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REVISTA DE PSIQUIATRIA Y SALUD MENTAL HERMILIO VALDIZANREVISTA DE PSIQUIATRIA Y SALUD MENTAL HERMILIO VALDIZANVol VIII Nº 1 Enero - Junio 2007, pp 21-28

ESQUIZOFRENIA, NEUROCIENCIAS - NEURODESARROLLOHACIA UNA NUEVA NOSOLOGÍA

Marco Antonio Ramos Salazar1

Teniendo como base la experiencia a través de muchos años en la observación y tratamiento depacientes con esquizofrenia, se hace una revisión haciendo referencia en los últimos tiempos alavance de las neurociencias en la investigación del neurodesarrollo como postulado en la etiologíade esta enfermedad, así como la validez de la categoría “esquizofrenia” como constructodiferenciado de otros diagnósticos.

Palabras clave: Esquizofrenia, Neurociencias, Neurodesarrollo.

Having like base the experience through many years in the observation and treatment of patientwith schizophrenia, a revision is made making reference in the last times to the advance of theneurosciences in the investigation of the neurodevelopment like postulate in the etiology of thisillness, as well as the validity of the category “schizophrenia” as differentiated construct ofother diagnoses.

Key Words: Schizophrenia, Neuroscience, Neurodevelopment.

1 Médico Psiquiatra, Jefe del Departamento de Salud Mental de Adultos y Gerontes – Hospital Hermilio Valdizán.

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REVISTA DE PSIQUIATRIA Y SALUD MENTAL HERMILIO VALDIZAN

INTRODUCCIÓN

Alrededor de mis 25 años de observaciónde fenotipos de conductas esquizofrénicas, hanrodeado mi aura muchos elementos negativos ypositivos, promoviendo el alcance etiológico deuna búsqueda, que hace necesario que desarro-lle este tema, por considerar que este síndromeesquizofrénico se inicia por múltiples caminosetiológicos, pero además creo que en ella hayuna diversidad de clasificación en sindromes,que muchas veces nos llevan a galimatías comolas que escucho constantemente en el encuentrocon alumnos de post grado; pares y dizque maes-tros, durante más de 20 años; es por ello quequiero ordenar el conocimiento biológico, no sési haciéndome perdonar o para reafirmar mi pa-sado psicoanalítico.

Haciendo un poco de historia encontramosque, en 1862 Crichton-Browne ya hablaban dela “Importancia del periodo perinatal en el desa-rrollo de la psicopatología”, en 1896 Kraepelinintroduce por primera vez el término de Demen-tia Praecox, en 1911 Bleuler menciona la “Edadde inicio más temprana en los esquizofrénicosmásculinos”, en 1925 Barcia JJ describe “Loslocos presentan un retraso en el desarrollo”; asípodemos observar que desde entonces hastanuestros tiempos se ha producido una serie deestudios y avances en torno a esta enfermedad,permitiendo el desarrollo de las neurociencias conel conocimiento respectivo de las bases orgáni-cas de la esquizofrenia.

Con los estudios realizados en neuroimageny neuroanatómicos se ha encontrado el ensan-chamiento de los ventrículos cerebrales en algu

En homenaje a Eugen Bleuler yEmil Kraepelin; a mi maestro

Humberto Rotondo Grimaldi ya la compañía constante del

doctor Ethel Bazán Vidal.

nos esquizofrénicos crónicos, abriendo una se-rie de posibilidades científicas que nos llevan aestos últimos hallazgos.

En estos últimos tiempos se ha postulado quela etiología de la esquizofrenia estaría basada enla presencia de alteraciones diversas, desarro-lladas durante el proceso de formación del Sis-tema Nervioso Central a lo cual se llamaría, Teo-ría del Neurodesarrollo. Esto lleva a la aprecia-ción de que en la esquizofrenia existe una baseorgánica relacionada con el proceso de forma-ción y maduración del SNC. Aunque la embrio-génesis se caracteriza por cambios estructuralesmás trascendentales para el desarrollo del SNC,debemos tener en cuenta que el proceso generalde maduración tiene lugar a lo largo de toda lavida en el cerebro de los mamíferos. Dichos cam-bios madurativos se observan en la actividadmetabólica de diversas estructuras cerebrales,en la densidad neuronal, en el proceso de mieli-nización, concentración de neurotransmisores yen la densidad y distribución de los receptores.

Los hallazgos más evidentes que nos llevan aeste modelo de neurodesarrollo en la etiologíade la esquizofrenia son:

1. Alteraciones en el tamaño de los ventrículoscerebrales que podrían establecerse antes dela enfermedad y no son progresivas.

2. Alteraciones de la citoarquitectura en diver-sas áreas cerebrales y la ausencia de gliosis,lo cual sugiere un origen embrionario de lasanormalidades cerebrales.

3. Estudios in vivo, con Resonancia MagnéticaProtónica Espectroscópica, de la intensidadde la señal de N-acetilaspartato como mar-cador neuronal, nos sugieren la ausencia dereducción de dicha intensidad en la sustanciagris del cerebro. Ello nos sugiere que en eldéficit cortical de algunos pacientes, intervie

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nen los compartimentos neuronal y glial. Dichasituación elimina la posibilidad de un procesoneurodegenerativo en el cual existiría una dis-minución en el compartimento neuronal enrelación con el glial.

Por tanto, los hallazgos morfológicos, histo-lógicos y funcionales sugieren una alteración dealguna de las capas del proceso de neurodesa-rrollo (regionalización del tubo neuronal, proli-feración neuronal, migración, diferenciación y eli-minación de neuronas, axones o conexiones si-nápticas).

Veamos otros hallazgos:

Alteraciones premórbidas: los déficits cogniti-vos y sociales en los pacientes esquizofrénicospueden detectarse desde la infancia. Hay altera-ciones motoras y diversas disfunciones en el ajus-te social, en la personalidad previa, el área dellenguaje, sobre todo en el sexo masculino.

Alteraciones obstétricas: Hay estudios que evi-dencias que las alteraciones obstétricas incremen-tan el riesgo de un desarrollo posterior de esqui-zofrenia. Antecedentes de prematuridadd, partoprolongado, hipoxia, distrés fetal; siendo el me-canismo fisiopatológico una lesión neuronal de tipoisquémico o hipóxico, que ocasionaría las lesio-nes anatómicas cerebrales que se encuentra en laventriculomegalia. Estas alteraciones obstétricaspodrían ser también consecuencia de alteracio-nes cerebrales fetales previas.

Estacionalidad y urbanicidad: Se postula lateoría de la lesión constitucional que propone laexistencia de factores estacionales que afecta-rían al desarrollo del embrión y producirían unaforma «ambiental» de esquizofrenia. Dentro deestos factores tendríamos a las infecciones, in-suficiencias nutricionales maternas, las alteracio-nes obstétricas y las situaciones de estrés ma

terno durante el embarazo. Se ha encontrado queel virus influenza y el virus de la enfermedad deBorna juegan un papel en la etiología prenatalde la esquizofrenia.

Marcadores dismórficos: Dentro de estos te-nemos, anomalías físicas menores asociadas a laedad de inicio temprana, anomalías en los der-matoglifos, mayores niveles de asimetría fluctua-cional en los pacientes esquizofrénicos medidacon caracteres dermatoglíficos. Estos son mar-cadores indirectos de una alteración en el pro-ceso de formación del SNC en el primero y se-gundo trimestre de embarazo, ya que las estruc-turas dérmicas y el tejido nervioso provienen deltejido ectodérmico primitivo y se desarrollan ini-cialmente en los mismos periodos evolutivos.

Diferencias entre sexos: el sexo masculino re-sulta siendo el más afectado en los cuadros deesquizofrenia por una edad de inicio más tem-prana, presentar una mayor incidencia de sínto-mas negativos, de signos neurológicos menoresy anormalidades en zonas específicas del cere-bro, con un tamaño cerebral menor, aunque conmenor grado de heredabilidad, pero con un peorpronóstico. Por tanto, los hombres tendrían unamayor vulnerabilidad biológica ante la esquizo-frenia que las mujeres. Lo mismo sucede con lamayor predisposición a presentar alteracionesen el neurodesarrollo en general (retraso mental,alteraciones en el aprendizaje, en la comunica-ción, autismo, enuresis). Se ha aludido al efectoprotector en la mujer, de los estrógenos, quemuestran una actividad antidopaminérgica en laadolescencia y en los adultos. Sin embargo, pa-rece ser más importante el papel del ambientehormonal durante el periodo de neurodesarro-llo, de forma que el efecto pospuberal de lashormonas actuaría sobre un cerebro previamentedismórfico.

De este modo podemos decir que el modelode neurodesarrollo postula que, al menos una

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contacto con la realidad exterior, por lo tantotener conciencia del Yo es percatarse de su exis-tencia, es decir del SI MISMO en su interac-ción con la realidad, vivenciando el tiempo y to-mando la experiencia; en un flujo dinámico esta-ble energético. Teniendo como dimensiones: Lavitalidad, actividad, unidad o consistencia del Yo,demarcación, identidad, imagen de sí mismo yenergía del Yo.

Pero, el término que se da a una enferme-dad, en este caso esquizofrenia, puede provo-car por sí misma auténticos trastornos psicoso-máticos cargando al sufriente con un estigma quele convierte en un marginado social.

Veamos cómo el antiguo concepto de demen-cia senil, en la actualidad ha cambiado al térmi-no de “enfermedad de Alzheimer”, “enfermedadde pick”, “demencia multiinfarto”, etc., por la dis-criminación en la etiología y en la definición delos cuadros clínicos.

Ahora, con los estudios últimos en neuroima-gen y neuroanatomía se puede avanzar un pocomás y hacer una revisión que nos permite inclu-so del término esquizofrenia, pues hay eviden-cias de alteraciones a nivel biológico. Aunqueningún hallazgo es patognomónico o específicode la esquizofrenia, nos obliga a dar un paso másy avanzar hacia una delimitación nueva de losdistintos cuadros psicóticos endógenos. Todoello nos lleva al debate concerniente a los límitesde la esquizofrenia, teniendo por un lado los tras-tornos bipolares y el resto de psicosis endóge-nas y por otro lado los trastornos de la persona-lidad del espectro esquizofrénico. Todo pareceindicar que las posturas categoriales están ce-diendo ante las dimensionales que han sido re-novadas con nuevos hallazgos neurobiológicosy epidemiológicos. Cada vez es más difícil se-guir sosteniendo la validez de la categoría “es-quizofrenia” como constructo diferenciado deotros diagnósticos.

parte de los esquizofrénicos tendrían un trastor-no como resultado de una alteración producidadurante el periodo del neurodesarrollo y cuyoorigen sería genético, ambiental o por una com-binación de ambos, dicha lesión temprana inte-ractuaría con el proceso de maduración normaldel cerebro, sobre todo en áreas corticales rela-cionadas con la respuesta a situaciones de estrésen el adulto, lo cual daría lugar a la aparición delos síntomas tras un pequeño periodo silente en laadolescencia tardía y en los adultos jóvenes.

ESQUIZOFRENIA: ¿SIGNIFICA ALGO ELTÉRMINO?

Etimológicamente significa “disgregación mental”:

• esquizo deriva del griego skhíza que significaseparación, división

• frenia del vocablo phréen que significa mente

El término esquizofrenia fue creado por el psi-quiatra suizo Eugen Bleuler, para designar ungrupo de enfermedades mentales que se carac-terizan por la división o dislocamiento del Yo.Bleuler utilizó el término en forma plural en sumonografía «Demencia precoz o el grupo de lasesquizofrenias», terminada de escribir en 1908y publicada en 1911, pero en el prefacio de estetexto hace alusión al psiquiatra alemán Emil Krae-pelin y expresa su reconocimiento por haberconcebido la idea original de la “demencia pre-coz” como una entidad clínica independiente. Porcierto, Kraepelin, en la quinta edición de su “Tra-tado de psiquiatría para estudiantes y médicos”,publicada en 1896, hace por primera vez la dis-tinción entre la demencia precoz, que termina endeterioro y la psicosis maníaco depresiva, queno causa deterioro.

El Yo es parte del aparato psíquico que po-see conciencia, mantiene su identidad y está en

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Por tanto, podemos decir que existen dos ra-zones poderosas para acabar con el término es-quizofrenia:

1. La esquizofrenia como palabra y constructosocial sigue reteniendo una fuerte carga es-tigmatizante y negativa, que en nada ayudaal paciente a superar sus problemas de adap-tación.

2. Como constructo científico parece haber dadode sí todo lo que podía dar. Actualmente es másun estorbo que una ayuda para el progreso.

Ante esta situación ¿qué alternativas tenemos?

Hoy en día podemos entender la esquizofre-nia como un conjunto de fenotipos conductualeso patrones clínicos como consecuencia de la dis-función de sistemas neurales concretos relacio-nados con ciertos módulos cerebrales, afectan-do principalmente a funciones cognitivas com-plejas, evolutivamente recientes y altamente cor-ticalizadas (módulos lingüistico, ejecutivo) y afunciones cognitivas más básicas, evolutivamen-te más antiguas, menos corticalizadas (atención,memoria) en su interrelación con la regulaciónemocional (módulos emocionales). Dichos sis-temas neurales están regulados por sistemas deneurotransmisión específicos (NA, DA, 5HT,etc.) ligados a ciertos sistemas neuroanatómicosde estructuras cerebrales principalmente corti-cosubcorticales.

Biológicamente, la disfunción esquizofrénicase produce por diferentes vías etiopatogénicas,así tenemos:

1. Genética: anomalías en diversos genes delneurodesarrollo (precoz y tardío) que regu-lan diversos procesos madurativos (migración,sinaptogénesis, mielinización, etc.) producenmalformaciones en los sistemas neurales im-plicados. Por otro lado, la alteración genéti

ca podría estar relacionada con la codificaciónde estructuras clave en la neurotransmisión.

2. Ambiental: algunas noxas pre y/o perinatales(virus, toxinas, complicaciones obstétricas,nutrición, etc.) pueden actuar sobre el desa-rrollo y/o maduración de dichos sistemas neu-rales, generando formas de psicosis muy cer-canas a las de origen genético.

Algunos tóxicos (anfetaminas, PCP) y otrasnoxas, pueden provocar en el individuo adultonormal, una disregulación funcional de estossistemas neurales, produciendo una fenoco-pia conductual afín al grupo esquizofrénico(“esquizofrenia orgánica”, “secundaria”, “psi-cosis tóxica”, etc.)

3. Formas mixtas de interacción genética - am-biente.

IMPLICANCIA DEL CEREBRO

En la esquizofrenia los hallazgos anatomopa-tológicos son muy dispersos, tanto en la locali-zación como en las formas de anomalías estruc-turales. Esto podría resultar muy complicado sise considera como etiología una teoría única,pero no lo es si consideramos la esquizofreniacomo un «síndrome final» al que podemos llegarpor diversas vías etiopatogénicas.

Casi todas las estructuras cerebrales han sidoimplicadas, anatómica o funcionalmente en la fi-siopatología de la esquizofrenia. El hipocampo,el sistema límbico, la corteza temporal y los ló-bulos prefrontales son los que han llamado másla atención, aunque también se ha especuladocon la disfunción del tálamo, del estriado ven-tral, el núcleo accumbens, la amígdala, la corte-za entorrinal, el cuerpo calloso, el cerebelo yotras regiones corticales. Asimismo desde la

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ingenua teoría dopamínica inicial hasta nuestrosdías, los neurotransmisores, receptores y neu-romoduladores referidos como relevantes parala esquizofrenia ha crecido sustancialmente.

En estos últimos tiempos se tiende ha aban-donar las propuestas simplistas como “la lesión”,el “exceso de dopamina”, etc., para considerarla interrelación de estructuras múltiples organi-zadas en circuitos cerebrales y en sistemas fun-cionales complejos, que integren datos neuroa-natómicos, neuroquímicos y neurofisiológicos ala vez, contribuyendo esto al incremento de lacomplejidad, que puede estar cerca a la confu-sión del panorama.

Hay autores que han propuesto relacionarlos sindromes al uso de positivo, negativo y des-organizado con posibles disfunciones de circui-tos concretos; otros, desde un punto de vistaneuropsicológico han propuesto diversas va-riantes de “síndrome de desconexión” para ex-plicar la enfermedad. Las propuestas abundanen conceptos planteados, como el de la disfun-ción frontolímbica, dando nuevos datos y ma-yor especificidad.

APORTES REALIZADOS EN LOS ÚLTI-MOS 20 AÑOS

Ahora haremos un repaso de las aportacio-nes hechas en los últimos 20 años, sobre la ex-plicación etiopatogénica de la esquizofrenia; sonhipótesis que abren nuevos caminos a la inves-tigación y nos permite elucubrar los cambiosposibles del paradigma en la nosología de laspsicosis.

Crow, propone una polémica teoría mono-génica del origen de la esquizofrenia. Mencionaque existe un gen responsable de la dominanciacerebral ligado al cromosoma X, dicho gen ex

plicaría desde el punto de vista filogenético, lasventajas de la aparición de la dominancia ma-nual y del lenguaje en homínidos, al mismo tiem-po de la “desventaja” de la esquizofrenia. Estonos permitiría explicar, entre otras cosas, el enig-ma de la persistencia de la esquizofrenia frente ala reconocida baja fertilidad de los afectados.

Feinberg, hace hincapié en la importancia delos cambios madurativos que se producen en elcerebro en la segunda década de la vida. En laesquizofrenia estarían afectados los procesosde podaje sináptico que se deben producir comocorrelato de la maduración tardía del cerebro.Esto explicaría la aparición de la enfermedad enpostadolescentes con antecedentes y nivel deinteligencia premórbidos perfectamente norma-les. Es posible que, esta fisiopatología dependade genes específicos que regulan los procesosmadurativos tardíos de eliminación sináptica.

Leonhard, psiquiatra alemán, propuso unasubdivisión de las psicosis endógenas, diferen-te al modelo Kraepeliano. Separó las “formassistemáticas” o defectuales de las formas “nosistemáticas”, que curan sin defecto. Luego deun estudio realizado en gemelos se puede infe-rir que la forma sitemática de Leonhard podríacorresponder a una etiología ambiental pura deesquizofrenia.

Frith, propone un modelo integrador de la es-quizofrenia, en la cual los síntomas positivos detipo schneideriano podrían ser explicados comoel producto de un síndrome de desconexión en-tre la corteza prefrontal (responsable de la cons-ciencia o metarrepresentación) y otras áreas ce-rebrales responsables de representaciones pri-marias (voces, etc.). Estudios con técnicas deimagen cerebral funcional parecen avalar estapropuesta.

Andreasen, postula en los últimos tiempos unmodelo unitario de esquizofrenia basado en el

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concepto de “dismetría cognitiva”, que incluyela etiología genética y la ambiental en un contex-to de neurodesarrollo, teniendo como originali-dad la implicación de un circuito cerebelo-tála-mo-frontal en la patogenia de esta enfermedad.Se fundamenta en hallazgos anatomopatológicos,de imagen cerebral y en la especulación del pa-pel del cerebelo en los procesos cognitivos.

Weinberger, postula la teoría del neurode-sarrollo en la que implica básicamente la rela-ción entre la corteza frontal dorsolateral y es-tructuras diencefálicas, integrándose las altera-ciones del sistema dopaminérgico; la hipofun-ción frontal explicaría la sintomatología negati-va, mientras que la hiperfunción subcortical lasintomatología positiva.

Murray, uno de los pioneros en la defensa dela teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia;en su explicación etiológica del trastorno com-bina la causalidad genética con factores no ge-néticos como la infección viral prenatal o lascomplicaciones obstétricas.

Por último, para terminar con el lastre cientí-fico del concepto “esquizofrenia”, así como paradesaparecer un término socialmente estigmati-zante y complicado de usar, podemos postularuna nueva terminología-nosología.

En esta nosología, en forma general se pro-pondría el “síndrome de Kraepelin-Bleuler”en honor a sus fundadores.

En el aspecto etiológico, tendríamos tresformas:

a) Genética

• Genes del neurodesarrollo precoz: enfer-medad de Crow.

• Genes del neurodesarrollo tardío : enferme-dad de Feinberg.

b) No genética

• Enfermedad de Leonhard-Beckam.

c) Mixta

• Enfermedad de Murray.

Clasificación anátomofuncional:

• Síndrome prefronto-límbico-diencefálico.

• Síndrome cerebelo-tálamo-frontal.

• Síndrome témporo-límbico.

• Síndrome de desconexión callosa interhe-misférica.

• Síndrome de desconexión frontotem-poral.

Estos circuitos-sistemas cerebrales puedenser sustratos fisiopatológicos para diferentes sin-dromes clínicos. Así podríamos inferir que lossíntomas de Schneider estén vinculados a unadesconexión interhemisférica entre la cortezaprefrontal izquierda y la corteza cingulada de-recha, o que el paranoidismo requiera una dis-función específica de circuitos amigdalinocor-ticales, o que la desinhibición, euforia y falta deinsight requieran una implicación del circuitoorbitofrontal, etc. Asimismo, un brote psicóti-co breve, un estado maníaco, una psicosis “or-gánica” y un cuadro esquizofrénico podríanafectar, en diferentes grados, con variados con-dicionantes temporales y fisiopatológicos, a losmismos sistemas neurales. Los avances cientí-ficos futuros sobre el funcionamiento normal ypatológico del cerebro se encargarán de con-firmar o desmentir dichos postulados.

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