UE12-LCA Dr GOUYON

Date : 09/04/2018Plage horaire : 16h-18hPromo : DFGSM3 Enseignant : Dr. GOUYON

Ronéistes : MARBOIS Simon LAMY Pierre

Lecture Critique d’Article -Diagnostic-Thérapeutique

I. Article thérapeutique

II. Article diagnostique

PDF non reçu, les images viennent du net et ce ronéo n’est du coup juste la retranscription des paroles (intéressantes toutefois) du prof.

« C’est la seule épreuve de l’ecni où vous connaissez le sujet et qui vaut 10% de la note donc certitude de ramasser des points » => dit-il pour nous motiver.

2 parties :

_un guide de lecture générale pour les deux types : articles diagnostique et thérapeutique. C’est la même démarche avec des variantes mais la démarche globale reste la même pour les deux types d’articles. Le guide lecture c’est une 20ène de diapo, le prof est passé directement à la seconde partie sans en parler et vu qu’on n’a pas le pdf… ☹

_ une explication du guide, en deux parties successives : une pour les articles diagnostiques et une pour les articles thérapeutiques. On va essayer de comprendre comment raisonner puis on pourra apprendre le guide de lecture. « En médecin, il faut apprendre et comprendre, apprendre seul ne sert à rien » => dit-il avec sagesse.

I. Article thérapeutique  

Sur le médicament, c’est souvent un essai thérapeutique. Un essai c’est une expérience menée chez l’humain pour répondre à une question, sans question ça ne sert à rien. La réponse à cette question sert à améliorer la prise en charge chez les malades.

On évalue l’efficacité d’un traitement, idéalement (gold standard) par un essai prospectif (réfléchit à l’avance, validée), comparatif (le nouveau traitement à quelque chose d’autre : traitement classique ou rien), randomisé, en double aveugle !

Ps : Il faut comparer avec le meilleur « ancien » traitement existant sinon ça ne sert à rien.

Ex : maladie ORL, maladie qui ne tue pas, le traitement comparateur ne doit pas être un traitement non optimal pour essayer que le nouveau est meilleur. Le nouveau traitement à tester doit être le meilleur existant, pas meilleur que certain.

Il faut être plus malin que le « petit filou qui veut gonfler ses résultats » !

En cancérologue : on ne va pas donner de placébo, c’est une question éthique. On va faire « traitement contre traitement ».

Ps : en dehors du cours, on peut regarder le site d’un laboratoire « Metrix ». Il réanalyse tous les articles publiés, d’après lui seul 5% des études sont reproductibles. 95% des études sont inutilisables. Les essais sont indispensables mais il faut toujours penser que derrière les gens ont un intérêt. Et même si tous les gens ne sont pas des « filous », il peut y avoir des biais qui n’ont pas été vu.

Idéalement, le schéma expérimental parfait c’est deux populations strictement comparables qui ne diffère que par le traitement. En regardant comment ça se passe dans la réalité, on obtient beaucoup de différence : des biais.

Dans la vraie vie, la population qu’on soigne est très différente de celle sélectionnée dans l’étude. Cela peut être parce que l’on a sélectionné dans l’étude une population spéciale pour montrer l’intérêt du médicament dans ce cas-là. C’est le problème de la généralisation des résultats obtenues.

La question économique c’est la grande question ! Un essai thérapeutique pour un médicament coûte 50 à 100 millions d’euro. Qui est capable de payer ça ? l’industrielle qui fabrique le médicament donc il y a déjà un truc qui cloche. Une agence de santé d’état ne peut pas sortir autant d’argent pour ça. Plus le promoteur de l’étude est proche de celui qui fabrique le médicament, plus il y a de chance d’avoir un biais. L’industrielle qui paye cette étude, c’est une prise de risque majeur qui va conditionner les investissements ; il s’attend donc à des résultats positifs et favorables ! Ce n’est pas qu’une question morale, c’est

pragmatique. Il ne va pas faire d’étude sans contrepartie budgétaire pour elle (du blé en retour !!).

C’est important à garder en tête, en tant que sénior vous serez peut-être « reviewer » d’article dont le résultat est déterminant, il faut savoir dire « accepté » ou « rejeté ».

Un biais c’est une erreur cachée.

Dans les études on a du coup plusieurs problèmes :

Biais, méta analyse, statistiques.

Méta analyse : on regroupe tous les articles de la littérature sur un sujet, on récupère tous les cas de malades dans ces articles. Une technique permet de sortir une « tendance », une synthèse sur lequel on se base plutôt que les résultats de chaque article indépendamment.

La population : déjà il faut une randomisation, c’est la base pour croire en l’article. Il y a ensuite la question de l’aveugle => simple aveugle : le patient seul ne sait pas ce qu’il prend, double aveugle ni le patient ni le personnel médical (cela coûte chère, il faut reconditionner les médicaments pour qu’il se ressemble), le triple aveugle (jamais fait mais devrait l’être) même le statisticien ne sait pas ce qu’il analyse => traitement A et B, à la fin de l’étude on lève les scellés et on voit le résultats (moins de possibilité de « filoutage »).

Dans la réalité, quand vous avez un médicament qui coute chère et que l’effet attendu n’est pas là, vous faites de l’analyse de sous-groupe : on subdivise la population complète pour laquelle on n’a pas d’effet thérapeutique trouvé pour voir si dans quelques petits groupes particuliers on aurait pas un effet positif.

EXEMPLE :

Un médicament « santoxin » (?), destiné au choc septique de l’adulte et de l’enfant :

C’est un médicament immunologique. Lors de la première publication pour les chocs septiques à bacille gram - : c’est un médicament miracle. Puis en fouillant un peu, l’étude manque de clarté sur certains points. Il apparait avoir fait une étude post-hoc (après validation de l’étude donc quelques choses de pas prévu au départ, cf l’analyse de sous-groupe) et on a cru trouver une positivité dans les populations à bacille gram – en particulier (un des sous-groupes de l’étude). Et en faite en supprimant quelques biais, il n’y avait aucun effet positif prouvé, et surtout des effets secondaires pour les autres sous-groupes.

Pour qu’une étude soit bien faite, un protocole est défini au départ avec tous les traitements statistiques prévus : on ne doit pas en faire plus, une fois finit on ne touche plus !

Pourquoi ? Par rapport, à la significativité, p < 0.05 c’est significatif ça veut dire quoi => 5% que ce qu’on observe c’est le hasard donc 95% de chance que ça ne soit pas le hasard. Mais si vous multipliez les comparaisons en post-hoc (parce que le résultat initial ne vous plait pas), sur 100 essais vous aurez 5 qui sont dû au hasard, sur 1000 vous en aurez 50, etc. …et si vous choisissez ces résultats comme positif : problème car ce n’est pas le traitement en lui-même qui est la « cause de l’effet thérapeutique » (il y a quand même des calculs de correction).

Ce n’est presque jamais le cas que les études soient menées en parfaite adéquation avec le protocole de départ. Dans les articles, ce n’est jamais écrit, une fois par an maximum.

Le protocole ne va jamais se passer comme prévu. Une chose importante c’est l’attrition : vous allez perdre des patients durant l’essai. Vous êtes obligé dans ces cas là de conservé ce patient dans un nouveau groupe : les sorties de l’études mais vous le gardez ! Vous ne le supprimez pas de vos données donc cela affaiblit l’étude général, il est compté comme un échec du traitement (alors qu’il ne l’a pas pris jusqu’au bout). C’est l’analyse en intention de traiter, les patients qui sortent ce sont des patients qui dans la vraie vie n’auront pas d’observance du médicament donc ça rentre dans les échecs du médicament.

Ex : en pédiatrie, une étude pour montrer que la Valium est bon pour les convulsions fébriles chez l’enfant : les parents sortent les enfants de l’étude, il y a un énorme taux d’attrition. Car le Valium c’est le diazépam et ça a des effets sédatifs donc les enfants étaient « shootés », ils dormaient, tombaient par terre. Du coup, les enfants sortis de l’étude sont considérées comme des échecs. Donc le valium a été considéré totalement inefficace sans avoir pu réellement faire ses preuves. Il faut penser à l’effet indésirable lorsque l’on développe un médicament, même s’il n’est pas « grave » pour la santé (sédatif), s’il est « chiant » les gens ne le prendront quand même pas.

Toute étude repose sur une hypothèse générale puis il y a l’objectif de l’étude qui est précisé. C’est très important, présent dans toutes études et ça doit terminer l’introduction de l’article.

Ex : étude sur la flore digestive des nourrissons qui prennent des antibiotiques :

Hypothèse : « Puisque certains antibiotiques modifient la flore, ça peut être rétabli par un probiotique »

Objectif : « Donner un produit X pour rétablir la flore »

Il y a aussi les biais statistiques (la multiplication des tests, la confusion des analyse multivariées, …).

Les analyses multivariées, on garde l’exemple de la flore du nourrisson :

Quand j’écris le protocole je me dis que j’étudie la flore digestive mais je n’ai pas de repère sur sa flore digestif d’avant : je vais avoir une flore au démarrage des antibiotiques et une flore finalement du traitement et j’espère qu’elle sera mieux. Cependant il y a plein de facteur qui peuvent jouer sur la flore : yaourt, antibiothérapie antérieur (jusqu’à 6 mois avant), prématuré (flore particulière), etc… J’identifie un certain nombre de facteur qu’il faudra demander à la mère. Puis j’ai mes deux groupes « placébo » « traitée » et je regarde la fréquence de mes facteurs : il y aura des différences entre les deux groupes alors qu’ils sont

censés être comparables. Donc je prends les pourcentages dans les deux groupes pour chaque facteur : certains ne sont pas significatifs c’est super, d’autres le sont et là je fais une analyse multivariée : grâce à des techniques stats je regarde les facteurs qui sont indépendant des autres et qui joue sur le résultat. Le but étant de garder que l’influence du traitement. Il y a des méthodes stats qui permettent non pas de supprimer mais de corriger partiellement des biais de confusion (pouvant induire sur le résultat en nous donnant des faux + / -)

L’intervalle de confiance :

La moyenne de la taille des étudiants en médecine 1.79m (c’est du pif du prof), on va voir que tout le monde en fait pas cette taille, on a une distribution autour (on a une courbe de Gauss) => par exemple si entre 1.75m et 1.82m on a 95% de la population : c’est l’intervalle de confiance à 95%. En prenant un étudiant au hasard on a 95% de chance qu’il soit dans l’intervalle. Il peut être « serré » ou « large ». On pourrait faire un intervalle de confiance à 100% mais il serait trop large. Ça sert à avoir la Dispersion du résultat.

Quand on dit que c’est significatif, cela vaut seulement sous certaine condition. Significatif à 95%, j’ai une différence entre observé qui a 5% de chance d’être le hasard, on calcule le taux de chance d’avoir du hasard et on le retourne pour mieux le comprendre. On peut le faire pour 99%, 1% de chance d’être du hasard.

Il y enfin des biais d’informations :

_ biais de classement le sujet entre malade et non-malade, exposé et non-exposé.

Ex : étude sur les angines, un médicament pour les angines à streptocoque A : on fait un prélèvement => positif ou négatif Or le test ne dépiste pas tous les malades (pas de sensibilité à 100%) donc on bascule en « non-malade » des gens à streptocoque A.

_ biais lié à l’enquêteur : lorsque l’on pose des questions au patient, dans la façon de dire les choses on peut induire de la confusion.

Ex : Une étude à Mayotte + Réunion, piloté de Métropole sans connaitre le terrain. A Mayotte que 20% des gens parlent français donc déjà il y a un certain biais. Si à Mayotte on prend que ceux qui parlent français pour répondre à l’étude : on n’a plus une population randomisée mais particulière.

Ex 2 : Une étude sur la maternité, on ne mélange pas des enquêteurs hommes et des enquêteurs femmes, on n’envoi que des sages-femmes avec un questionnaire définit : on doit éviter que les personnes ne comprennent pas et ne pas créer une situation psychologique de tension => la patiente ne doit pas répondre différemment à une sage-femme qu’à un infirmier ou un docteur homme.

_ biais lié à la mesure de l’exposition

Ex : méthode de mesure de la créatinine, etc…

_ biais de confusion

Je cherche un lien entre exposition : à un médicament et l’effet : la guérison. Mais si j’ai le médicament qui provoque un autre évènement qui lui-même agit sur la guérison. Je ne sais pas si c’est le médicament ou le tiers qui agit. Le problème c’est que ce tiers est-il présent chez tous les malades ?

_ biais d’événement : se tromper sur l’événement

Je veux un traitement anti-hypertenseur, pour que les gens n’aient pas de complication de l’hypertension (pas de problèmes cardio-vasculaires). Si je regarde comme résultat les complications de l’hypertension, l’étude est bonne mais c’est dure car rare donc chère. Donc la plupart des études regardent les chiffres de la tension, c’est une première étape mais il ne faut pas s’arrêter à là car cela ne veut pas dire que les complications vont diminuer aussi.

_les biais d’échantillonnage :

_ La population de l’étude doit représenter la population générale, il ne faut jamais accepter autre chose que la randomisation : la technique de randomisation doit être écrite !

Ex : Les enveloppes, c’est comme ça que l’on faisait à l’époque.

On prend des enveloppes on met placébo/traitement ; 10 enveloppes/10 enveloppes :

Le médecin pense que son malade aurait besoin du nouveau médicament plutôt que le placébo ou l’ancien. J’ai vu la différence chez les autres patients et je pense que l’effet du nouveau est bien donc je donne le médicament hors étude et je n’inclus pas le malade que je veux soigner.

Les enveloppes, c’est une source de biais infinie. La méthode moderne, c’est la randomisation sur un centre, on passe par mail, on dit « j’ai un patient à randomiser », et il y a quelqu’un a l’autre bout qui a une table de randomisation et qui nous dit « vous lui donnez tel flacon (A, B ou C) », on ne sait pas ce qu’il y a dedans, lui non plus d’ailleurs, mais de cette façon-là ce n’est pas possible de deviner ce que l’on va donner ou pas donner.

Alors, aussi il faut que bien entendu les sujets ne soient pas des volontaires, on ne fait pas une étude sur la base des volontariats.

Avis personnel du prof : faire un recrutement pour une étude sur médicament, surtout si c’est pour des choses pas très grave ; faire un recrutement large comme on ferait une étude de phase 2 par exemple, en disant « on va faire une étude, si vous avez mal à la gorge, vous pouvez vous présentez/venir », ça n’a aucun sens. Parce que celui qui va venir, il n’est forcément pas représentatif de la population en général. Ça veut dire qu’il faut demander au fur et à mesure des patients qui viennent, il faut leur dire, systématiquement (à tous les patients) « est ce que vous seriez d’accord pour ? Et si vous êtes d’accord, voilà ce qu’on va faire, ce qu’il faudra signer comme formulaire, etc » c’est lourd aussi pour les patients. Donc le volontariat : non.

Il y a les non réponses à une enquête. Donc on fait une étude auprès de patients qui on accepter, il faut remplir des formulaires d’enquête etc, ils ne remplissent pas. Alors, il faut mettre en place un système de relance des patients, sinon, surtout si l’enquête dure longtemps (parfois c’est sur plusieurs années), vous perdez vos patients.

Il y a les recrutements de témoins, aussi non représentatif de la population générale.

Et puis il y a le sujet perdu de vu = l’attrition. C’est le patient qui ne revient pas en consultation, ou qui revient une fois sur deux. Chez les patients il faut faire attention quand on propose aussi, il faut avoir une discussion de départ avec le patient, il faut vraiment se poser la question « est ce que c’est quelqu’un qui ira au bout ? ». Quand c’est des médicaments lourd, toujours, le patient ne va pas s’amuser sur un anticancéreux à ne pas se faire suivre etc, mais c’est sur les autres traitements que ça pose problème, par ex vous proposez un nouveau traitement contre la conjonctivite, les gens ils ont les yeux gonflés, on se dit super ça va les guérir, on leur donne le traitement qui les « guéri », au bout d’une semaine il se dit que c’est bon, il va pas revenir au cabinet, etc et nous on est coincer, parce que on est en intention de traiter, donc on est obligé de les inclure mais pas comme inefficacité du traitement vu qu’on a pas l’information, mais comme perdu de vu et ça pénalise l’étude.

Pourquoi ça pénalise l’étude   ?

Parce que à l’étape de la méthode, quand on écrit un protocole, on a un objectif de notre traitement, c’est par exemple d’avoir 2 fois plus de bon résultat qu’avec le traitement classique, si on est dans cette situation-là, il faut qu’on calcule l’effectif de patient, il y a des règles de calcul pour dire « j’ai besoin de tant de malades pour faire mon étude ». Les malades, ça coute cher ! Alors si c’est tant c’est tant, on en rajoute pas 20%, 30%. Donc on se limite au chiffre obtenu initialement. Si le patient ne vient pas, il nous a fait perdre notre effectif et plus on perd en effectif, plus les différences significatives vont disparaitre et l’étude est foutu en l’air.

II. L’article diagnostique C’est la 2e partie du cours, c’est beaucoup plus facile que les médicaments, parce que l’objectif d’un test c’est de démontrer qu’il est valide et qu’il est fiable et si possible plus que le précédent évidemment.

Donc le schéma expérimental avec les tests c’est assez simple, ça consiste à les comparer avec un test de référence. Après ce qu’on teste c’est un peu variable, dans les formes les plus simples c’est un examen complémentaire, dans certains cas c’est plusieurs examens complémentaire associé, par exemple je fais une ponction lombaire et on va me calculer les cellules blanches, les protéines, le glucose (et plus ou moins autre chose), ce qui va m’intéresser c’est de savoir s’il y a une association des 3 qui ont une certaine valeur positive que c’est une bactérie qu’il y a dedans, elle pousse pas encore, je ne sais pas, mais sa m’indique que c’est plutôt bactérien ou plutôt viral dans ces associations d’examens complémentaire ; ça peut être un score clinico-biologique, par exemple, on parlait de simulations, on peut faire de la simulation de l’urgence, on a un centre de simulation, on fait de la formation des internes principalement sur des mannequins qui reproduisent l’arrêt cardiaque (et autres) et donc sur ces internes, ça a un effet stressant, donc on peut faire un score de stress qui associe ce que ressent l’interne, la mesure de la PA, la mesure de cortisol dans la salive ou d’alpha amylase, etc, toutes des manifestations de stress calculé pour voir les situations les plus stressantes pour les médecins, jeunes médecins en apprentissage, donc ça c’est un score, il y en a d’autre.

Ou bien on peut avoir à évaluer un arbre de décision.

Un arbre de décision c’est quoi   ?

Exemple : C’est quand un enfant arrive et qu’il est déshydrater on doit :

- Le peser

- Examiner cliniquement l’enfant pour comprendre d’où vient la déshydratation (en général : diarrhée ou vomissement ou les 2).

- Mesurer l’intensité de la déshydratation

- Estimer cette déshydratation

- Et puis si vous estimer que la perte de poids est < 5%, on fait telle chose ; entre 5 et 10 on fait telle autre chose ; et puis a plus de 10 on met une perfusion.

Tout ce schéma, c’est un arbre de décision. On prend de l’information, on fait une action. Et cette arbre de décision, ça peut être intéressant d’en tester un nouveau versus l’ancien, par exemple, avant on perfusait tout le monde, dès qu’ils avaient un peu de déshydratation (<5% bam une perf), et après les gens se sont dit « nan mais il y a des solutés des dH c’est fait pour évité les perf, donc on va tester l’un contre l’autre », dans ce cas là on teste.

Si les indications, etc, sont strictement comparable : on test un médoc ; mais s’il y a une différence dans les indications, le moment ou on donne le médicament, etc : on teste un arbre de décision, c’est un peu compliquer.

Sensibilité et spécificité.On peut tester tout ce qu’on peut en terme de diagnostique (et de diagnostique de gravité) mais dans tout les cas aussi vous devrez définir la sensibilité et la spécificité de votre test.

Qu’est-ce que c’est   ?

Ce qui est sensible, c’est un test qui réagit (bien), on va dire positivement, quand il y a la maladie, il est capable de voir la maladie.

Et ce qui est spécifique c’est celui qui réagira négativement quand il n’y a pas la maladie.

L’idéal étant le test qui fait 100% de sensibilité et 100% de spécificité, ce qui n’existe jamais bien entendu.

Ca pour la LCA, vous avez intérêt à le connaitre, c’est très important, ce n’est pas très compliquer et de temps en temps on peut se mélanger.

Il y a une logique quand même dedans, quand on dit qu’un test est sensible c’est qu’il est capable de voir la maladie, spécificité c’est « l’inverse ».

Donc, j’ai un test positif pour une maladie qui est présente et je teste la sensibilité à ce niveau là, je teste ici sa valeur positive ; j’ai un test négatif pour un malade négatif, ici je test la négativité, la valeur négative. Donc sensibilité, spécificité.

Exemple (tableau non donné par le prof).

Si on rentre dans le détail du calcul, comment on calcule ?

Pour la sensibilité, on fait SE = VP / (VP + FN) ; et quand on veut calculer la spécificité, on fait la même chose avec la colonne de gauche donc SP = VN / (VN+FP).

Alors dans tout les cas il faut avoir les 2, il faut refuser toutes études, sa n’existe pas mais bon ne sait jamais, toutes études qui vous donne que la sensibilité ou que la spécificité, ça ne vaut rien !

Exemple.

J’ai un test de dépistage pour une infection où la prévalence est de 5% pour une population d’1M d’habitant.

Qu’est que la prévalence   ?

Le nombre de cas à un moment donné (incidence = nombre de nouveau cas dans une période donner).

La prévalence par définition est sensé être fixe, au moins sur un certain temps, parce que on dit « à un moment donner », mais un an avant, un an après ça doit être a peu près pareil.

Question élève : Lors d’une épidémie la prévalence varie ?

Réponse : Tu as raison, mais a ce moment, on va travailler sur l’épidémie sur l’incidence, parce que l’incidence est sur une période donnée, « nombre de nouveau cas par mois », ça nous donne un vrai reflet de l’évolution de l’épidémie. Tandis que la prévalence, ça inclut les nouveaux et les anciens cas. Exemple : on fait le chik quand il y en avait ici, 100 000 personnes infecté, si on se pose la question de comment évolue l’épidémie, le mois suivant il y a 2000 nouveaux, mais on arrive à 102 000, alors 100 000 ou 102 000 ça dit rien, par contre de dire « il y a 2000 nouveau cas, alors que le mois dernier il y en avait 10 000 », là on se dit « tiens c’est en train de baisser ». Donc on ne les utilise pas de la même façon.

Maintenant on va reprendre un cas particulier, un test pour diagnostiquer l’origine bactérienne. Donc c’est quoi ce test ? C’est basé sur le taux de procalcitonine (un témoin d’inflammation) à plus de 1ng/mL à l’admission du malade.

Test + / Test –

Malades Non maladesTest + 99 17Test - 1 83

100 100

J’ai en tout 100 méningites, Test + = 99 malades, donc sensibilité = 99/100=99%.

Pas de méningite, on a 17 tests positifs.

On peut se demander, pas de méningite, pourquoi on va faire la procalcitonnine ? Car on peut avoir des syndromes méningé sans méningite, en particulier chez l’enfant qui a de la fièvre, il y a des enfants qui deviennent raides dès qu’ils ont de la fièvre, et de temps en temps ils sont tellement raide qu’on pense que c’est une méningite, alors on fait une PL.

On fait une PL au personne qui n’ont pas une méningite (mais un syndrome méningé), et il y en a 17 qui ont une procalcitonine augmenter et 83 pas augmenter, et donc sa nous fait SP=83/100 =83%. Donc on voit bien que les tests ont tendance à être plutôt sensible pour certains et pas très spécifique, et pour d’autre très spécifique et pas du tout sensible. C’est un problème de choix.

On va reprendre un exemple, même chose, pour montrer qu’il faut faire attention à l’extrapolation de l’étude, de l’efficacité d’un test et puis la réalité, les vrais malades. On regarde aussi cette procalcitonnine dans le sang, comment elle est entre des vrais malades qui

ont une méningite bactériennes et d’autres qui ont une méningite viral (ce qu’on vient de voir).

Il est sensé y avoir une diapo qui montre les taux de calcitonine dans une méningite bactérienne et dans une méningite virale.

C’est évident que les bactériens sont plus élevés que les virales, mais on a un bactérien qui a une procalcitonine effondrée (Environ 0ng/mL).

Ce qui veut dire que quand ce n’est pas 100%, ce n’est pas 100%, et qu’il y a des malades qui auront des procalcitonines normales, et qui pourtant auront une méningite bactérienne.

Donc, il faut que le cerveau des médecins fonctionnent pour prendre en compte tout les autres signes clinique (de méningite) évidemment, et il y a les signes biologiques aussi, qui peuvent remettre en question un taux trop rassurant de procalcitonine, et puis il y a l’inverse, on a des gens qui ont des viraux (les méningites virales, on ne donne pas d’ATB, ça guéri tout seul) qui ont des taux élevé qui sont les taux que l’on trouve normalement dans les bactériennes, mais c’est moins embêtant dans ce cas là.

Donc l’intérêt d’un test, se juge aussi en fonction des conséquences pour le malade, les conséquence thérapeutique en particulier : « je donne ou je ne donne pas d’ATB (à très forte dose pour les méningites bactériennes, 2 fois la dose IV habituelle) ? ».

Les limites de cette sensibilité, spécificité.

Il y a 2 conditions d’utilisation, 2 modes.

Il y a l’utilisation pour les test dichotomique (oui/non), ça s’appelle des tests semi-quantitatifs, ce sont les tests avec les + ou -, ou certains sont ++, ou +++ , mais ça ce n’est pas très satisfaisant.

Et puis il y a des tests avec des seuils, c’est celui qu’on a vu, plus d’1ng/mL : ça fait ça ; donc on se pose des questions « et si c’était 0.5ng/mL ? » parce qu’à 0.5ng/mL, j’augmente encore ma sensibilité, mais je baisserai peut être ma spécificité, « qu’est ce qu’on va prendre 1 ou 0.5ng/mL ? ».

Pour décider, on fait ce qu’on appelle une courbe de ROC.

Alors c’est quoi la courbe roc   ?

Ce schéma est juste une image prise sur le net, n’a aucun rapport avec l’exemple du cours, c’est pour donner une idée de quel genre de courbes il s’agit.

C’est une courbe qui fait la sensibilité en fonction de 1-spécificité (ce n’est pas contre la spécificité mais 1-spécificité). Et on regarde comment se place les points des malades.

Alors dans l’étude qu’on a vu, on avait la procalcitonice qui était élevé, la CRP (marqueur de l’inflammation), les protéines dans le liquide céphalo rachidien, les GB, les PNN dans le LCR, on mesure donc pour chaque paramètre biologique, et on trace une courbe de ROC. Et on mesure la surface sous la courbe, plus la surface sous la courbe est grande, plus c’est efficace, et donc la PCT à l’évidence est très décalé par rapport au autres et est considérer comme aillant plus d’efficacité en terme de rapport sensibilité/spécificité, plus favorable que les autres. Mais plus favorable que les autres, ça ne veut pas dire que sa marche toujours. Ca veut dire que ça marche plus souvent, et qu’il faut garder l’œil ouvert quelque soit le malade, parce que ce malade qui n’a pas du tout d’élévation de PCT, il est quand même dans cette courbe là, il a été inclus.

Quoi qu’il en soit, le point intéressant, la valeur du test diagnostique qu’il va falloir choisir pour dire « au dessus de cette valeur, on s’inquiète », c’est la valeur qui se situe à l’angle, qui est formé par les courbes. Donc vous voyez en diagnostique on sait faire des choses.

Note du ronéiste : Globalement, plus la sensibilité est élevée pour une valeur de 1- spécificité basse, mieux c’est.

Les valeurs prédictivesMaintenant la sensibilité et la spécificité, c’est différent de la valeur prédictive (VP).

C’est quoi la VP   ?

Une VPP (positive) c’est la probabilité que la maladie soit présente quand le test est positif.

Une VPN (négative) c’est la probabilité qu’elle ne soit pas présente lorsque le test est négatif.

La VPP= VP/(VP+FP) (quand on faisait la sensibilité, c’était SE=VP/(VP+FN)), et la VPN = VN/(FN+VN)

Alors on voit quelque chose d’ un peu particulier, c’est que la VPN est influencer par la population globale (ceux qui sont négatif et ceux qui sont faussement négatifs) et puis elle est influencé par la fréquence de l’événement. Si l’événement est très rare, par exemple, le test va être très souvent négatif et il va être tellement souvent négatif que quand on va faire notre rapport, ça va être très élevé donc on va toujours avoir des valeurs qui seront favorables (en quelque sorte).

Est-ce que une CRP négative (non positiver par un test) prédit que je mesure à l’âge adulte plus d’un mètre ? (un truc un peu bateau).

Tout le monde mesure plus d’1 mètre à l’âge adulte sauf de rare exception et la CRP négative c’est le cas de la majorité de la population, si on dit quand c’est négatif la taille est a plus d’1 mètre, effectivement, c’est tout le monde, mais il n’y a aucun rapport entre les 2.

Ce problème là, il est souvent présent dans les articles.

Imaginez un échantillon de 100 00 personnes, avec une faible fréquence de malades, quand le test est négatif, dans l’immense majorité des cas il n’y a pas la maladie, évidemment parce que si la maladie elle est rarissime, de toute façon quoique vous fassiez elle est rarissime !

Donc en faites les VP dépendent de la prévalence de la maladie dans la population « est ce qu’elle est assez fréquente ? », 5% par exemple c’est fréquent, mais 5/10 000Hab, non.

Et donc la VPN d’un test va s’améliorer d’autant plus que la maladie est rare (peu prévalente), et la VPP d’un test d’améliore d’autant que la maladie est fréquente.

Et au total, quand on a une bonne VPP, c’est surtout quand le résultat est positif qu’il est fiable, et quand on a une bonne VPN c’est surtout quand le résultat est négatif qu’il est fiable, mais on n’a pas les 2 en même temps.

Et si on veut avoir les 2 en même temps, il y a une technique statistique un peu particulière, sa s’appelle le rapport de vraissemblance.

Le rapport de vraissemblance (En anglais LHR = likelihood ratio).

C’est un rapport qui prend en compte la prévalence dans la population, qui corrige en quelque sorte le test, cad que pour un test positif, ce rapport est positif et il est calculer comme SE/(1-SP) (c’est ce qu’on avait vu sur la courbe ROC (axe y = sensi, axe x= 1-spé)), et pour un test négatif c’est 1-SE/SP. Et là il y a des valeurs, c'est-à-dire que plus LR + est élevé mieux c’est, et plus LR– est proche de 0, mieux c’est pour la VPN.

Donc pour un LR+(test positif) = SE/(1-SP) et LR- (test négatif) = 1-SE/SP.

Sur un test positif, c’est bien quand ça atteint 10, c’est médiocre quand ça atteint 1, et entre les 2 on met des évaluations. Et puis pour un test négatif, il faut être au plus proche de 0, donc <0.1 c’est bien, et quand on est à 1 que c’est très mauvais.

Le test de vraissemblance en test positif, doit être au dessus de 1, jusqu'à 10 et pour le négatif, ce n’est pas 10, c’est 0.1.

Alors, quand il y a une étude, quand on doit critiquer une étude sur un test diagnostique, il a pris beaucoup de temps pour nous expliquer les outils sur lesquels on juge qu’un test est utile, pas utile, parce que si ça on ne l’a pas compris on ne pourra pas faire l’évaluation critique d’article. Après quand on a bien compris ça, on arrive à l’évaluation de l’étude.

L’évaluation du test.Est-ce que les conditions d’évaluation du test, de bonne évaluation d’un test, sont assurées   ?

Est-ce qu’il y a une comparaison avec un test de référence   ? Parce que après on peut comparer, les sensibilités, spécificités, les VP, il y a des tests qui permettent de comparer.

Quel est le test de référence   ?

Est-ce que c’est vraiment un test de diagnostique de certitude, un gold standard, ou bien est ce que de temps en temps il peut y avoir des biais   ? cad qu’on considère, un biais typique c’est quand on considère que le test de référence n’est pas un gold standard mais il sert à faire des inclusions.

Exemple : Le gold standard du cancer du sein, ça va être l’histologie de la tumeur, maintenant la mammographie ça n’est pas le gold standard, c’est un test de diagnostique ; si on compare à la mammographie un nouveau test, un test sanguin par exemple, et qu’on sélectionner les malades par rapport à la mammographie, on fait une erreur hyper grave, puisqu’on les inclut par la mammo, ensuite on prend la mammo comme test de référence. Donc non, on les inclut par l’histologie et après on comparer la mammo au prélèvement sanguin.

Définition de ce qu’on appelle une population normal   :

Ce qu’il faut savoir, c’est que quand on va définir une population normale, on va penser population qui n’est pas malade (non malade), or ça n’est pas vrai. La population globale a des gens qui ne sont pas malades et des gens qui sont malades et la distribution de la maladie, c’est une distribution gaussienne (en cloche), prenons la thyroïde, si on regarde la fonction thyroïdienne, on aura la fonction gaussienne avec des gens qui vont être plutôt

hypothyroïdiens d’un coté, plutôt hyperthyroïdiens de l’autre, puis au milieu la grande majorité, plus de 95%, qui auront une fonction thyroïdienne dites normale, cad qu’il n’y a pas besoin d’être supplémenter.

Pourquoi c’est important   ?

Regardez le poids, on va nous dire « il y a une augmentation du poids dans la population générale donc les courbes de poids vont changer », effectivement, si on regarde les courbes de poids actuellement, la moyenne s’est déplacer, elle est plus élevée et donc statistiquement, la population a toujours sa référence normale de cloche, mais elle a bougé. Mais, est ce qu’on est en droit de dire que la population nouvelle est normale ? Oui, elle est normale en terme statistique mais elle n’est pas normale en terme de pathologie, simplement c’est parce qu’il y a de plus en plus d’obèse qu’on a un déplacement de la courbe, mais on ne va pas dire que c’est normale.

Question élève : Est-ce qu’on peut dire que la courbe ne se déplace pas vraiment mais plutôt qu’elle s’étale (parce que la partie basse (-2DS) fait partie des gens maigres, ils ne vont pas bouger) ?

Réponse : Non, parce qu’on fait une moyenne. Exemple, actuellement le taux d’obésité chez les femmes jeunes en âge de procréer à la Réunion c’est 30%, si on rajoute celles qui sont en surpoids 50%, donc il n’y en a plus que 20% qui sont « normales » suivant les anciennes normes ; si on fait la courbe des femmes jeunes (en âge de procréer à la Réunion), on a une courbes avec une cloche (gaussienne) mais c’est tout qui a bouger, la moyenne actuelle n’est pas l’ancienne moyenne ; c’est tout qui a bouger, qui s’est déplacer, donc la nouvelle norme est effectivement une norme statistique, mais ce n’est pas de la normalité biologique, c’est une norme de gens malades (en quelque sorte).

Il faut faire la distinction entre la normalité statistique (la loi gaussienne en fin de compte) et la normalité en terme médical, ce n’est pas la même chose.

Quand on a un test de référence, est-ce que la comparaison avec le test de référence est faite à l’aveugle   ?

C’est difficile à faire, parce qu’un test il faut bien le manipuler, donc il faut que ce soit au moins l’aveugle vis-à-vis du clinicien, après au laboratoire c’est difficile, c’est presque impossible. Par exemple, il y a un test où on fait une culture bactériologique et un autre ou on fait une PCR, au labo ils savent bien ce qu’ils ont fait (culture ou PCR).

Est-ce que l’échantillon de patients comporte tout les aspects de la maladie   ? Cad, les formes sévères, les formes non sévères, celle qui étaient traitées, non traitées.

Et évidemment, le test il est intéressant pour différencier les cas qui posent un problème clinique/sont équivoquent pour les cliniciens   ?

Si c’est pour dire que un patient qui à une fièvre à 41°C, qui a 0mmHg de tension, qui est tout marbré que ça va être un choc septique, il n’y a pas besoin de test ; par contre pouvoir dire que le patient qui arrive qui est un peu fébrile et puis pas très conscient puis qui a une tension fluctuante, que celui la il fera un choc septique dans 2h, là c’est intéressant d’avoir un test. Le test n’est pas fait pour répéter l’évidence, il est fait pour apporter quelque chose au clinicien.

L’important c’est le choix des témoins.

On prend l’exemple du chik, on va faire des témoins du chik.

Quelqu’un à le chik, et 2 autres personnes qui n’en ont pas, on fait une association, un cas-témoins, et on va les suivre dans le temps. Ca, c’est lundi, mais peut être que mercredi l’une des personnes non atteintes va avoir le chik et que le vendredi la dernière personne non atteinte l’aura ; eh bien on ne le saura pas, et que à ce moment là quand on va faire de l’évolution à long terme, on va avoir des résultats qui sont faux, parce que tout le monde à le chik en fin de compte. Donc la question ça sera, quand on rentrera dans cette démarche là, de mettre en place des moyens d’identifier que les 2 personnes n’ont pas le chik jusqu’au bout, sans quoi c’est rater.

Donc quelqu’un qui va bien peut devenir malade, et si c’est en cours d’étude, sa fausse l’étude, et il faut y penser.

Alors en fin de compte ce qu’on doit se rappeler c’est : sensibilité, spécificité, VPN/VPP, et les tests de vraissemblance, le reste c’est moins important.

Alors, il faut aussi regarder quand on fait une analyse critique sur un test, la description extrêmement précise des méthodes, cad est ce qu’il y a des particularités dans la façon d’organiser ? Est ce que c’est douloureux ? Est ce qu’il faut préparer les malades ? Tout ça, c’est des complications, quelle est la précision du test ? Quelle est sa précision si c’est la même personne qui le refait à plusieurs reprise (donc intra-observateur) ? Et quelle est la précision du test si c’est une personne qui le fait, puis quelqu’un d’autre (donc observateurs différents, parce que dans la vraie vie de l’hôpital, ce n’est pas une seule personne qui fait tout les tests, c’est une multitude de personnes qui font les tests, les examens, etc) ? Quelles compétences il faut ? L’observateur doit-il avoir une formation ? Est-ce qu’elle est compliquée ou non compliquée ? Et en fin de compte, l’interprétation du test, ce qui est intéressant, ce n’est pas tant de savoir précisément est ce que l’on va trouver la même chose que son collègue à la virgule près, c’est de savoir est-ce que on classer les malades de la même façon ? Au bout du compte, c’est ça qui importe, c’est que l’on réponde au clinicien normal/pas normal ; si on est sur un seuil, comme on a vu tout a l’heure avec la procalcitonine, le clinicien il ne veut pas que vous lui répondiez « ah ben j’ai 1ng/mL,… », et pourtant c’est comme ça que c’est répondu : « j’ai 1,01 ng.mL », alors on prend le bouquin, on se dit que le seuil est à 1ng.mL, ok, mais 1,01ng.mL, est ce que si c’était un autre observateur il n’aurait pas trouver 0.982ng.mL, etc. Donc dans la réalité on devrait mettre « haut ou normal », pas des chiffres, ou limites, quand on dit que la procalcitonine est à 10, ça n’a pas de valeur.

Est-ce que c’est une véritable nouveauté   ? Quand on arrive à la fin de la lecture, par rapport au autres test de la littérature, est-ce que ça apporte ou pas des risques   ? Des avantages   ? Des coûts   ? Quelle utilité   ? Quel bénéfice réel pour le patient   ? Et les conséquences à long terme de l’utilisation du test ? On peut envisager, une radiographie par exemple (une nouvelle technique radio, une nouvelle incidence, etc) c’est un test (il n’y a pas que les tests sanguins).

Alors maintenant, on va retenir que dans le texte que l’on a à lire, (mis dans les diapos du début askip), il faut chercher les mots clés. Normalement l’auteur indique toujours, c’est obligatoire, les mots clés du texte qui permettent à n’importe qui de retrouver son texte rapidement, par exemple, s’il fait un texte sur la méningite néonatale, il va marquer MENINGITE, NOUVEAU NEE, PREMATURE (s’il y a des prématurer),

ANTIOBIOTHERAPIE, etc. Ce sont des mots clés qui sont enregistrer quelque part, on ne met pas les mots qu’on a envie (qui ne sont pas dans la table de donnée en faite), ils correspondent, ils font partie de tables de données, et il faut mettre ce qu’on veut, en général 5 pas plus. Quand on nous demande de mettre des mots clés, et bien il faut les mettre en majuscule, il faut que la structure IMRAD est suivi (Introduction Méthode Résultats Analyse Discussion). Il faut donc connaitre par cœur la structure du paragraphe, méthode et la signification des données stats.

Les limites de l’EBM (Evidence Based Medecine, ce qu’on voit depuis le début du cours)

A partir d’ici, il fait des commentaires, non mis dans les diapos parce qu’on va dire que c’est un peu en dehors du cours mais ça peut se voir dans un ECN, et la ça sera hautement sélectif.

Qu’est ce qu’on a retenu sur les médocs ?

C’est que le gold standard des études sur les médocs c’est forcément prospectif, comparatifs, randomisé. Quoiqu’on dise, on dira toujours que c’est le gold standard.

Seulement, on se rend compte actuellement qu’il y a un problème c’est que même si l’EBM (evidence based medecine) est le gold standard, même si l’EBM est nécessaire pour avoir l’autorisation de commercialisation pour les entreprise, il y a des limites à l’EBM.

Alors les limites à l’EBM, c’est que la méthodologie est extrêmement stricte, c’est normal (si on veut répondre le plus juste possible il faut que la méthodologie soit stricte), que les critères d’inclusions sont très limité, donc ça ne concerne que les malades que vous avez inclus, pas les autres ; que, l’étude les conditions de prescription des médocs sont très strictes, très contraintes (la dose, l’intervalle entre les dose, la durée du traitement), mais dans la vraie vie ce n’est pas comme ça que sa se passe ! On donne des ATB contre la pharyngite à quelqu’un on lui dit « vous allez traiter pendant 5 jours », au bout de 2jours il n’a plus rien il arrête.

L’EBM n’inclus pas assez de patients pour voir les effets secondaires rares, ou les ES à longue distance parce que les patients, on ne les revoit pas 5 ans après, et puis c’est cher (50M, etc). Donc l’EBM c’est le gold standard pour évaluer l’efficacité dans des conditions optimales expérimentales mais pas dans la vraie vie. Or ce qui nous intéresse c’est la vrai vie, on est praticiens, on n’est pas là pour faire des modèle mathématiques, donc ce qui nous intéresse c’est ce qui va se passer avec des informations qu’on donne dans la vraie vie. Et puis il y a des populations pour lesquels on aura beaucoup d’étude parce qu’ils sont nombreux, puis il y aura des populations pour lesquelles on aura très peu d’études, exemple :les nouveaux née : ils ne sont pas nombreux, ils ne pèsent pas lourd, ils n’ont pas besoins de beaucoup de médocs, en fin de compte, 70% des médocs qu’on leur donne n’ont pas d’AMM, donc ce qui l’intéresse comme néonatologue c’est qu’on lui donne des médocs avec des recommandations qui correspondent à la vie réel, comment on va traiter les enfants, mais pas quelque chose que de toute façon les gens ne font pas, surtout qu’en néonat les études ont les fait pas.

Alors, actuellement l’orientation qui est en train de se prendre, à coter de l’EBM qui va rester la référence (le gold standard), c’est de créer des grandes bases de données de tout les malades traités pour le maximum de médocs en routine (au cabinet, à l’hôpital, etc) sans intervention expérimentale, et de lier ces infos à des données cliniques (bases de

données cliniques), administrative, hospitalière, de remboursement, à de la pharmacovigilance, à tout autre système, parce que maintenant on sait qu’il y a des sites web de patients qui ont tel ou tel maladie, ils s’échangent sur leurs sites etc.

Donc recueillir toutes ces infos (y compris ceux qu’on a connectés) pour avoir une estimation de la réalité d’utilisation du produit dans la vraie vie, et de l’évolution des malades qui reçoivent ce produit. Ce qui veut dire que, à ce stade, il faut une puissance de traitement de données qui permet justement de tout associé, et là on est pas loin de l’intelligence artificielle cad de la possibilité avec certains types de données médicales, cliniques, pharmacovigilances, évolutions etc, de pouvoir faire de la prescription individualisé ; cad on veut prescrire, il y a une règle générale on peut prescrire tant, et la machine à suffisamment d’infos sur des milliers de malades ou des dizaines de milliers, des centaines de millier, et elle peut nous dire : « ouais, c’est tant mais celui là comme il a ça, ça et ça faut lui faire 15%/de plus /20% de moins » etc. Alors ça, on pense que c’est dans les 5 ans.

Donc on doit simplement savoir que quand on dira que l’EBM c’est le gold standard, c’est effectivement le gold standard, mais que l’EBM a atteint ses limites et que maintenant on va passer a d’autres système beaucoup plus puissant et complètement différent d’évaluation du médicament. Il faudra l’EBM, mais il faudra du nouveau, qui permettra de suivre un grand nombre de patients, et surtout de faire de l’adaptation individuelle des traitements. Il y a plein de chose à faire extraordinaire. Parce que le but de la médecine c’est de donner un traitement, enfin c’est d’éviter d’en donner quand on peut, mais quand on ne peut pas faire autrement c’est l’acte médical essentiel. On a le diagnostique thérapeutique, alors thérapeutique sans diagnostique ça n’a pas de sens, et même si on a fait le diagnostique, si on ne donne pas ce qu’il faut c’est aussi raté.