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Obésité, insulinorésistanceet complications métaboliques :ce que
l’obésité morbide apprendau médecin
Hélène Bihan, Carine Choleau, Régis Cohen, Gérard Reach
Disponible sur internet :le 24 avril 2007
Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies
métaboliques,Hôpital Avicenne AP-HP, et Centre de recherche en
nutrition humaine
Île-de-France, Université Paris 13, EA 3412, Bobigny
(93)
Correspondance :Gérard Reach, Hôpital Avicenne, Service de
médecine interneet d’endocrinologie, 93009 Bobigny Cedex.Tél. : 01
48 95 51 58Fax : 01 48 95 55 [email protected]
■ Key points
Obesity, immune resistance and metabolic complications:What
morbid obesity can teach the doctor
Abdominal — and not
peripheral — obesity induces insulin
resistance.
Morbid obesity is not always accompanied by
either diabetes mel-
litus or metabolic syndrome.
Development of morbid obesity can require
appropriate insulin
secretion and recruitment of small insulin-sensitive
adipocytes, able
to store fatty acids.
These fatty acids are therefore not stored in ectopic
sites (mus-
cle, liver, islets of Langerhans), and neither insulin
resistance nor glu-
colipid toxicity develops and causes insulin deficiency. This
explains
the relative rarity of diabetes in morbid obesity.
Patients with morbid obesity are at greater risk of
developing
mechanical complications (e.g. cardiac, pulmonary, or
locomotor
system, or sleep apnea) than metabolic complications or
cardiovas-
cular heart disease.
■ Points essentiels
C’est l’obésité abdominale qui entraîne une
insulinorésistance.
L’obésité morbide ne s’accompagne pas toujours d’un diabète
sucré
ou d’un syndrome métabolique.
Le développement d’une obésité morbide peut en effet
nécessi-
ter la présence d’une insulinosécrétion appropriée ainsi que la
possi-
bilité de recruter un nombre important de petits adipocytes
insulino-
sensibles capables de stocker les acides gras.
Les acides gras ne se déposent donc pas dans des sites
ectopiques
(muscle, foie, îlots de Langerhans) et il n’y a donc souvent ni
insuli-
norésistance ni glucolipotoxicité responsable d’une
insulinopénie.
Ceci explique la relative rareté du diabète dans l ’obésité
morbide.
Les patients ayant une obésité morbide sont souvent
davantage
menacés par la survenue de complications mécaniques
(cardiaques,
pulmonaires, syndrome d’apnée du sommeil, rhumatologiques)
que
de complications métaboliques et vasculaires.
Presse Med. 2007; 36: 1893– 7© 2007 Elsevier Masson SASTous
droits réservés.
en ligne sur / on line on
www.masson.fr/revues/pm e n d o c r i n o l o g i e /m a
l a d i e s m é t a b o li q u e s
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
doi: 10.1016/j.lpm.2007.04.001
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Le diabète de type 2 est dû à l’incapacité par le pancréasde
répondre à l’augmentation des besoins en insuline secon-daire à une
insulinorésistance, elle-même en général liée à la
survenue d’une obésité. Le tissu adipeux libère des acides
graset des facteurs hormonaux (TNF-a : Tumor Necrosis
Factor a,
résistine, IL-6 : interleukine 6) qui inhibent l’effet de
l’insulinesur son récepteur. L’obésité est également associée à
unediminution de la sécrétion d’adiponectine, une hormone quiau
contraire favorise la sensibilité des tissus à l ’insuline.La
logique voudrait donc que lorsqu’on passe du simple sur-poids à
l’obésité modérée, pour aller à l’obésité sévère et,enfin, à
l’obésité morbide, on chemine sur un continuum oùl’on voit
augmenter progressivement la fréquence de l ’insuli-norésistance et
son corollaire, la prévalence du syndromemétabolique et du diabète
de type 2. Cette idée ne peut êtreque confortée par la constatation
du parallélisme de la pro-gression, d’Est en Ouest, des épidémies
d’obésité et de dia-bète de type 2 [1].Le but de cet article
est de montrer que cette notion de conti-nuum, bien que
logique en apparence, est en fait fausse : enun mot, l’obésité
morbide s’accompagne rarement d’un dia-bète de type 2. En fait, ces
patients, non seulement ne sontsouvent pas insulinorésistants, mais
sont au contraireinsulinosensibles. On ne trouve pas alors les
éléments du syn-drome métabolique qui confèrent un risque accru de
complica-tions vasculaires (hyperlipidémie, hypertension
artérielle).Pour comprendre ce paradoxe apparent, il suffit de
réaliser quele développement d’une obésité morbide nécessite
d’abord la
possibilité de recruter un nombre important de petits
adipocy-tes insulinosensibles capables de stocker les acides gras :
lesacides gras ne se déposent donc pas dans des sites
ectopiques(muscle, foie) et il n’y a donc pas d’insulinorésistance
et desyndrome métabolique qui accompagne cette dernière. Deplus le
développement d’une obésité morbide pourrait néces-siter la
présence d’une insulinosécrétion appropriée ; de fait,les acides
gras libres ne se déposent pas non plus dans les
cellules b pancréatiques, et il n’y a pas de risque
de glucolipo-toxicité risquant de conduire à une insulinopénie.
S’il n’y a niinsulinopénie ni insulinorésistance, on comprend que
le dia-
bète soit en fait rare dans l’obésité morbide.
Bases physiopathologiques de l’hypothèse
C’est l’obésité viscérale qui entraîneune insulinorésistance
Dès 1956, Jean Vague distingue d’un côté obésité centrale,
vis-cérale, androïde, touchant l’abdomen, mesurée par le tour
detaille et, de l’autre, l’obésité périphérique, gynoïde,
touchantles fesses et les hanches. La différence entre ces 2
typesd’obésité en termes d’insulinosensibilité a été démontrée à
lafois chez l’animal et chez des patients obèses.
Expérimentale-
ment, des hamsters adultes sont par exemple soumis à
unelipectomie périphérique, suivie d’un régime hypergras
quientraîne une augmentation de leur graisse abdominale,
sansrégénération du tissu adipeux sous-cutané ; ils développentune
insulinorésistance, marquée par un hyperinsulinisme,
unehypertriglycéridémie, une stéatose hépatique [2].
Inversement,chez des patients ayant une obésité morbide ayant
bénéficié dela pose d’un anneau gastrique, le fait de réaliser
également uneablation du tissu adipeux viscéral entraîne une
amélioration dela tolérance au glucose, de la sensibilité à l
’insuline, de la gly-cémie et de l’insulinémie à jeun 2 à 3 fois
plus importante quedans le groupe sans “omentectomie”, et
ce, indépendamment
de la baisse de l’indice de masse corporelle [3].On peut
remarquer que c’est peut-être un des modes d’actions
des glitazones utilisées dans le traitement du diabète de type
2,qui améliorent la sensibilité à l’insuline, en induisant une
fontede la graisse abdominale au profit de la graisse
périphérique [4].
Obésité viscérale : des adipocytes
naturellementinsulinorésistants
On peut expliquer l’insulinorésistance particulière de
l’obésitéabdominale par certaines caractéristiques des adipocytes
vis-céraux [5]. Ces adipocytes sont pauvres en récepteurs à
l’insu-line et peuvent ainsi être considérés comme étant
naturelle-
ment insulinorésistants et, par conséquent, le siège d’une
lipolyse active, puisque l’insuline est antilipolytique. Les
acidesgras libérés par le tissu adipeux abdominal vont
directementdans le foie pour y produire un état d
’insulinorésistance hépa-tique. Par ailleurs, les adipocytes
viscéraux sont riches enrécepteurs aux corticoïdes, aux androgènes,
et aux récepteursb3 adrénergiques. Ces patients ayant une obésité
abdominaleauront donc une lipolyse importante en cas de stress, et
onpeut voir ici un lien physiopathologique entre stress
etinsulinorésistance.
GlossaireHDL High Density Lipoproteinhs-CRP high
sensitivity C-Reactive ProteinIL-6 interleukine 6LDL
Low Density LipoproteinMHO Metabolically Healthy, but
Obese
individualsMONW Metabolically Obese, but Normal
Weight PPAR-gamma Peroxisome
Proliferator-Activated
Receptors g TNF-aa Tumor Necrosis
Factor a
Bihan H, Choleau C, Cohen R, Reach G
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
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Constitution de l’obésité : des petits
adipocytesinsulinosensibles
Au cours de la constitution d’une obésité, les adipocytes
recru-tés sous l’effet de l’activation du facteur PPAR-gamma
(Pero-
xisome Proliferator-Activated Receptors g )
par les acides grasprésents dans l’alimentation sont de petite
taille. Ceci a été enparticulier montré dans un essai clinique dans
lequel desIndiens Pima ont été soumis pendant 12 jours à une
surali-mentation (4 600 kcal/jour) : l’analyse des histogrammes
destailles des adipocytes avant et après la suralimentation
metclairement en évidence une augmentation du nombre despetits
adipocytes [6].Ces petits adipocytes qui sont recrutés lors de
la constitutionde l’obésité sont insulinosensibles. Ceci a été
montré il y a unetrentaine d’années par Olefsky : in vitro,
des petits adipocytesrépondent à l’insuline par une augmentation de
l’oxydation duglucose en réponse à des concentrations croissantes
d’insuline,
ce qui n’est pas le cas des grands adipocytes [7].
Hypothèse physiopathologique
À partir de ces données, on voit se dégager la possibilité quele
développement d’une obésité morbide nécessite la pré-sence d’une
insulinosécrétion appropriée et la possibilité derecruter
indéfiniment un nombre important de petits adipocy-tes
insulinosensibles capables de stocker les acides gras. Tantque le
patient est capable de recruter ces petits
adipocytesinsulinosensibles, il va rester très sensible à
l’insuline et nondiabétique. Si, par ailleurs, son potentiel
insulinosécréteur estadéquat, manqueraient les deux conditions qui
normalement
conduisent au diabète sucré : l’insulinorésistance et
l’insulino-pénie relative : il deviendrait “obèse morbide”
mais ne pour-rait donc pas devenir, en même temps,
diabétique. La notiond’un continuum de la relation entre indice de
masse corporelleet prévalence du diabète est donc fausse.
Démonstration clinique de l’hypothèse
On peut d’abord remarquer que si la contre-hypothèse ducontinuum
obésité-diabète correspondait à la réalité, ondevrait trouver une
corrélation entre indice de masse corpo-relle et degré de
l’insulinorésistance, telle que, par exemple,on peut l’apprécier
par le test HOMA. En fait, une étude [8] a
montré qu’une telle corrélation n’était pas observée
lorsqu’onprenait une gamme d’indices de masse corporelle allant de
30à 55 kg/m2 (r2 = 0,04).Nous-mêmes, sur les 46 premiers patients
ayant bénéficiéd’une chirurgie bariatrique à l’hôpital Avicenne en
2003et 2004, avons observé que seuls 7 patients étaient
diabéti-ques. Nous avons montré l’absence de corrélation
entrel’indice de masse corporelle et le taux de peptide-C
circulantà jeun chez les patients qui avaient une glycémie
normale [9].Le tableau I montre les
caractéristiques des 10 patients les
plus sensibles à l’insuline (taux de peptide-C le plus bas)
etdes 10 patients les plus résistants à l’insuline (taux
depeptide-C le plus élevé). Les 2 groupes de patients ne
diffé-raient pas par leur âge, leur indice de masse corporelle,
leurglycémie à jeun ou à 14 heures, leur taux d’HbA1c ; mais
lespatients les plus insulinosensibles avaient une
concentrationsanguine de triglycérides significativement plus basse
et decholestérol HDL (High Density Lipoprotein) plus élevée,
une
pression artérielle systolique plus basse. Ces données
suggè-rent qu’il est possible d’identifier dans une
populationd’obèses morbides des patients très insulinosensibles,
quisont a priori à l’abri du syndrome métabolique
et de ses possi-bles conséquences vasculaires.
De fait, on a identifié récemment une entité nosologique,connue
sous le nom de MHO (Metabolically Healthy, but Obeseindividuals),
sujets métaboliquement sains, mais obèses [10]. Ilspourraient
représenter 15 à 30 % des patients obèses. Ils ontune haute
sensibilité à l’insuline, une pression artérielle nor-male, un
bilan lipidique favorable (triglycérides < 1,7
mmol/L,cholestérol total < 5,2 mmol/L, LDL (Low Density
Lipoprotein)-
cholestérol < 2,6 mmol/L, HDL-cholestérol > 1,3 mmol/L).
Faitintéressant, leur concentration de hs-CRP (high
sensitivity C-Reactive Protein) est plus basse que celle des
sujets obèsesinsulinorésistants [11]. On a aussi pu montrer
que les adoles-cents obèses, lorsqu’ils sont sensibles à
l’insuline, ont moins degraisse viscérale et intramusculaire, et
ont des concentrationsd’adiponectine circulante plus élevées que
leurs pairs insulino-résistants [12]. Ceci suggère
qu’ils pourraient être protégésvis-à-vis du risque vasculaire.
Enfin, il a été montré qu ’il existeune relation inverse entre
l’insulinémie et les taux de ghréline,
Tableau IAbsence de syndrome métabolique chez des patients non
diabétiques
ayant une obésité morbide et une concentration sanguine de
peptide
C basse
Peptide C bas(n = 10)
Peptide C élevé(n = 10)
p
Peptide C 8h (pmol/L) 565 ± 30 1 181 ± 120 <
0,0001
Peptide C 14h (pmol/L) 1 339 ± 156 2 074 ± 265 <
0,03
Âge (ans) 44 ± 3 38 ± 3 0,21
IMC (kg/m2) 44 ± 1 45 ± 2 0,72
Glycémie 8h (mmol/L) 6,0 ± 0,5 6,0 ± 0,5 0,96
Glycémie 14h (mmol/L) 6,3 ± 0,6 5,9 ± 0,6 0,58
HbA1c (%) 5,7 ± 0,3 5,6 ± 0,6 0,96
Triglycérides (mmol/L) 1,0 ± 0,1 2,0 ± 0,2 0,0009
HDL-cholestérol (mmol/L) 66 ± 3 50 ± 0,4 0,009
PA systolique (mmHg) 119 ± 9 141 ± 9 0,09
PA diastolique (mmHg) 74 ± 4 80 ± 7 0,39
IMC : indice de masse corporelle.
Obésité, insulinorésistance et complications métaboliques :ce
que l’obésité morbide apprend au médecin e n d o c r i n o l
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l’hormone orexigène. L’observation de taux élevés de
ghrélinechez les obèses insulinosensibles [13] ne
conduit-elle pas àsuggérer l’existence d’un cercle vicieux dans
lequel la ghrélineparticiperait à la prise alimentaire permanente
conduisant à laconstitution d’une obésité morbide (figure
1) ?
À l’inverse, on a décrit récemment l
’entité nosologique des
MONW (Metabolically Obese, but Normal Weight ,
métaboli-quement obèses, mais de poids normaux !) : il s’agit
de
sujets ayant un indice de masse corporelle normal, un tourde
taille élevé, une insulinémie élevée, des concentrationssanguines
de triglycérides élevées et de cholestérol HDLbasses, une pression
artérielle systolique élevée, en fait leséléments permettant
habituellement de définir le syndrome
métabolique [14].
Conclusion
La graisse viscérale, spontanément insulinorésistante, estcause
de la libération d’acides gras et d’insulinorésistance
;l’augmentation de la masse grasse viscérale est celle quiconfère
le risque vasculaire. Dans l’obésité morbide, il existesouvent une
augmentation de la graisse périphérique insulino-sensible, et ces
patients, souvent, ne sont pas diabétiques etn’ont pas les éléments
du syndrome métabolique.Selon l’hypothèse décrite ici, une limite
du potentiel adipogé-nique, empêchant la formation de dépôts
périphériques, pour-
rait conduire à la formation de dépôts de graisse au
niveauviscéral, mais aussi au niveau du muscle, conduisant à
l’insuli-norésistance, et des cellules b des îlots de
Langerhans, condui-sant à l’insulinopénie, par le phénomène de
glucolipotoxicité[15]. Au contraire, tant que le potentiel
adipogénique permetle recrutement de petits adipocytes
périphériques sensibles, lepatient poursuit sa course vers le
développement de l ’obésitémorbide, mais est en quelque sorte
protégé contre le syn-drome métabolique et le diabète. On comprend
le sens d’unéditorial publié en 2000 dans lequel l’auteur se
demandait sil’obésité ne protège pas du
diabète [16] !Néanmoins, il reste à déterminer pourquoi
certains sujetsdéveloppent une obésité morbide et d’autres non : on
peutévoquer l’intervention de facteurs génétiques, du sexe,
del’ethnie, mais aussi de facteurs éventuellement modifiablescomme
la nature des habitudes alimentaires ou l’activité phy-sique, voire
l’arrêt du tabac.Dans l’obésité morbide, les complications
mécaniques (appa-reil locomoteur, respiratoire, cardiaque, syndrome
d’apnée dusommeil) sont sans doute souvent plus à craindre que les
com-plications métaboliques et vasculaires.
Conflits d’intérêts : aucun
F i g u re 1Hypothèse : un cercle vicieux contribuant au
développement
de l’obésité morbideLors d’un repas, ici un gâteau dans le coin
en bas et à gauche, les acides gras activent PPAR-
gamma et stimulent le recrutement de petits adipocytes
insulinosensibles, capables de stocker
les acides gras. L’obésité qui s’ensuit s’accompagne d’une
hs-CRP basse, d’un taux
d’adiponectine élevé. Il n’y a donc pas d’insulinorésistance.
L’absence d’élévation
de l’insulinémie s’accompagne d’un taux élevé de ghréline,
hormone stimulant l’appétit,
et on peut émettre l’hypothèse que ce dernier phénomène réalise
un cercle vicieux qui
conduit à la poursuite, sans fin, du développement de l’obésité
morbide.
Références
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sity.
2 Weber RV, Buckley MC, Fried SK, Kral JG. Sub-
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Comp Physiol. 2000; 279: R936-R943.
3 Thorne A, Lonnqvist F, Apelman J, Hellers G,
Arner P. A pilot study of long-term effects of
a novel obesity treatment: osmentectomy in
connection with adjustable gastric binding.
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metabolism
in Pima Indians. Metabolism. 1985; 34:
364-70.
7 Olefsky JM. The effects of spontaneous obe-
sity on insulin binding, glucose transport, and
glucose oxidation of isolated rat adipocytes.
J Clin Invest. 1976; 57: 842-51.
8 Stubbs RS, Wickremesekera SK. Insulin resis-
tance in the severely obese and links with
co-morbidities. Obes Surg. 2002; 12: 343-8.
9 Bihan H, Le Quang T, Catheline JM, Cohen R,
Reach G. Absence de syndrome métabolique
chez certains obèses morbides. Société Fran-
Bihan H, Choleau C, Cohen R, Reach G
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
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