizar en las ramas terminales de estas ramificaciones vasculares coroideas (fig. 9). El área que

rodea esta red vascular es hipofluorescente en fases precoces y el patrón se invierte en fases tardías. La secuencia angiográfica sería la siguiente: llenado de los vasos coroideos finos y los pólipos con hiperfluorescencia vascular coroidea temprana cuando el colorante fluye a través de la red de vasos anómalos. Algunos pólipos permanecen muy hiperfluorescentes hasta las fases tardías, mientras que otros, sin fugas activas, pierden la fluorescencia en las fases finales (fenómeno de lavado del contraste o de wash out) (fig. 4, B1). El área total de la lesión incluye tanto los pólipos como la red vascular adyacente55,65. La imagen global en las fases tardías de la AVI es una placa hiperfluorescente poliquística, muchas veces extensa (esta placa no siempre se correlaciona con la red vascular), y los pólipos aparecen como puntos calientes dentro de la placa.

Determinadas características angiográficas de la VCP, como la configuración de los pólipos o el tipo de red vascular coroidea anómala, pueden servir como factores pronósticos54. Así, la configuración de los pólipos en racimo de uvas (fig. 8, D) y la existencia de difusión en la red vascular anómala se asociaron a peores resultados visuales. La hiperpermeabilidad de los vasos coroideos, por su parte, se asocia con mala respuesta a ranibizumab intravítreo. Los pacientes con VCP pulsante en la videoangiografía tuvieron un mayor riesgo de hemorragia extensa y, los que tenían pólipos de mayor tamaño, más probabilidad de progresión de la enfermedad y riesgo de complicaciones (incluyendo desgarros de EPR y hemorragia vítrea) y presentaron un peor resultado visual final.

Los criterios diagnósticos estandarizados utilizados en la mayoría de los estudios incluyen la presencia de hiperfluorescencia focal subretiniana precoz en AVI junto con al menos alguno de los siguientes (fig. 11)55,63:

A BFigura 9. La AVI es capaz de identificar dos elementos en las lesiones polipoideas: la red vascular coroidea anómala (branching vascular network, BVN), con visualización de vasos coroideos irregulares y dilatados que aparecen hiperfluorescentes en las fases iniciales y medias de la angiografía (área rodeada de flechas blancas, A), y los pólipos, que se suelen localizar en las ramas terminales de estas ramifica-ciones vasculares coroideas (B, flechas rojas). En la imagen (A y B), también se pueden identificar varios DEP como lesiones hipofluores-centes.

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• Apariencia nodular de los pólipos en el examen estereoscópico• Halo hipofluorescente alrededor de los pólipos• Presencia de una red de ramificaciones vasculares• Pólipos pulsátiles en la AVI dinámica• Nódulos subretinianos anaranjados en la retinografía• Hemorragia submacular masiva (extensión igual o superior a 4 diámetros de

disco)

Las guías clínicas publicadas para diagnóstico y tratamiento de VCP55 recomiendan la realización de AVI cuando en el examen del fondo de ojo se evidencia una maculopatía serohemorrágica con alguno de los siguientes hallazgos (fig. 10):

Realizar AVI como gold

standard para confirmar o excluir el diagnóstico

de VCP

Tratamiento indicado para

VCP activa sintomática y puede ser considerado

para VCP activa

asintomática

Diagnóstico de VCP si aparecen una o múltiples áreas focales nodulares hiperfluorescentes desde la circulación coroidea en los primeros 6 minutos tras la inyección del verde de indocianina, junto con uno o varios de los siguientes hallazgos:

- Imagen nodular en visión estereoscópica de AVI- Halo hipofluorescente rodeando la hiperfluorescencia focal- Asociación con red de ramificaciones vasculares- Relleno pulsátil del pólipo en AVI dinámica- Hiperfluorescencia focal que se corresponde por la localización en el examen de

fondo de ojo a un nódulo anaranjado- Asociación con hemorragia submacular masiva

La VCP se considera activa si existe al menos 1 de los siguientes hallazgos clínicos, en OCT o angiografía, atribuibles a VCP:

- Caída en la AV de al menos 5 letras (ETDRS) o equivalente- Fluido subretiniano con o sin fluido intrarretiniano- DEP- Hemorragia subretiniana- Fuga en angiografía

Exploración oftalmológica rutinaria que muestra maculopatía serohemorrrágica con uno de los siguientes hallazgos:

- DEP seroso o serohemorrágico o muesca en el DEP- Hemorragia submacular masiva- Nódulos subretinianos rojo-anaranjados- No respondedor a anti-VEGF

Figura 10. Vasculopatía coroidea polipoidea: algoritmo diagnóstico. Koh et al. Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Evidence-based guidelines for clinical diagnosis and treatment. Retina 2013; 33: 386-716.

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• Nódulos subretinianos anaranjados clínicamente visibles• Hemorragia subretiniana masiva espontánea• DEP hemorrágico o de contorno mellado en la OCT• Falta de respuesta a anti-VEGF

La AVI es todavía necesaria para el diagnóstico de la VCP, ya que el grado de detección de los pólipos es aún significativamente más bajo en la OCTA66 y solo esta prueba permite analizar la presencia o ausencia de difusión desde los pólipos o la red vascular coroidea67. Sin embargo, al no estar disponible en muchos hospitales y ser una técnica invasiva que puede dar potenciales reacciones adversas, no se realiza de forma rutinaria. Este es el motivo por el que esta enfermedad puede estar infradiagnosticada en muchos casos, ya que la mayoría de las veces la utilización de la AVI se reserva para el estudio de pacientes que no responden a la terapia anti-VEGF.

Tomografía de coherencia óptica (OCT)La VCP muestra ciertas particularidades en la OCT que son útiles para su diagnóstico.

Han sido descritas elevaciones pronunciadas de EPR en forma de cúpula, con reflectividad moderada en su interior a nivel de la cara posterior, que presumiblemente corresponden a los pólipos68,69 (fig. 11). El hallazgo de muescas en un DEP estudiado mediante OCT se ha relacionado con la presencia de pólipos en sus márgenes70. Asimismo, la identificación de una doble línea en el área de la red vascular, consistente en dos líneas hiperreflectivas que corresponderían al EPR y la MB, se ha descrito como un signo típico de VCP (signo de la doble capa) (fig. 11)71,72.

De Salvo et al.73 compararon el uso de la SD-OCT y la AVI para el diagnóstico de VCP y su valor en la diferenciación de formas ocultas de NVC, y han demostrado la utilidad de la OCT como método diagnóstico de esta enfermedad en base a la

DEP

DEP

DEP

DEP

Figura 11. Imagen tomográfica con SD-OCT, línea de corte (línea roja) sobre dos DEP, en los extremos de la misma, incluyendo en la zona central dos pólipos (flechas rojas en AVI y OCT), separados por el área de red vascular coroidea alterada (flechas blancas en AVI y OCT), que muestra una doble línea característica (signo de la doble capa). Se puede observar también la imagen hiperreflectiva en la cara posterior del DEP grande, que corresponde al pólipo (flecha roja dentro del DEP).

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presencia de al menos tres de los siguientes signos tomográficos: presencia de DEP elevado puntiagudo, DEP múltiples, muesca en el DEP y visualización de lumen hiporreflectivo con lesiones hiperreflectivas adheridas a la cara externa del EPR. Ellos encontraron una sensibilidad del 94,6 %, una especificidad del 92,9 %, un valor predictivo positivo del 97,2 % y un valor predictivo negativo del 86,7 % para el diagnóstico de VCP. Todas estas características deberían hacernos sospechar el diagnóstico de la enfermedad en la práctica clínica habitual en ausencia de exploración con AVI. Si a esto añadimos la medida del grosor coroideo, se podría incrementar la sensibilidad de la prueba74. El grosor coroideo en la zona subfoveal se ha relacionado con la actividad de la enfermedad75,76 y podría emplearse como evaluación de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, se han descrito algunos casos de pacientes con VCP asociada a la presencia de vaso nutricio y ausencia de hiperpermeabilidad vascular coroidea que presentaban una coroides delgada, por lo que parece que se requerirán más estudios antes de establecer el grosor coroideo como criterio diagnóstico de VCP en el estudio por OCT43,74.

Los avances en la tecnología de la OCT que permiten una más alta penetración, como son los sistemas SS-OCT y EDI-OCT, han posibilitado la mejor visualización de las características específicas de esta enfermedad por debajo del EPR, con una mejor visualización de los pólipos y de la red vascular coroidea.

A

B

Figura 12. La AF es muy útil para ver la extensión del daño en la VCP. A: La AF delimita perfecta-mente las áreas de atrofia secundarias a los brotes de actividad de la enfermedad. En los tiempos tardíos de la AVI podemos observar la placa hiperfluorescente con los puntos calientes correspondientes a los pólipos activos. B: Un año después, el paciente presenta un crecimiento importante de los bordes de la lesión y en la AVI se observa un pólipo nuevo debajo de la arcada temporal inferior, desaparición de otro y persistencia de dos pólipos en arcada temporal superior. Vemos como ha persistido la actividad del cuadro con formación de DEP serohemo-rrágicos en la zona de la arcada temporal superior.

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Aparte de su utilidad para el diagnóstico, la OCT se utiliza de manera rutinaria en la consulta para monitorizar el nivel de actividad exudativa de la enfermedad, especialmente para valorar la respuesta al tratamiento.

Autofluorescencia (AF)La AF es útil para ver la extensión del daño provocado por las recidivas de la enfermedad con el paso del tiempo (fig. 12).

Respecto a las características de la lesión, Yamagishi y colaboradores77 describieron dos patrones de AF en pacientes diagnosticados de VCP:

• Un patrón hipoautofluorescente asociado a un anillo circundante hiperautofluorescente que se corresponde con las lesiones polipoideas

• Una hiperautofluorescencia granular que corresponde a la red vascular coroidea anómala

Estos autores demostraron que el anillo hiperfluorescente desaparecía en el 71,4 % de los pacientes con pólipos resueltos al cabo de un año de tratamiento, y sugieren que la AF puede ser una prueba no invasiva útil, junto con la AVI y la OCT, para el diagnóstico y monitorización del tratamiento78,79.

Se ha descrito también que un aumento en el tamaño del área de hiperautofluorescencia granular se asocia a una caída en la AV, lo que sugiere que el tratamiento de la red vascular coroidea anómala en pacientes con VCP podría evitar el daño progresivo del EPR suprayacente54.

Angio-OCT (OCTA)La OCTA es una técnica novedosa de adquisición de imágenes, que nos muestra una clara visualización de los vasos de la retina y la coroides, lo que proporciona una información distinta a la de la angiografía convencional, ya que permite estudiar por separado la vascularización del plexo superficial, el profundo y la coriocapilar. También ofrece una información de flujo añadida a los detalles estructurales vistos en la OCT3,66,80. Permite diferenciar entre NVC tipo I y tipo II, y varios estudios han publicado que puede mostrar cambios cuantitativos y cualitativos que pueden ayudar en la monitorización del tratamiento de la NVC81-83.

La OCTA está añadiendo resultados prometedores en la identificación de las lesiones de VCP y su utilidad para la comprensión de la patogénesis de esta enfermedad80. La red vascular coroidea, que se localiza entre el EPR y la MB, se detecta con claridad mediante esta prueba; sin embargo, los pólipos no se identifican en todos los casos1,66,80. La mayoría de los autores coinciden en que el grado de detección de los pólipos es inferior con esta técnica que con la AVI convencional (fig. 13)1,3,66. Se sugiere que esto es debido a que no existe una señal de flujo uniforme en el interior del lumen de los pólipos. La obstrucción parcial de la luz del vaso y la consecuente lenta velocidad de flujo pueden ser la causa del bajo grado de detección y la variabilidad en la apariencia de los mismos. Además, la OCT-A no abarca toda la lesión polipoidea tan bien como la AVI1,80.

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Cheung y colaboradores3, en su estudio utilizando SS-OCTA, detectan la malla vascular coroidea en la mayoría de los casos de NVC asociada a DMAEE y VCP, pero solo la mitad de los pólipos detectados en la AVI son detectados en SS-OCTA, por lo que concluyen que para diferenciar los casos de VCP de una NVC asociada a DMAEE esta prueba no tendría todavía la resolución adecuada para reemplazar la AVI. Encuentran, sin embargo, que la SS-OCTA puede tener una gran utilidad para detectar signos precoces de recurrencia de la actividad de la enfermedad antes de que se detecte un aumento de la exudación con la SD-OCT.

Todavía hay una experiencia limitada en cuanto al uso de la OCTA en el diagnóstico de la VCP. Es una técnica segura que puede aportar una información suplementaria muy importante, pero no reemplaza de momento la AVI en la clínica para el diagnóstico de la enfermedad, debido a que el grado de detección de los pólipos es significativamente más bajo con OCTA1,66,80.

Sus limitaciones incluyen: dificultad para estudiar lesiones extrafoveales, requerimiento de fijación estable y medios transparentes, falta de información acerca de la difusión y existencia de artefactos, especialmente en aquellos casos con sangrados profundos y DEP muy elevados1.

Figura 13. Pólipo único muy activo (flecha roja), que se visualiza en la RG, SD-OCT, AVI y OCTA. En OCTA podemos identificar la malla vascular (flechas blancas ) y el pólipo (flecha roja). Podemos ver claramente la doble línea hiperreflectiva característica en la zona del EPR en el corte del SD-OCT (signo de la doble capa).

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Tratamiento y monitorización

Dado que el curso natural es relativamente benigno en una proporción importante de pacientes59,84, la recomendación general es iniciar tratamiento para aquellos casos con enfermedad activa y sintomáticos, y se considerará en aquellos otros con enfermedad activa y asintomáticos (fig. 14)55. La actividad se define en base a criterios clínicos, angiográficos y basados en la imagen de la OCT55:

• Pérdida de al menos 5 letras de AV (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)• Fluido sub o intrarretiniano• DEP• Hemorragia subretiniana o bajo el EPR• Fuga de contraste en angiografía

VCP EXTRAFOVEAL VCP SUBFOVEAL Y JUXTAFOVEAL

Fotocoagulación Inicialmente:

- TFD guiada por AVI o combinación de TFD e inyección mensual durante 3 meses de fármaco antiangiogénico (ranibizumab o aflibercept)

- Ranibizumab o aflibercept monoterapia de inicio si TFD está contraindicada o no es posible

Monitorización:

- AGF, AVI y OCT a los 3 meses tras el inicio del tratamiento

- Tras el inicio del tratamiento, monitorización mensual, que incluye examen del fondo de ojo con biomicroscopía, OCT y AV, durante al menos 6 meses (a partir de entonces a criterio del facultativo)

Regresión incompleta de los pólipos (evaluado con AVI a los 3 meses)

Retratamiento con TFD sola o combinada con terapia antiangiogénica (ranibizumab

o aflibercept)

Regresión completa de los pólipos (evaluado con AVI a los 3 meses), pero fuga en angiografía con signos clínicos o signos

de actividad en OCT

Retratamiento con terapia antiangiogénica (ranibizumab o aflibercept)

Terapia combinada como tratamiento de elección si:

- Fuga desde la red de ramificaciones vasculares o los pólipos

- Gran cantidad de fluido subretiniano o exudación asociado a DEP

- Ambigüedad en los hallazgos de AVI, entre VCP o NVC

- Combinación en las lesiones de VCP y NVC

Figura 14. Vasculopatía coroidea polipoidea: tratamiento y monitorización. Modificado del esquema en Koh et al. Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Evidence-based guidelines for clinical diagnosis and treatment. Retina 2013; 33: 386-716.

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El objetivo fundamental del tratamiento es conseguir la regresión de los pólipos, evaluada mediante AVI, con la consecuente mejoría de los fenómenos exudativos y hemorrágicos.

Las opciones de tratamiento incluyen fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica (TFD), terapia anti-VEGF o una combinación de estas modalidades.

La fotocoagulación focal con láser térmico guiada por AVI todavía desempeña un papel en el tratamiento de los pólipos extrafoveales85, pero no se recomienda en las lesiones yuxta o subfoveales55,86,87. En estos casos, la TFD es el tratamiento de elección, consiguiendo mejoría o mantenimiento de la AV en el 80-95 % de los casos65,88-95. Sin embargo, en los estudios a largo plazo, se han descrito recurrencias frecuentes después de la TFD92,93,96. En algunos casos la TFD es incapaz de cerrar los pólipos, pero en otros casos es la persistencia de la red vascular coroidea la responsable de la aparición de pólipos nuevos. Como consecuencia, son necesarios controles periódicos y monitorización con AVI durante el seguimiento de los pacientes para determinar si existe persistencia o aparición de pólipos nuevos o actividad en la red vascular coroidea anómala (fig. 15).

Aunque las recurrencias y los retratamientos, si son bien controlados, pueden no disminuir la AV final, todavía se necesitan estudios que evalúen la eficacia y seguridad de la TFD en el tratamiento de la VCP92. Se sabe que los tratamientos repetidos pueden inducir defectos en la perfusión coriocapilar97,98, y estudios histológicos han demostrado que este efecto es dosisdependiente99. La exposición repetida a la TFD podría modificar el curso clínico de la neovascularización en la VCP como resultado de la isquemia y el aumento de la expresión del VEGF, lo que predispondría a la atrofia coroidea y la neovascularización96. Los eventos adversos más frecuentemente descritos son las hemorragias subretinianas y vítreas, aunque resulta difícil dilucidar si están en relación con el tratamiento o con la actividad de la propia enfermedad89-92,100.

Después de la introducción de la terapia anti-VEGF, diferentes estudios han demostrado la eficacia del tratamiento combinado de TFD y fármacos antiangiogénicos en la VCP44,57,101-112, así como el beneficio que podría suponer la combinación, que reduce las complicaciones asociadas a la TFD113,114. Del mismo modo, se han estudiado las ventajas que podría suponer el uso selectivo de la TFD o con fluencia reducida113-115.

En el estudio EVEREST, multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, se concluyó que la TFD con verteporfina, sola o combinada con ranibizumab 0,5 mg, fue superior a a la monoterapia con ranibizumab.65. En nuestra experiencia con pacientes seguidos a largo plazo116, la asociación de TFD guiada con AVI para el tratamiento oclusivo de los pólipos con el mínimo spot posible asociada a ranibizumab o aflibercept intravítreo es efectiva para prolongar el intervalo libre de recurrencias y mantener una buena AV en el tiempo, lo que evita el riesgo

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de atrofia y otros efectos secundarios derivados de los múltiples tratamientos requeridos a lo largo del seguimiento de estos pacientes. Aunque la eficacia y seguridad de TFD y ranibizumab frente a TFD con bevacizumab o aflibercept está por determinar, se recomienda la TFD a dosis estándar guiada por AVI sola o junto a una inyección mensual durante tres meses de un fármaco antiangiogénico. El láser térmico guiado por AVI85 se sigue reservando para los pólipos extrafoveales.

No existen estudios a muy largo plazo de monoterapia con fármacos anti-VEGF que hayan demostrado ser superiores en la resolución de las lesiones vasculares al compararlos con TFD41,44,64,65,101-111; aunque en los últimos meses se han publicado resultados prometedores con aflibercept en monoterapia tras un año de seguimiento, que muestran porcentajes elevados de resolución de los pólipos y respuesta favorable en un gran número de pacientes117 (fig. 16). En general, parece más adecuada la terapia combinada cuando exista fuga en angiografía, gran cantidad de fluido subretiniano o exudación asociada a DEP, los hallazgos en AVI sean ambiguos entre VCP y NVC, y cuando las lesiones de VCP se combinen con NVC típica. La regresión de los pólipos debería comprobarse

A

B

C

Figura 15. Paciente tratada con dos sesiones de TFD con dos spots, uno sobre el pólipo único y otro cubriendo pólipos pequeños “en racimo” y aflibercept intravítreo en régimen PRN B: Desaparición de los pólipos al año y AV de 0,8 C: Reactivación de pólipo yuxtapapilar al año y medio del inicio del tratamiento

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mediante AVI, y en caso de ser incompleta se recomienda retratamiento con TFD sola o en combinación. Si la regresión es completa, pero persiste fuga angiográfica o signos de actividad en la OCT, estaría indicado mantener un fármaco antiangiogénico.

Nuestro más sincero agradecimiento aFelipe Gonzalez García

por su valiosa colaboración y ayuda.

Figura 16. Aplanamiento del DEP y desaparición del pólipo en paciente tratada con tres inyecciones mensuales de aflibercept

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Bibliografía

1. Inoue M, Balaratnasingam C, Freund KB. Optical coherence tomography angiography of polypoidal choroidal vasculopathy and polypoidal choroidal neovascularization. Retina Phila Pa 2015 Nov; 35 (11): 2265-74.

2. Yannuzzi LA, Sorenson J, Spaide RF, Lipson B. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy (IPCV). Retina Phila Pa 1990; 10 (1): 1-8.

3. Cheung CMG, Yanagi Y, Mohla A, Lee SY, Mathur R, Chan CM et al. Characterization and differentiation of polypoidal choroidal vasculopathy using swept source optical coherence tomography angiography. Retina Phila Pa 2016 Nov 8.

4. Yannuzzi LA. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Miami, FL; 1982.

5. Stern RM, Zakov ZN, Zegarra H, Gutman FA. Multiple recurrent serosanguineous retinal pigment epithelial detachments in black women. Am J Ophthalmol 1985 Oct 15; 100 (4): 560-9.

6. Kleiner RC, Brucker AJ, Johnston RL. The posterior uveal bleeding syndrome. Retina Phila Pa 1990; 10 (1): 9-17.

7. Perkovich BT, Zakov ZN, Berlin LA, Weidenthal D, Avins LR. An update on multiple recurrent serosanguineous retinal pigment epithelial detachments in black women. Retina Phila Pa 1990; 10 (1) :18-26.

8. Yannuzzi LA, Ciardella A, Spaide RF, Rabb M, Freund KB, Orlock DA. The expanding clinical spectrum of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1997 Apr; 115 (4): 478-85.

9. Yannuzzi LA, Wong DW, Sforzolini BS, Goldbaum M, Tang KC, Spaide RF et al. Polypoidal choroidal vasculopathy and neovascularized age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1999 Nov; 117 (11): 1503-10.

10. Kang SW, Lee H, Bae K, Shin JY, Kim SJ, Kim JM et al. Investigation of precursor lesions of polypoidal choroidal vasculopathy using contralateral eye findings. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2017 Feb; 255 (2): 281-91.

11. Balaratnasingam C, Lee WK, Koizumi H, Dansingani K, Inoue M, Freund KB. Polypoidal Choroidal Vasculopathy: A Distinct Disease or Manifestation of Many? Retina Phila Pa 2016 Jan; 36 (1): 1-8.

12. Cho JH, Ryoo NK, Cho KH, Park SJ, Park KH, Woo SJ. Incidence Rate of Massive Submacular Hemorrhage and its Risk Factors in Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Am J Ophthalmol 2016 Sep; 169: 79-88.

26

13. Spaide RF, Yannuzzi LA, Slakter JS, Sorenson J, Orlach DA. Indocyanine green videoangiography of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 1995; 15 (2): 100-10.

14. Ahuja RM, Stanga PE, Vingerling JR, Reck AC, Bird AC. Polypoidal choroidal vasculopathy in exudative and haemorrhagic pigment epithelial detachments. Br J Ophthalmol 2000 May; 84 (5): 479-84.

15. Kwok AKH, Lai TYY, Chan CWN, Neoh EL, Lam DSC. Polypoidal choroidal vasculopathy in Chinese patients. Br J Ophthalmol 2002 Aug; 86 (8): 892-7.

16. Sho K, Takahashi K, Yamada H, Wada M, Nagai Y, Otsuji T et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: incidence, demographic features, and clinical characteristics. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 2003 Oct; 121 (10): 1392-6.

17. Wen F, Chen C, Wu D, Li H. Polypoidal choroidal vasculopathy in elderly Chinese patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2004 Aug; 242 (8): 625-9.

18. Maruko I, Iida T, Saito M, Nagayama D, Saito K. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients. Am J Ophthalmol 2007 Jul; 144 (1): 15-22.

19. Moorthy RS, Lyon AT, Rabb MF, Spaide RF, Yannuzzi LA, Jampol LM. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy of the macula. Ophthalmology 1998 Aug; 105 (8): 1380-5.

20. Lip PL, Hope-Ross MW, Gibson JM. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy: a disease with diverse clinical spectrum and systemic associations. Eye Lond Engl 2000 Oct; 14 Pt 5: 695-700.

21. Scassellati-Sforzolini B, Mariotti C, Bryan R, Yannuzzi LA, Giuliani M, Giovannini A. Polypoidal choroidal vasculopathy in Italy. Retina Phila Pa 2001; 21 (2): 121-5.

22. Imamura Y, Engelbert M, Iida T, Freund KB, Yannuzzi LA. Polypoidal choroidal vasculopathy: a review. Surv Ophthalmol 2010 Dec; 55 (6): 501-15.

23. Uyama M, Matsubara T, Fukushima I, Matsunaga H, Iwashita K, Nagai Y et al. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy in Japanese patients. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1999 Aug; 117 (8): 1035-42.

24. Shiraga F, Matsuo T, Yokoe S, Takasu I, Okanouchi T, Ohtsuki H et al. Surgical treatment of submacular hemorrhage associated with idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 1999 Aug; 128 (2): 147-54.

25. Iijima H, Imai M, Gohdo T, Tsukahara S. Optical coherence tomography of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 1999 Mar; 127 (3): 301-5.

27

26. Lafaut BA, Leys AM, Snyers B, Rasquin F, De Laey JJ. Polypoidal choroidal vasculopathy in Caucasians. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2000 Sep; 238 (9): 752-9.

27. Ross RD, Gitter KA, Cohen G, Schomaker KS. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy associated with retinal arterial macroaneurysm and hypertensive retinopathy. Retina Phila Pa 1996; 16 (2): 105-11.

28. Cheng HC, Liu JH, Lee SM, Lin PK. Hyperhomocysteinemia in patients with polypoidal choroidal vasculopathy: a case control study. PloS One 2014; 9 (10): e110818.

29. Laude A, Cackett PD, Vithana EN, Yeo IY, Wong D, Koh AH et al. Polypoidal choroidal vasculopathy and neovascular age-related macular degeneration: same or different disease? Prog Retin Eye Res 2010 Jan; 29 (1): 19-29.

30. Kondo N, Honda S, Kuno S, Negi A. Coding variant I62V in the complement factor H gene is strongly associated with polypoidal choroidal vasculopathy. Ophthalmology 2009 Feb; 116 (2): 304-10.

31. Gotoh N, Nakanishi H, Hayashi H, Yamada R, Otani A, Tsujikawa A et al. ARMS2 (LOC387715) variants in Japanese patients with exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2009 Jun; 147 (6): 1037-42.

32. Gotoh N, Yamada R, Nakanishi H, Saito M, Iida T, Matsuda F et al. Correlation between CFH Y402H and HTRA1 rs11200638 genotype to typical exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy phenotype in the Japanese population. Clin Experiment Ophthalmol 2008 Jul; 36 (5): 437-42.

33. Hayashi H, Yamashiro K, Gotoh N, Nakanishi H, Nakata I, Tsujikawa A et al. CFH and ARMS2 variations in age-related macular degeneration, polypoidal choroidal vasculopathy, and retinal angiomatous proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010 Nov; 51 (11): 5914-9.

34. Chen H, Liu K, Chen LJ, Hou P, Chen W, Pang CP. Genetic associations in polypoidal choroidal vasculopathy: a systematic review and meta-analysis. Mol Vis 2012; 18: 816-29.

35. Okubo A, Sameshima M, Uemura A, Kanda S, Ohba N. Clinicopathological correlation of polypoidal choroidal vasculopathy revealed by ultrastructural study. Br J Ophthalmol 2002 Oct; 86 (10): 1093-8.

36. Kuroiwa S, Tateiwa H, Hisatomi T, Ishibashi T, Yoshimura N. Pathological features of surgically excised polypoidal choroidal vasculopathy membranes. Clin Experiment Ophthalmol 2004 Jun; 32 (3): 297-302.

28

37. Nakashizuka H, Mitsumata M, Okisaka S, Shimada H, Kawamura A, Mori R et al. Clinicopathologic findings in polypoidal choroidal vasculopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008 Nov; 49 (11): 4729-37.

38. Lafaut BA, Aisenbrey S, Van den Broecke C, Bartz-Schmidt KU, Heimann K. Polypoidal choroidal vasculopathy pattern in age-related macular degeneration: a clinicopathologic correlation. Retina Phila Pa 2000; 20 (6): 650-4.

39. Terasaki H, Miyake Y, Suzuki T, Nakamura M, Nagasaka T. Polypoidal choroidal vasculopathy treated with macular translocation: clinical pathological correlation. Br J Ophthalmol 2002 Mar; 86 (3): 321-7.

40. Matsuoka M, Ogata N, Otsuji T, Nishimura T, Takahashi K, Matsumura M. Expression of pigment epithelium derived factor and vascular endothelial growth factor in choroidal neovascular membranes and polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2004 Jun; 88 (6): 809-15.

41. Azuma K, Obata R, Nomura Y, Tan X, Takahashi H, Yanagi Y. Angiographic findings of ranibizumab-resistant polypoidal choroidal vasculopathy after switching to a treat-and-extend regimen with intravitreal aflibercept. Retina Phila Pa 2016 Nov; 36 (11): 2158-65.

42. Kawamura A, Yuzawa M, Mori R, Haruyama M, Tanaka K. Indocyanine green angiographic and optical coherence tomographic findings support classification of polypoidal choroidal vasculopathy into two types. Acta Ophthalmol (Copenh) 2013 Sep; 91 (6): e474-81.

43. Lee WK, Baek J, Dansingani KK, Lee JH, Freund KB. Choroidal morphology in eyes with polypoidal choroidal vasculopathy and normal or subnormal subfoveal choroidal thickness. Retina Phila Pa 2016 Dec; 36 Suppl 1: S73-82.

44. Koizumi H, Yamagishi T, Yamazaki T, Kinoshita S. Predictive factors of resolved retinal fluid after intravitreal ranibizumab for polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2011 Nov; 95 (11): 1555-9.

45. Chung SE, Kang SW, Lee JH, Kim YT. Choroidal thickness in polypoidal choroidal vasculopathy and exudative age-related macular degeneration. Ophthalmology 2011 May; 118 (5): 840-5.

46. Kim M, Lee P, Kim Y, Yu SY, Kwak HW. Effect of intravitreal bevacizumab based on optical coherence tomography patterns of diabetic macular edema. Ophthalmol J Int Ophtalmol Int J Ophthalmol Z Für Augenheilkd 2011; 226 (3): 138-44.

47. Jirarattanasopa P, Ooto S, Nakata I, Tsujikawa A, Yamashiro K, Oishi A et al. Choroidal thickness, vascular hyperpermeability, and complement factor H in age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012 Jun 14; 53 (7): 3663-72.

29

48. Fung AT, Yannuzzi LA, Freund KB. Type 1 (sub-retinal pigment epithelial) neovascularization in central serous chorioretinopathy masquerading as neovascular age-related macular degeneration. Retina Phila Pa 2012 Oct; 32 (9): 1829-37.

49. Warrow DJ, Hoang QV, Freund KB. Pachychoroid pigment epitheliopathy. Retina Phila Pa 2013 Sep; 33 (8): 1659-72.

50. Gallego-Pinazo R, Dolz-Marco R, Gómez-Ulla F, Mrejen S, Freund KB. Pachychoroid diseases of the macula. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol 2014; 3 (4): 111-5.

51. Azar G, Wolff B, Mauget-Faÿsse M, Rispoli M, Savastano MC, Lumbroso B. Pachychoroid neovasculopathy: aspect on optical coherence tomography angiography. Acta Ophthalmol (Copenh) 2016 Sep 6.

52. Pang CE, Freund KB. Pachychoroid neovasculopathy. Retina Phila Pa 2015 Jan; 35 (1): 1-9.

53. Tong JP, Chan WM, Liu DTL, Lai TYY, Choy KW, Pang CP et al. Aqueous humor levels of vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor in polypoidal choroidal vasculopathy and choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2006 Mar; 141 (3): 456-62.

54. Wong CW, Wong TY, Cheung CMG. Polypoidal Choroidal Vasculopathy in Asians. J Clin Med 2015 Apr 24; 4 (5): 782-821.

55. Koh AHC, Expert PCV Panel, Chen LJ, Chen SJ, Chen Y, Giridhar A et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: evidence-based guidelines for clinical diagnosis and treatment. Retina Phila Pa 2013 Apr; 33 (4): 686-716.

56. Akman A, Akbatur H, Yilmaz G, Aydin P. Peripheral idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Eye Lond Engl 2000 Aug; 14 (Pt 4): 680-1.

57. Sakurada Y, Sugiyama A, Tanabe N, Kikushima W, Kume A, Iijima H. Choroidal thickness as a prognostic factor of photodynamic therapy with aflibercept or ranibizumab for polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2016 Dec 20.

58. Ciardella AP, Donsoff IM, Huang SJ, Costa DL, Yannuzzi LA. Polypoidal choroidal vasculopathy. Surv Ophthalmol 2004 Feb; 49 (1): 25-37.

59. Uyama M, Wada M, Nagai Y, Matsubara T, Matsunaga H, Fukushima I et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: natural history. Am J Ophthalmol 2002 May; 133 (5): 639-48.

60. Okubo A, Arimura N, Abematsu N, Sakamoto T. Predictable signs of benign course of polypoidal choroidal vasculopathy: based upon the long-term

30

observation of non-treated eyes. Acta Ophthalmol (Copenh) 2010 Mar 12; 88 (4): e107-14.

61. Chuah CT, Chee C. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy as a cause of a disciform macular scar. Clin Experiment Ophthalmol 2003 Apr; 31 (2): 163-5.

62. Tan CSH, Wong HT, Lim BA, Hee OK, Lim TH. Polypoidal choroidal vasculopathy causing massive suprachoroidal haemorrhage. Eye Lond Engl 2007 Jan; 21 (1): 132-3.

63. Stanga PE, Lim JI, Hamilton P. Indocyanine green angiography in chorioretinal diseases: indications and interpretation: an evidence-based update. Ophthalmology 2003 Jan; 110 (1): 15-23.

64. Kokame GT, Lai JC, Wee R, Yanagihara R, Shantha JG, Ayabe J et al. Prospective clinical trial of Intravitreal aflibercept treatment for PolypoIdal choroidal vasculopathy with hemorrhage or exudation (EPIC study): 6 month results. BMC Ophthalmol 2016 Jul 27; 16: 127.

65. Koh A, Lee WK, Chen LJ, Chen SJ, Hashad Y, Kim H et al. EVEREST study: efficacy and safety of verteporfin photodynamic therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2012 Sep; 32 (8): 1453-64.

66. Tomiyasu T, Nozaki M, Yoshida M, Ogura Y. Characteristics of Polypoidal Choroidal Vasculopathy Evaluated by Optical Coherence Tomography Angiography. Investig Opthalmology Vis Sci 2016 Jul 13; 57 (9): OCT324.

67. Coscas G, Lupidi M, Coscas F, Benjelloun F, Zerbib J, Dirani A et al. Toward a specific classification of polypoidal choroidal vasculopathy: idiopathic disease or subtype of age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015 May; 56 (5): 3187-95.

68. Iijima H, Iida T, Imai M, Gohdo T, Tsukahara S. Optical coherence tomography of orange-red subretinal lesions in eyes with idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2000 Jan; 129 (1): 21-6.

69. Otsuji T, Takahashi K, Fukushima I, Uyama M. Optical coherence tomographic findings of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Ophthalmic Surg Lasers 2000 Jun; 31 (3): 210-4.

70. Tsujikawa A, Sasahara M, Otani A, Gotoh N, Kameda T, Iwama D et al. Pigment epithelial detachment in polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2007 Jan; 143 (1): 102-11.

71. Sato T, Kishi S, Watanabe G, Matsumoto H, Mukai R. Tomographic features of branching vascular networks in polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2007 Jun; 27 (5): 589-94.

31

72. Saito M, Iida T, Nagayama D. Cross-sectional and en face optical coherence tomographic features of polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2008 Mar; 28 (3): 459-64.

73. De Salvo G, Vaz-Pereira S, Keane PA, Tufail A, Liew G. Sensitivity and specificity of spectral-domain optical coherence tomography in detecting idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2014 Dec; 158 (6): 1228-38.e1.

74. Chang YS, Kim JH, Kim JW, Lee TG, Kim CG. Optical Coherence Tomography-based Diagnosis of Polypoidal Choroidal Vasculopathy in Korean Patients. Korean J Ophthalmol KJO 2016 Jun; 30 (3): 198-205.

75. Maruko I, Iida T, Sugano Y, Saito M, Sekiryu T. Subfoveal retinal and choroidal thickness after verteporfin photodynamic therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2011 Apr; 151 (4): 594-603.e1.

76. Maruko I, Iida T, Oyamada H, Sugano Y, Ojima A, Sekiryu T. Choroidal thickness changes after intravitreal ranibizumab and photodynamic therapy in recurrent polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2013 Sep; 156 (3): 548-56.

77. Yamagishi T, Koizumi H, Yamazaki T, Kinoshita S. Fundus autofluorescence in polypoidal choroidal vasculopathy. Ophthalmology 2012 Aug; 119 (8): 1650-7.

78. Yamagishi T, Koizumi H, Yamazaki T, Kinoshita S. Changes in fundus autofluorescence after treatments for polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2014 Jun; 98 (6): 780-4.

79. Özta Z, Mente J, Nalçacı S, Barı M. Characteristics of Fundus Autofluorescence in Active Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Turk J Ophthalmol 2016 Aug; 46 (4): 165-8.

80. Wang M, Zhou Y, Gao SS, Liu W, Huang Y, Huang D et al. Evaluating Polypoidal Choroidal Vasculopathy With Optical Coherence Tomography Angiography. Investig Opthalmology Vis Sci 2016 Jul 29; 57 (9): OCT526.

81. Kuehlewein L, Sadda SR, Sarraf D. OCT angiography and sequential quantitative analysis of type 2 neovascularization after ranibizumab therapy. Eye Lond Engl 2015 Jul; 29 (7): 932-5.

82. Coscas G, Lupidi M, Coscas F, Français C, Cagini C, Souied EH. Optical coherence tomography angiography during follow-up: qualitative and quantitative analysis of mixed type I and II choroidal neovascularization after vascular endothelial growth factor trap therapy. Ophthalmic Res 2015; 54 (2): 57-63.

83. Spaide RF. Optical Coherence Tomography Angiography Signs of Vascular Abnormalization With Antiangiogenic Therapy for Choroidal Neovascularization. Am J Ophthalmol 2015 Jul; 160 (1): 6-16.

32

84. Yamaoka S, Okada AA, Sugahara M, Hida T. Clinical features of polypoidal choroidal vasculopathy and visual outcomes in the absence of classic choroidal neovascularization. Ophthalmol J Int Ophtalmol Int J Ophthalmol Z Augenheilkd 2010; 22 (3): 147-52.

85. Gómez-Ulla F, González F, Torreiro MG. Diode laser photocoagulation in idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 1998; 18 (5): 481-3.

86. Yuzawa M, Mori R, Haruyama M. A study of laser photocoagulation for polypoidal choroidal vasculopathy. Jpn J Ophthalmol 2003 Aug; 47 (4): 379-84.

87. Lee MW, Yeo I, Wong D, Ang CL. Argon laser photocoagulation for the treatment of polypoidal choroidal vasculopathy. Eye Lond Engl 2009 Jan; 23 (1): 145-8.

88. Spaide RF, Donsoff I, Lam DL, Yannuzzi LA, Jampol LM, Slakter J et al. Treatment of polypoidal choroidal vasculopathy with photodynamic therapy. Retina Phila Pa 2002 Oct; 22 (5): 529-35.

89. Chan WM, Lam DSC, Lai TYY, Liu DTL, Li KKW, Yao Y et al. Photodynamic therapy with verteporfin for symptomatic polypoidal choroidal vasculopathy: one-year results of a prospective case series. Ophthalmology 2004 Aug; 111 (8): 1576-84.

90. Gomi F, Ohji M, Sayanagi K, Sawa M, Sakaguchi H, Oshima Y et al. One-year outcomes of photodynamic therapy in age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy in Japanese patients. Ophthalmology 2008 Jan; 115 (1): 141-6.

91. Saito M, Iida T, Nagayama D. Photodynamic therapy with verteporfin for age-related macular degeneration or polypoidal choroidal vasculopathy: comparison of the presence of serous retinal pigment epithelial detachment. Br J Ophthalmol 2008 Dec; 92 (12): 1642-7.

92. Akaza E, Yuzawa M, Matsumoto Y, Kashiwakura S, Fujita K, Mori R. Role of photodynamic therapy in polypoidal choroidal vasculopathy. Jpn J Ophthalmol 2007 Aug; 51 (4): 270-7.

93. Akaza E, Mori R, Yuzawa M. Long-term results of photodynamic therapy of polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2008 May; 28 (5): 717-22.

94. Otani A, Sasahara M, Yodoi Y, Aikawa H, Tamura H, Tsujikawa A et al. Indocyanine green angiography: guided photodynamic therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2007 Jul; 144 (1): 7-14.

95. Silva RM, Figueira J, Cachulo ML, Duarte L, Faria de Abreu JR, Cunha-Vaz JG. Polypoidal choroidal vasculopathy and photodynamic therapy with

33

verteporfin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2005 Oct; 243 (10): 973-9.

96. Akaza E, Yuzawa M, Mori R. Three-year follow-up results of photodynamic therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Jpn J Ophthalmol 2011 Jan; 55 (1): 39-44.

97. Schmidt-Erfurth U, Michels S, Barbazetto I, Laqua H. Photodynamic effects on choroidal neovascularization and physiological choroid. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002 Mar; 43 (3): 830-41.

98. Michels S, Schmidt-Erfurth U. Sequence of early vascular events after photodynamic therapy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003 May; 44 (5): 2147-54.

99. Schlötzer-Schrehardt U, Viestenz A, Naumann GOH, Laqua H, Michels S, Schmidt-Erfurth U. Dose-related structural effects of photodynamic therapy on choroidal and retinal structures of human eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2002 Sep; 240 (9): 748-57.

100. Yamashita A, Shiraga F, Shiragami C, Shirakata Y, Fujiwara A. Two-year results of reduced-fluence photodynamic therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2013 Jan; 155 (1): 96-102.e1.

101. Gomi F, Sawa M, Sakaguchi H, Tsujikawa M, Oshima Y, Kamei M et al. Efficacy of intravitreal bevacizumab for polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2008 Jan; 92 (1): 70-3.

102. Lai TYY, Chan WM, Liu DTL, Luk FOJ, Lam DSC. Intravitreal bevacizumab (Avastin) with or without photodynamic therapy for the treatment of polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2008 May; 92 (5): 661-6.

103. Lai TYY, Lee GKY, Luk FOJ, Lam DSC. Intravitreal ranibizumab with or without photodynamic therapy for the treatment of symptomatic polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2011 Sep; 31 (8): 1581-8.

104. Cheng CK, Peng CH, Chang CK, Hu CC, Chen LJ. One-year outcomes of intravitreal bevacizumab (avastin) therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2011 May; 31 (5): 846-56.

105. Cho HJ, Kim JW, Lee DW, Cho SW, Kim CG. Intravitreal bevacizumab and ranibizumab injections for patients with polypoidal choroidal vasculopathy. Eye Lond Engl 2012 Mar; 26 (3): 426-33.

106. Kang HM, Koh HJ. Long-term visual outcome and prognostic factors after intravitreal ranibizumab injections for polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2013 Oct; 156 (4): 652-60.

34

107. Inoue M, Arakawa A, Yamane S, Kadonosono K. Long-term outcome of intravitreal ranibizumab treatment, compared with photodynamic therapy, in patients with polypoidal choroidal vasculopathy. Eye Lond Engl 2013 Sep; 27 (9): 1013-1020; quiz 1021.

108. Mori R, Yuzawa M, Akaza E, Haruyama M. Treatment results at 1 year of ranibizumab therapy for polypoidal choroidal vasculopathy in eyes with good visual acuity. Jpn J Ophthalmol 2013 Jul; 57 (4): 365-71.

109. Yamamoto A, Okada AA, Sugitani A, Kunita D, Rii T, Yokota R. Two-year outcomes of pro re nata ranibizumab monotherapy for exudative age-related macular degeneration in Japanese patients. Clin Ophthalmol Auckl NZ 2013; 7: 757-63.

110. Kokame GT, Yeung L, Teramoto K, Lai JC, Wee R. Polypoidal choroidal vasculopathy exudation and hemorrhage: results of monthly ranibizumab therapy at one year. Ophthalmol J Int Ophtalmol Int J Ophthalmol Z Augenheilkd 2014; 231 (2): 94-102.

111. Yamamoto A, Okada AA, Kano M, Koizumi H, Saito M, Maruko I et al. One-Year Results of Intravitreal Aflibercept for Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Ophthalmology 2015 Sep; 122 (9): 1866-72.

112. Kim SJ, Yu HG. Efficacy of combined photodynamic therapy and intravitreal bevacizumab injection versus photodynamic therapy alone in polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2011 Oct; 31 (9): 1827-34.

113. Ricci F, Calabrese A, Regine F, Missiroli F, Ciardella AP. Combined reduced fluence photodynamic therapy and intravitreal ranibizumab for polypoidal choroidal vasculopathy. Retina Phila Pa 2012 Jul; 32 (7): 1280-8.

114. Yoshida Y, Kohno T, Yamamoto M, Yoneda T, Iwami H, Shiraki K. Two-year results of reduced-fluence photodynamic therapy combined with intravitreal ranibizumab for typical age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Jpn J Ophthalmol 2013 May; 57 (3): 283-93.

115. Eandi CM, Ober MD, Freund KB, Slakter JS, Yannuzzi LA. Selective photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration with polypoidal choroidal neovascularization. Retina Phila Pa 2007 Sep; 27 (7): 825-31.

116. Fernández M, Gil M, Gómez-Ulla F, Charlón P. Verteporfin photodynamic therapy combined with intravitreal ranibizumab for polypoidal choroidal vasculopathy controversy concerning long-term followup. Case Rep Med 2012; 2012: 897097.

117. Hara C, Sawa M, Sayanagi K, Nishida K. One-Year results of intravitreal aflibercept for polypoidal choroidal vasculopathy. Retina 2016 Jan; 36 (1): 37-45.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Duokopt 20 mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-TITATIVA: Cada mililitro contiene 22,25 mg de dorzolamida hidrocloruro correspondiente a 20 mg de dorzolamida y 6,83 mg de ti-molol maleato correspondiente a 5 mg de timolol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Colirio en solución. Solución transparente incolora a ligeramente amarillenta, con un pH entre 5,3 y 5,9, y una osmolalidad de 240-300 mOsmol/kg. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Este medicamento está indicado en el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o glaucoma pseudoexfoliativo cuando la monoterapia con un betabloqueante tópico no es suficiente. Posología y forma de administración: Posología: La do-sis es una gota de Duokopt dos veces al día en el saco conjuntival del ojo u ojos afectados. Este medicamento es una solución estéril que no contiene conservantes. Población pediátrica: No se ha establecido la eficacia de la formulación combinada dorzo-lamida/timolol en pacientes de 0 a 18 años de edad. No se ha establecido la seguridad en niños de edades comprendidas entre los 0 y los 2 años de edad (para información relativa a la seguridad en pacientes pediátricos ≥ 2 y < 6 años). Forma de administración: Si se está utilizando otro medicamento oftálmico tópico, Duokopt y este otro medicamento deben administrarse al menos con diez minutos de diferencia. Se debe instruir a los pacientes para evitar que la punta del recipiente dispensador entre en contacto con los ojos o con las estructuras que los rodean. También se debe informar a los pacientes de que las soluciones oftálmicas, si no se ma-nipulan adecuadamente, pueden contaminarse con bacterias comunes causantes de infecciones oculares. La utilización de solu-ciones contaminadas puede dar lugar a trastornos oculares graves y la subsiguiente pérdida de la visión. Se debe informar a los pa-cientes de las siguientes instrucciones de uso: Antes de utilizar el medicamento por primera vez, deben asegurarse de que el precinto de seguridad esté intacto. Después, tienen que arrancar el precinto de seguridad para abrir el frasco. 1. Antes de cada uso, los pacientes deben lavarse bien las manos y sacar el tapón del extremo del frasco. Deben evitar el contacto de los dedos con la pu-nta del frasco. Tienen que presionar hacia abajo varias veces con el frasco boca abajo, a fin de activar el mecanismo de bombeo has-ta que aparezca la primera gota. Este proceso solamente es necesario efectuarlo la primera vez de utilización del frasco y no es ne-cesario repetirlo en las siguientes administraciones. 2. Deben colocar el pulgar en la pestaña de la parte superior del frasco y el índice en la base del mismo. A continuación, tienen que colocar el dedo medio en la segunda pestaña de la base del frasco. Han de soste-ner el frasco boca abajo. 3. Para utilizarlo, deben inclinar la cabeza ligeramente hacia atrás y sostener el frasco gotero en posición vertical sobre su ojo. Con el dedo índice de la otra mano, tienen que tirar del párpado inferior ligeramente hacia abajo. El espacio creado se llama saco conjuntival inferior. Deben evitar el contacto de la punta del frasco con los dedos o los ojos. Para aplicar una gota en el saco conjuntival inferior del (de los) ojo(s) afectado(s), han de presionar brevemente, pero con firmeza, el frasco. Debido a que la dosificación es automática, se libera exactamente una gota en cada bombeo. Si la gota no cae, deben agitar suavemente el frasco con el fin de eliminar la gota restante de la punta. En este caso, tienen que repetir el paso 3. 4. Cuando se hace oclusión na-solacrimal o se cierran los párpados durante dos minutos, se reduce la absorción sistémica. Esto puede dar lugar a una disminución en las reacciones adversas sistémicas y a un aumento en la actividad local. 5. Inmediatamente después de su uso, deben cerrar la punta del frasco con el capuchón. Contraindicaciones: Duokopt está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad a uno o a los dos principios activos, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes; enfermedad reactiva aérea, in-cluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad obstructiva crónica grave; bradicardia sinusal, síndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapa-sos, insuficiencia cardiaca manifiesta, choque cardiogénico; insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o acidosis hiperclorémica. Estas contraindicaciones están basadas en los principios activos y no son exclusivos de la combinación. Advertencias y precau-ciones especiales de empleo: Efectos sistémicos: Aunque se trate de una aplicación tópica, timolol se absorbe sistémicamente. Debido al componente betaadrenérgico, timolol, pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmo-nares y otras, que las que se presentan con los bloqueantes betaadrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sis-témicas después de la administración oftálmica tópica es más baja que para la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver sección Posología y forma de administración. Reacciones cardiovasculares/respiratorias: Trastornos cardiacos: Se de-be valorar críticamente en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., cardiopatía coronaria, angina de Prinzmetal e insu-ficiencia cardiaca) y terapia hipotensora con betabloqueantes, y se debe considerar la terapia con otros ingredientes activos. Se de-be vigilar en pacientes con enfermedades cardiovasculares signos de deterioro de estas enfermedades y de reacciones adversas. Debido a su efecto negativo en el tiempo de conducción, los betabloqueantes deben ser dados solamente con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado. Trastornos vasculares: Se debe tratar con precaución a los pacientes con alteración/trastor-nos circulatorios periféricos graves (p. ej., formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud). Trastornos respira-torios: Se han notificado reacciones respiratorias, incluyendo muerte, debido a broncoespasmos en pacientes con asma después de la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos. Duokopt se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve/modera-da (EPOC) y solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Insuficiencia hepá-tica: Este medicamento no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y, por lo tanto, se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Insuficiencia renal: No ha sido estudiado el uso de este medicamento en pacientes que sufren insuficiencia renal, por tanto, se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Ver sección Contraindicaciones. Inmunología e hipersensibilidad: A pesar de ser de aplicación tópi-ca, este medicamento puede ser absorbido sistémicamente. La dorzolamida contiene un grupo sulfonamido, lo cual ocurre también en las sulfonamidas. Por lo tanto, con la administración tópica, se pueden presentar el mismo tipo de reacciones adversas que se presentan con la administración sistémica de sulfamidas, incluyendo reacciones graves, como el síndrome Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En caso de ocurrir signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe interrumpirse el uso de este preparado. Con el uso de este medicamento se han observado efectos adversos oculares locales, similares a los observados con co-lirios de dorzolamida hidrocloruro. Si se producen dichas reacciones, se debe considerar la interrupción del tratamiento con Duokopt. Reacciones anafilácticas: Durante la administración de betabloqueantes, los pacientes con historia de atopia o antecedentes de reac-ciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a estos alérgenos y pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas. Tratamiento concomitante: Efectos adicionales de la inhibición de la anhidrasa carbónica: La terapia con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica ha sido asociada con urolitiasis como consecuencia de alteraciones ácido-base, especialmente en pacientes con antecedentes de cálculo renal. Aunque no se han observado alteraciones del equilibrio ácido-base con la formulación combinada de dorzolamida/timolol con conservantes, se ha notificado urolitiasis con baja frecuencia. Dado que Duokopt contiene un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se ab-sorbe sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculo renal pueden tener un riesgo mayor de padecer urolitiasis mien-tras usan este medicamento. Otros agentes betabloqueantes: El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos de los betabloqueantes sistémicos pueden potenciarse si timolol se administra a pacientes que ya reciben un betabloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser estrechamente observada. No está recomendado el uso de dos bloqueantes betaadrenérgi-cos tópicos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). No se recomienda el uso de dorzolami-da e inhibidores orales de la anhidrasa carbónica. Retirada del tratamiento: Como con betabloqueantes sistémicos, cuando sea ne-cesario suspender el timolol oftálmico en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, el tratamiento debe ser retirado de forma gradual. Efectos adicionales del bloqueo beta: Hipoglucemia/diabetes: Los betabloqueantes deben ser administrados con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes con diabetes lábil, dado que los betabloqueantes pueden enmasca-rar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda. Los betabloqueantes pueden, también, enmascarar los signos de hipertiroidis-mo. Una retirada brusca de la terapia betabloqueante puede dar lugar a un empeoramiento de los síntomas. Anestesia quirúrgica: Las preparaciones oftálmicas betabloqueantes pueden bloquear los efectos betaagonista sistémicos, p.ej. de la adrenalina. Se debe informar al anestesista si el paciente está utilizando timolol. La terapia con betabloqueantes puede agravar los síntomas de miaste-nia gravis. Efectos oculares: El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere intervenciones terapéuti-cas además de los agentes hipotensores oculares. Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado. Se han notificado casos de edema corneal y descompensación corneal irreversible en pacientes con defectos cor-neales crónicos preexistentes y/o historia de cirugía intraocular mientras usaban dorzolamida. Existe un incremento potencial de de-sarrollar edema corneal en pacientes con un recuento bajo de células de endotelio. Se deben tomar precauciones al prescribir Duo-kopt a este grupo de pacientes. Desprendimiento coroidal: Se ha notificado desprendimiento coroideo con la administración de tratamientos supresores acuosos (p.ej.,timolol, acetazolamida) después de los procedimientos de filtración. Enfermedades corneales: Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad de ojos. Los pacientes con enfermedades corneales deben ser tratados con precaución. Al igual que con el uso de otros fármacos antiglaucoma, se ha notificado una disminución en la respuesta a timolol maleato oftálmico después de su uso prolongado en algunos pacientes. No obstante, en ensayos clínicos en los cuales se hizo un seguimiento a 164 pacientes durante al menos tres años, no se observó ninguna diferencia significativa en la presión intraocular me-dia después de la estabilización inicial. Utilización de lentes de contacto: Este medicamento no se ha estudiado en pacientes usua-rios de lentes de contacto. Uso en deportistas: Este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado es-tudios específicos de interacción medicamentosa con Duokopt. En un estudio clínico, se utilizó la formulación dorzolamida/timolol conjuntamente con los siguientes tratamientos sistémicos sin que hubiesen evidencias de interacciones adversas: inhibidores de la ECA, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo ácido acetilsalicíli-co, y hormonas (p.ej., estrógenos, insulina, tiroxina). Cuando se administra la solución betabloqueante oftálmica de forma concomi-tante con bloqueantes de los canales de calcio, medicamentos causantes de depleción de las catecolaminas o agentes bloqueantes betaadrenérgicos, antiarrítmicos (como amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina, narcóticos e inhi-bidores de la monoamina oxidasa (MAO), existe la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que resultan en hipotensión y/o marcada bradicardia. Durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p. ej., quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timo-lol, se ha notificado un betabloqueo sistémico potenciado (p. ej., disminución de la frecuencia cardiaca, depresión). Aunque la formu-lación de dorzolamida/timolol con conservantes por sí sola tiene un efecto escaso o nulo sobre el tamaño de la pupila, ocasional-

mente se ha comunicado midriasis como resultado del uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina). Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los fármacos antidiabéticos. Los agentes bloqueantes betaadre-nérgicos orales pueden exacerbar la hipertensión rebote que puede acompañar a la retirada de la clonidina. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Duokopt no se debe utilizar durante el embarazo. Dorzolamida: No se dispone de datos clínicos adecuados en embarazos expuestos. En conejos, dorzolamida produjo efectos teratogénicos a dosis maternotóxicas (ver sección Periodo de va-lidez). Timolol: No existen datos adecuados sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. No se debe utilizar timolol durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica, ver sección Posología y forma de adminis-tración. Los estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformación, pero muestran un riesgo de retraso en el crecimien-to intrauterino cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Además, cuando los betabloqueantes han sido administrados hasta el parto se han observado en los neonatos los signos y síntomas de los betabloqueantes (p. ej., bradicardia, hipotensión, difi-cultad respiratoria e hipoglucemia). Si se administra este medicamento hasta el parto, el neonato debe ser cuidadosamente monito-rizado durante los primeros días de vida. Lactancia: Se desconoce si la dorzolamida se excreta en la leche materna. En ratas lac-tantes a las que se les administraba dorzolamida, se apreció un descenso en la ganancia de peso de la progenie. Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, a las dosis terapéuticas de timolol en colirio en solución no es probable que estuvie-ran presentes, en la leche materna, suficientes cantidades como para producir síntomas clínicos de betabloqueantes en lactantes. Para reducir la absorción sistémica, ver sección Posología y forma de administración. No se recomienda la lactancia si se requiere el tratamiento con Duokopt. Fertilidad: Se dispone de datos para cada sustancia activa, pero no en la combinación fija de dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Sin embargo, a las dosis terapéuticas de este medicamento en colirio en solución, no se esperan efec-tos en la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efec-tos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Duokopt sobre la capacidad para conducir y utilizar máqui-nas es nula o insignificante; como en otros medicamentos oftálmicos, la instilación de gotas en el ojo puede causar visión borrosa transitoria. Hasta que esto no se haya resuelto, los pacientes no deben conducir o manejar máquinas. Reacciones adversas: En un estudio clínico para la formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes, las reacciones adversas observadas fue-ron coincidentes con las observadas previamente con la formulación combinada de dorzolamida/timolol con conservantes, dorzola-mida hidrocloruro y/o timolol maleato. En el curso de los ensayos clínicos, 1.035 pacientes fueron tratados con la formulación com-binada de dorzolamida/timolol con conservantes. Alrededor del 2,4 % de todos los pacientes interrumpieron el tratamiento con este medicamento debido a reacciones adversas oculares locales, y aproximadamente el 1,2 % de todos los pacientes lo interrumpieron por reacciones adversas locales que sugerían la presencia de alergia o hipersensibilidad (como inflamación del párpado y conjunti-vitis). En un estudio comparativo, doble ciego, a dosis repetida, la formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes ha demostrado tener un perfil de seguridad similar a la formulación combinada de dorzolamida/timolol con conservantes. El timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede causar reacciones adversas similares a las que aparecen con agentes beta-bloqueantes sistémicos La incidencia de reacciones adversas sistémicas después de la administración oftálmica tópica es más baja que para la administración sistémica. Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas con la formulación de dorzolamida/ti-molol sin conservantes o alguno de sus componentes, bien durante ensayos clínicos o durante la experiencia postcomercialización. Los acontecimientos adversos, según su frecuencia, como se describe a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100) y raras (≥ 1/10,000, < 1/1000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a par-tir de los datos disponibles). Clasificación de órganos del sistema (MedDRA): Trastornos del sistema inmunológico: Formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Raras: signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo an-gioedema, urticaria, prurito, erupción, anafilaxia. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Raras: signos y síntomas de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, urticaria, erupción generalizada y localizada, anafilaxia. Frecuencia no conocida**: pru-rito. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Frecuencia no conoci-da**: hipoglucemia. Trastornos psiquiátricos: Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Poco frecuentes: depresión*. Raras: insomnio*, pesadillas*, pérdida de memoria. Trastornos del sistema nervioso: Formulación de dorzolamida hidrocloruro, colirio en solución. Frecuentes: cefalea*. Raras: mareos*, parestesia*. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Frecuentes: cefalea*. Poco frecuentes: mareos*, síncope*. Raras: parestesia*, aumento en los síntomas y signos de miastenia gravis, disminu-ción de la libido*, accidente cerebrovascular*, isquemia cerebral. Trastornos oculares: Formulación combinada de dorzolamida/ti-molol sin conservantes. Muy frecuentes: ardor y escozor. Frecuentes: inyección conjuntival, visión borrosa, erosión corneal, prurito ocular, lagrimeo. Formulación de dorzolamida hidrocloruro, colirio en solución. Frecuentes: inflamación del párpado*, irritación del párpado*. Poco frecuentes: iridociclitis*. Raras: irritación con enrojecimiento*, dolor*, costras en el párpado*, miopía transitoria (que

se resuelve al suspender el tratamiento), edema corneal*, hipotonía ocular*, despren-dimiento coroideo (después de la cirugía de filtración)*. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Frecuentes: signos y síntomas de irritación ocular, in-cluyendo blefaritis*, queratitis*, disminución de la sensibilidad corneal y ojos secos*. Poco frecuentes: trastornos visuales como cambios refractivos (debido al abandono del tratamiento miótico en algunos casos)*. Raras: ptosis, diplopía, desprendimiento coroideo después de la cirugía de filtración* (ver Advertencias y precauciones espe-ciales de empleo). Frecuencia no conocida**: picor, lagrimeo, enrojecimiento, visión borrosa, erosión corneal. Trastornos del oído y del laberinto: Formulación de ti-molol maleato, colirio en solución. Raras: tinnitus*. Trastornos cardiacos: Formu-lación de timolol maleato, colirio en solución. Poco frecuentes: bradicardia*. Raras:

dolor torácico*, palpitaciones*, edema*, arritmia*, insuficiencia cardiaca congestiva*, parada cardiaca*, bloqueo cardiaco. Frecuen-cia no conocida**: bloqueo atrioventricular, insuficiencia cardiaca. Trastornos vasculares: Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Raras: hipotensión*, claudicación, fenómeno de Raynaud*, manos y pies fríos*. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Frecuentes: sinusitis. Raras: respiración entre-cortada, insuficiencia respiratoria, rinitis, raramente broncoespasmo. Formulación de forzolamida hidrocloruro, colirio en solución. Ra-ras: epistaxis*. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Poco frecuentes: disnea*. Raras: broncoespasmo (predominante en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente)*, insuficiencia respiratoria, tos*. Trastornos gastrointestinales: For-mulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Muy frecuentes: disgeusia. Formulación de dorzolamida hidrocloruro colirio en solución. Frecuentes: náuseas*. Raras: irritación de garganta, boca seca*. Formulación de timolol maleato, colirio en solu-ción. Poco frecuentes: náuseas*, dispepsia*. Raras: diarrea, boca seca*. Frecuencia no conocida**: disgeusia, dolor abdominal, vó-mitos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Raras: dermatitis de contacto, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Formulación de dorzolamida hidrocloruro, colirio en solución. Raras: erupción cutánea*. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Raras: alopecia*, erupción psoriasiforme o exacerbación de psoriasis*. Frecuencia no conocida**: erupción cutánea. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjun-tivo: Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Raras: lupus eritematoso sistémico. Frecuencia no conocida**: mialgia. Tras-tornos renales y urinarios: Formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Poco frecuentes: urolitiasis. Tras-tornos del aparato reproductor y de la mama: Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Raras: enfermedad de Peyronie*, disminución de la libido. Frecuencia no conocida**: disfunción sexual. Trastornos generales y alteraciones en el lu-gar de administración: Formulación de dorzolamida hidrocloruro, colirio en solución. Frecuentes: astenia/fatiga*. Formulación de timolol maleato, colirio en solución. Poco frecuentes: astenia/fatiga*. *Estas reacciones adversas se observaron también con la for-mulación combinada de dorzolamida/timolol con conservantes durante la experiencia postcomercialización del producto. **Se han observado reacciones adversas adicionales con los betabloqueantes oftálmicos y pueden ocurrir potencialmente con la formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante noti-ficar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la re-lación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Sobredosis: No existen datos disponibles en humanos acerca de la sobredosis por ingestión accidental o deliberada de la formulación combinada de dorzolamida/timolol con o sin conservantes. Síntomas: Existen informes de sobredosis inadvertida con la solución oftálmica de timo-lol maleato, que causaron efectos sistémicos semejantes a los observados con los agentes bloqueantes betaadrenérgicos sistémi-cos, tales como mareo, cefalea, respiración entrecortada, bradicardia, broncoespasmo y parada cardiaca. Los signos y síntomas más comunes que se pueden esperar por sobredosis con dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y, posiblemente, efectos sobre el sistema nervioso central. Solo se dispone de información limitada acerca de la sobredosis por inges-tión accidental o deliberada de dorzolamida hidrocloruro en humanos. Se ha notificado somnolencia con la administración oral. Con la administración tópica se han notificado: náuseas, mareos, cefalea, fatiga, sueños anómalos y disfagia. Tratamiento: El tratamien-to debe ser sintomático y de soporte. Se deben monitorizar los niveles séricos de electrolitos (particularmente el potasio) y los nive-les de pH sanguíneo. Los estudios han demostrado que el timolol no se dializa fácilmente. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de ex-cipientes: Hidroxietilcelulosa, manitol (E421), citrato de sodio (E331), hidróxido de sodio (E-524) (para ajustar el pH), agua para preparaciones inyectables. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 2 años. Tras la primera apertura del frasco: 2 meses. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y conte-nido del envase: Frasco multidosis (PEHD) de 5 ml (mínimo con 125 gotas sin conservantes) o 10 ml (mínimo con 250 gotas sin conservantes), con una bomba sin aire y un sistema de ayuda a la dispensación y un capuchón protector de seguridad.Tamaños de envase: Caja con 1 frasco de 5 ml. Caja con 1 frasco de 10 ml. Una caja con 3 frascos de 5 ml. Tres cajas con 1 frasco de 5 ml en-vuelto en una lámina protectora. Una caja con dos frascos de 10 ml. Dos cajas con un frasco de 10 ml envuelto en una lámina pro-tectora. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: LABORATOIRES THEA. 12, RUE LOUIS BLERIOT. 63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2. FRANCIA. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Julio 2014. CONDICIONES DE DISPEN-SACIÓN: MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. PRESENTACIÓN Y PRECIO: Frasco de 10 ml. PVP IVA: 24,23 €.

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