ГИНЕКОЛОГИЯ

ПЕДИАТРИЯ

№ 8-9тÓÏ 12, 2014

АНГИОЛОГИЯ

НЕВРОЛОГИЯ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

ХИРУРГИЯ

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

РЕВМАТОЛОГИЯ

№ 1тÓÏ 10, 2012

Издательский дом«Академиздат»Представляет

Специализированные издания для практикующих врачей различных специальностей, провизоров и фармацевтов

с оригинальным подходом к подаче материалаи бесплатной системой рассылки

127055 Москва, а/я 91Тел. (495) 500-61-96

www.t-pacient.ruinfo@t-pacient.ru

Тираж: 50 000 экз.Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов

Редакционный совет

Труд

ный

паци

ент

№ 8

–9, Т

ОМ 1

2, 2

014

3

Сафронова Н.В.

Смирнова Л.Б., к.б.н.

Бриль Ю.А.

Антонова Д.А.

генеральный директор

зав. редакцией

директор по маркетингу

дизайн, верстка

Редакция журнала

Тираж сертифицирован Национальной

тиражной службой

журнал«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»Том 12, №8–9, 2014

Свидетельство о регистрации СМИ:ПИ № 77-14893

Издательский дом «Академиздат»127055, Москва, а/я 91

e-mail: info@t-pacient.ru,Телефон: (495) 500-61-96

Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров

АллергологияН.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина,

Е.С. ФеденкоВенерология и дерматология

В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. ЧистяковаГастроэнтерология

Ю.В. Васильев, О.Н. МинушкинИммунология

Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. ШульженкоКардиология

Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, О.М.Драпкина, И.В. Жиров, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова,

Б.А. Сидоренко, Г.И. СторожаковНеврология

А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. ЯхноНеотложные состояния

А.Л. ВерткинОтоларингология

А.И. Крюков, Л.А. ЛучихинПедиатрия

А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина

ПроктологияВ.Г. РумянцевПсихиатрия

А.Б. СмулевичПульмонология

Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. НониковУрология

Л.М. Гориловский, К.И. ЗабировХирургия

С.З. Бурневич, М.И. ФилимоновЭндокринология

В.В. Фадеев

Главный редактор д.м.н. И.С.Явелов

Редакционная коллегия

Профессор, д.м.н. В.П. АвдошинПрофессор, д.м.н. Г.Е. Гендлин

Профессор, д.м.н. П.Р.КамчатновАкадемик РАМН, д.м.н. А.И.Кириенко

Профессор, д.м.н. И.В.КузнецоваД.м.н. Л.В.Недосугова

Профессор, д.м.н. А.И.ПарфеновК.м.н., доцент Н.В.Стуров

Профессор, д.м.н. С.Н.ТерещенкоПрофессор, д.м.н. Н.А.Шостак

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции журнала.

Научное производственно-практическое издание.Согласно рекомендациям Роскомнадзора выпуск и распространение данного производственно-практического издания

допускается без размещения знака информационной продукции.

ГИНЕКОЛОГИЯВозможности фаговой терапии гинекологической инфекцииХ.А.Белопольская, И.С.Сидорова, Л.С.Шахгиреева,А.А.Белопольский

Особенности эндокринного баланса у женщин с болевымсиндромом аденомиозаМ.Р.Оразов

Достижения в области лечения метастатического ракамолочной железыХ.Кортес

Патогенетические аспекты применения низкомолекулярных гепаринов при наличии тромбофилии в рамках вспомогательных репродуктивных технологийМ.А.Литневская

Когда целесообразно назначать препарат Ферро-Фольгамма беременным?Е.Н.Коноводова

Магнерот в комплексной терапии угрожающего прерывания беременности в первом триместреВ.А.Лебедев, И.В.Игнатко, В.М.Пашков

ПЕДИАТРИЯПредикторы летального исхода у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточностиЕ.Н.Серебрякова, П.И.Миночкин, Д.К.Волосников

Современный подход к ферментотерапииИ.Н.Холодова, Л.И.Ильенко, Г.А.Семашина

Целесообразность применения препарата «РиоФлора Иммуно Нео» в комплексной терапиичасто болеющих детейЕ.Н.Серебрякова

GYNECOLOGYPerspectives of Phages Therapy for Gynecological InfectionsKh.A.Belopolskaya, I.S.Sidorova, L.S.Shakhgireeva, A.A.Belopolskiy

Features of Endocrine Balance in Women with Adenomyosis-Induced PainM.R.Orazov

Advances in the Treatment of Metastatic Breast CancerJ.Cortes

Pathogenic Aspects of LMWH Administration in Case of Thrombophilia as a Part of Assisted Reproductive TechnologiesM.A.Litnevskaya

When It Is Appropriate to Prescribe Ferro-Folgamma to Pregnant Women?E.N.Konovodova

Magnerot in Complex Therapy of Threatened Abortion during the First Trimester of PregnancyV.A.Lebedev, I.V.Ignatko, V.M.Pashkov

PEDIATRICSPredictors of Lethal Outcome in Newborns with Multiple Organ Dysfunction SyndromeE.N.Serebryakova, P.I.Minochkin, D.K.Volosnikov

Current Approach to Pancreatic Enzymes UseI.N.Kholodova, L.I.Il’enko, G.A.Semashina

Feasibility of using the drug «RioFlora Immuno Neo» in the treatment of sickly childrenE.N.Serebryakov

Содержание

6

22

30

36

39

43

6

10

13

17

22

30

36

39

43

10

13

17

4

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

НОВ

ОСТИ

МЕД

ИЦ

ИН

Ы Женская грудь без болиГрудь – символ красоты, женственности и мате-

ринства. Но что делать, если она становится источ-ником регулярной или постоянной боли. По стати-стике, с этой проблемой, научно именуемой мастал-гией или мастодинией, сталкиваются 65–70% жен-щин. Причем, случиться это может в любом возрас-те. Причины боли в молочных железах могут бытьразными, как и последствия – вплоть до серьезныхзаболеваний. Но даже если нет никаких заболева-ний, боль в груди плохо сказывается на общем само-чувствии и интимных отношениях.

Первые сигналы боли в одной или сразу двух мо-лочных железах могут появиться еще в юности, в пе-риод полового созревания. Гормональная буря в ор-ганизме очень часто не обходит стороной молочныежелезы. Причем, в юном возрасте интенсивностьболи, как правило, максимальная. Она снижается свозрастом, становясь менее навязчивой ближе ме-нопаузе. А вот количество женщин, страдающих отболей в груди, наоборот увеличивается с возрастом.Прием гормональных контрацептивов, выражен-ный предменструальный синдром, приближающая-ся менопауза – все это может стать причиной боли вмолочных железах у женщин 20–40 лет.

Характер и интенсивность боли могут быть самымразнообразными: тяжесть, покалывание, жжение, го-рение, давление, острая боль, дискомфорт. Мастал-гия даже может сопровождаться повышением темпе-ратуры тела. Однако не всегда это признак серьезно-го маммологического или онкологического заболева-ния. Наряду с тем, что проблема может быть вызванагормональным дисбалансом, например, во времяПМС или при приеме оральных контрацептивов, бо-левой синдром также может быть следствием травм,изменения формы и объема молочных желез при по-мощи пластической хирургии, межреберной невра-лгии. Боли в молочной железе могут появляться прифиброзно-кистозной мастопатии, которой страдаеткаждая вторая женщина в нашей стране, а также призлокачественных опухолях. Риск рака молочной же-лезы у женщин, длительно страдающих масталгией,без адекватной терапии в пять раз выше, чем у жен-щин без нее. Поэтому при возникновении регуляр-ной боли в молочных железах необходимо обязатель-но разобраться в ее причинах.

Но все же одна из самых частых причин боли вмолочных железах – гормональный дисбаланс. Мо-лочная железа – это гормонозависимый орган –своего рода лакмусовая бумажка или зеркало, пока-зывающее состояние эндокринного здоровья жен-щины. Масталгия возникает из-за сдавливания нерв-ных окончаний в молочной железе отекшими тканя-ми. Причина отека – нарушение баланса эстрогенови прогестерона в молочной железе в сторону дефи-цита прогестерона, в результате чего слой желези-стой ткани молочных желез утолщается, приводя современем к развитию мастопатии и другим измене-ниям в груди.

Очень часто сильная боль в груди вынуждает жен-щину отказаться от многих вещей: сна на животе, за-нятий спортом, любимого белья и даже секса, чтоможет привести к проблемам в семейной жизни иусилить стресс, являющийся одним из пусковыхфакторов возникновения мастопатии.

Несмотря на такие ограничения, многие женщи-ны не задумываются или не знают, как справиться спроблемой. Хотя сегодня никому в голову не прихо-дит терпеть головную или зубную боль, проблемымолочных желез часто остаются без достаточного

внимания. Хотя боль в молочных железах – это та-кой же сигнал бедствия о нарушении функций орга-низма, как и любая другая, и требует правильноголечения. Разобравшись в причинах, врач может по-советовать определенные лекарства, например, про-гестероновый гель для наружного применения, ко-торый восстановит утраченный баланс гормонов вмолочных железах и избавит пациентку от боли.

Местная терапия, направленная на восполнениенедостатка прогестерона в молочных железах, спо-собна дать эффект уже на второй–третий день, од-нако лечение следует продолжить до 3 мес для до-стижения стойкого результата. Лечебный эффектпрогестеронового геля достигается только в тканяхмолочных желез, не попадая в кровь, и поэтому неоказывает системного влияния на организм женщи-ны. После использования геля в тканях молочныхжелез увеличивается концентрация прогестерона,устраняя гормональный дисбаланс, который являет-ся одним из главных факторов возникновения ма-стопатии.

Какая бы причина ни привела к болям в молоч-ных железах, важно проконсультироваться с маммо-логом или гинекологом. Лечение боли полностьюбудет зависеть от природы ее возникновения. Опре-делив причины, врач поможет подобрать оптималь-ное лечение. Ношение правильного белья, нормали-зация образа жизни и питания, восстановление ба-ланса гормонов в груди – это лишь несколько про-стых способов вернуть себе уверенность в собствен-ной красоте и привлекательности.

Центр «Анемия-Стоп»

На базе ФГБУ «Научный центр акушерства, гине-кологии и перинатологии имени академика В.И.Ку-лакова» открыт центр «Анемия-Стоп». Целью дан-ной инициативы является своевременная диагности-ка анемических состояний и грамотная терапия за-болевания у женщин с использованием современ-ных методов.

По данным экспертов Всемирной ОрганизацииЗдравоохранения (ВОЗ), в мире анемией страдаютоколо 40% от общего населения, при этом у женщинанемия выявляется в три раза чаще, чем у мужчин.Во время беременности снижение гемоглобина вкрови обнаруживается у 50% женщин, из них слу-чаи анемии, обусловленные дефицитом железа, до-стигают 90%. Реже анемия связана с иными причи-нами, например, с дефицитом витамина В12 и фо-лиевой кислоты.

Железодефицитная анемия (ЖДА) является гло-бальной проблемой системы здравоохранения раз-личных стран. Благодаря реализации программыВОЗ «Гемоглобиновое оздоровление населения» встранах Западной Европы и США, проблемы, свя-занные с дефицитом железа, частично решаются.Но в России данная инициатива не реализуется, ианемия, характеризующаяся снижением концентра-ции гемоглобина в крови ниже нормальных значе-ний, остается серьезной медико-социальной пробле-мой для большого количества людей.

Анемия опасна тем, что чаще всего затрагиваетнаиболее уязвимые группы населения: ей страдаютдети в возрасте до 5 лет, беременные женщины, ли-ца с хроническими заболеваниями и пожилые. Рез-кое снижение уровня гемоглобина имеет тяжелыепоследствия, так как может способствовать усугуб-лению различных патологических состояний, при-внося новые симптомы к имеющимся заболеваниям

5

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

НОВ

ОСТИ

МЕД

ИЦ

ИН

Ыи, тем самым, усложняя лечение. При анемии высокриск развития сердечной недостаточности и кардио-миопатии. Крайне опасна анемия у беременныхженщин, так как она может приводить к задержкеразвития плода, аномальной плацентации и другимосложнениям, в том числе, в отдаленном периодеразвития.

С учетом множества достоверных научных данных,абсолютно очевидна необходимость своевременноговыявления и коррекции низкого уровня гемоглобинау пациентов. С анемией можно эффективно бороть-ся с помощью улучшения стандартов диагностики илечения. Данная задача теперь успешно решается вцентре «Анемия-Стоп», открывшемся в апреле на ба-зе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии иперинатологии имени академика В.И. Кулакова».Благодаря внедрению передовых западных техноло-гий, пациентам центра могут в кратчайшие сроки вы-явить наличие анемии и оказать своевременную про-фессиональную помощь.

Центр «Анемия-Стоп», работающий на базе отде-ления гравитационной хирургии крови, располагаетлабораторией, современными мощными прибора-ми и профессиональным врачебным составом. Вслучае постановки диагноза «железодефицитнаяанемия» у пациента есть возможность получитьпрофессиональную консультацию гематологов –трансфузиологов, которые дадут необходимые ре-комендации, а также назначат эффективную тера-пию современными внутривенными препаратамижелеза и в короткие сроки восстановят уровень ге-моглобина в крови. Лечение возможно как в амбу-латорных условиях, так и в стационаре дневногопребывания, что позволяет не только сократить сро-ки пребывания пациентов в стационаре, но и значи-тельно уменьшить стоимость лечения.

Врачи напоминают о важностикальция и витамина ДЗ для женскогоздоровья

Влияние кальция на женское здоровье стало од-ной из тем XXI Российского национального конгрес-са «Человек и лекарство», который прошел в Моск-ве с 7 по 11 апреля 2014 г. С докладами на нем высту-пили И.В.Кузнецова, д.м.н., профессор, главный на-учный сотрудник НИО Женского здоровья МГМУим. И.М.Сеченова, С.В.Юренева, д.м.н.. ведущий на-учный сотрудник НЦАГ и П им. В.И.Кулакова и.О.Р.Григорян, д.м.н., главный научный сотрудникотделения Эндокринной гинекологии ФГБУ ЭНЦМинздрава России, представившие современныйвзгляд на актуальные проблемы гинекологическойэндокринологии.

Медицинские исследования показывают, что до-статочное количество кальция в организме позво-ляет женщинам сохранять красоту и хорошую фи-зическую форму в любом возрасте. И наоборот, де-

фицит кальция ведет к частым переломам и остео-порозу, особенно после 50 лет.

Рекомендуемая норма потребления кальция длявзрослого составляет 1000–1500 мг/сут. Прежде все-го, он необходим детям и подросткам, что обеспечи-вает накопление так называемой пиковой костноймассы взрослого человека. От того, сколько кальциясодержится в пище школьника или студента, зави-сит здоровье его костей в будущем. Впрочем, пита-ние подростков, как правило, контролируют роди-тели, которые заботятся о том, чтобы в детском ме-ню было много продуктов, богатых кальцием. Ина-че обстоят дела в других возрастных группах, осо-бенно среди женщин.

По статистике, в России 67% женщин 18–30 лет и75% старше 35 лет потребляют менее 800 мг кальцияв сутки. Среднее реальное потребление кальцияженщинами – около 600 мг/сут, что в 2,5 раза ниженормы. С возрастом в рационе остается все меньшемолочных продуктов, из которых кальций усваива-ется легче всего; к тому же, у некоторых людей раз-вивается непереносимость лактозы. Дефициту каль-ция также способствуют курение, алкоголь, мало-подвижный образ жизни, излишняя худоба. В ре-зультате из-за нехватки кальция повышается хруп-кость костей и увеличивается риск переломов,возникает угроза остеопороза.

В ближайшее время появится новыйотечественный препарат для лечениядетей с ДЦП

Минздравом России одобрено проведение клини-ческих исследований с целью расширения показанийприменения препарата «Релатокс» (ботулотоксин ти-па А – гемагглютинин комплекс) производства НПО«Микроген» в области неврологии для детей.

Сейчас первый отечественный ботулотоксин при-меняется исключительно в косметологии и зареги-стрирован по таким показаниям, как исправлениекосметических недостатков кожи, устранение мор-щин, а также для лечения блефароспазма. Исследо-вания с целью оценки эффективности и безопасно-сти препарата с участием детей со спастическимиформами детского церебрального паралича (ДЦП)начнутся уже этой осенью.

«Мы уверены в том, что препарат «Релатокс», ко-торый по своему качеству не уступает зарубежныманалогам, а по некоторым показаниям даже пре-восходит их, будет востребован и в неврологиче-ской практике. Еще в январе мы начали клиниче-ские исследования препарата на взрослых длялечения постинсультных состояний и сейчас полу-чаем хорошие результаты. Думаем, что для лече-ния детей препарат будет не менее эффективен ибезопасен», – говорит начальник управления ре-гистрации и медицинских исследований НПО«Микроген» Алексей Ершов.

6

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я БА

КТЕР

ИАЛ

ЬНОГ

О ВА

ГИН

ОЗА Возможности фаговой

терапиигинекологической

инфекции

Х.А.Белопольская1, И.С.Сидорова2,Л.С.Шахгиреева3, А.А.Белопольский4

1Городская клиническая больница №68,Москва

2Первый московский государственныймедицинский университет им. И.М.Сеченова,

Москва3Городская поликлиника №66, Москва4Городская поликлиника №11, Москва

Проведенные исследования 267 женщин свиде-тельствуют о том, что бактериофаги по эффектив-ности не уступают антибиотикам и их можно ис-пользовать при лечении инфекций нижнего отделаполовых путей на фоне бактериального вагиноза.Для адекватной терапии используются бактериофа-ги, к которым чувствителен выделенный от больно-го возбудитель. Применение бактериофагов с про-филактической целью нецелесообразно.

Ключевые слова: бактериофаги, инфекция, ваги-ноз.

Perspectives of Phages Therapy forGynecological Infections

Kh.A.Belopolskaya1, I.S.Sidorova2,L.S.Shakhgireeva3, A.A.Belopolskiy4

1City Clinical Hospital №68, Moscow2I.M.Sechenov First Moscow State Medicine

University, Moscow3City Polyclinic №66, Moscow4City Polyclinic №11, Moscow

Paper presents study on 267 women indicated thatbacteriophages were not lower to antibiotics and couldbe used in the treatment for infections of the lower gen-ital tract, including bacterial vaginosis. Bacteriophagesmight be used for proper infection therapy, consideringsensitiveness of pathogens. Bacteriophages should notbe used for prevention of infections of lower genitaltract.

Keywords: bacteriophages, infection, vaginosis.

Несмотря на широкое применение антибиотиков,частота и тяжесть течения инфекционных заболева-ний в гинекологии не имеет тенденций к снижению.

Одной из причин этого является возрастание этио-логической роли микроорганизмов, резистентных кбольшинству антибиотиков [1–3].

Перспективным направлением в усовершенство-вании профилактики и лечения гинекологическихинфекций является использование лечебных бакте-риофагов, которые могут воздействовать и на рези-стентные к антибиотикам штаммы бактерий. Онисами или в комплексе с другими антибактериальны-ми препаратами повышают эффективность этио-тропной терапии у больных. Кроме того, препаратыбактериофагов не токсичны, не вызывают развитиедисбактериозов и других побочных реакций [4–7].

Бактериофаги приобретают все большую значи-мость в лечении дисбактериозов кишечника и дис-биоза влагалища [7, 8]. Однако после открытия имассового использования антибиотиков, интерес кбактериофагам резко снизился, но работы по изуче-нию механизма действия бактериофагов продолжа-лись и их использовали как модель в генетическихисследованиях [9, 10]. Фаги могут применяться вме-сте с антибиотиками и иммунопрепаратами. Посто-янно проводится адаптация бактериофагов путемсбора фагорезистентных штаммов микроорганиз-мов и включения их в производство. Таким образом,удается повышать литическую активность фагов,которая уже в течение 20 лет поддерживается при-мерно на одном уровне: для стафилококков – от 72до 88%, стрептококков – 60–82%, протея – 29–82%,кишечной и синегнойной палочек – 30–85% и59–74% соответственно [11].

Бактериофаги успешно применяют в акушерско-гинекологической практике для предупреждениягнойно-воспалительных осложнений при абдоми-нальном родоразрешении и лечении вагинитоваэробной этиологии [12, 13].

Несмотря на длительное применение бактерио-фагов с лечебной целью, они еще недостаточно ши-роко используются в гинекологической практике имало изучены вопросы фагокинетики и схем их на-значения.

Так, бактериальный вагиноз, являющийся поли-микробным вагинальным синдромом, часто нужда-ется в антимикробной терапии, но в то же время ан-тибиотикотерапия не является исключительным ме-тодом в лечении генитальной инфекции нижнегоотдела половых путей у больных с бактериальнымвагинозом.

В нашем исследовании фаги использовали с ле-чебной целью после предварительного определениячувствительности выделенной микрофлоры.

У обследованных нами 267 больных женщин с раз-личными формами инфекции нижних отделов по-ловых путей (НОПП) при бактериальном вагинозевыявлено, что на долю обнаружения основнойусловно-патогенной микрофлоры приходилось80,2% случаев, где стафилококки составляли 34,3%;кишечная палочка – 23,5%; протей – 10,8%; клебси-елла – 8,2% и синегнойная палочка – 3,4%. При сопо-ставлении микробиоценоза влагалища и цервикаль-ного канала доля обнаружения микроорганизмов вего просветном и пристеночном слоях в процентномсоотношении была неравнозначна.

В просветном микробиоценозе доля обнаружениястафилококка составила 16,8%; кишечной палочки –12,1%; клебсиеллы – 9,4%; синегнойной палочки –

Сведения об авторах:Белопольская Христина Александровна – к.м.н., врач-гинеколог ГКБ №68 Департамента здравоохранения г. Москвы;Сидорова Ираида Степановна – член-корр. РАН, профессор, д.м.н., профессор ПМГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

7

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯ3,8% и протеев – 7,6%. В пристеночном микробиоце-

нозе доля обнаружения этих микроорганизмов со-ставила 25,9; 17,2; 0,8; 0,4 и 6,0% соответственно.

Таким образом, при лечении инфекции НОППнеобходимо учитывать наличие и разнообразие раз-личных микробных биотопов, а также места их ло-кализации.

При лечении антибиотиками в группе из 36 боль-ных у 14 (38,9% случаев) отмечены побочные явле-ния в виде тошноты, головокружения, диареи, кож-ных высыпаний, зуда и отечности наружных поло-вых органов, дисбиотических нарушений. Кроме то-го, часто отмечались рецидивы, возникающие в раз-личные сроки после лечения антибиотиками. Этосвязано с тем, что АБ-терапия, ликвидируя условно-патогенные микроорганизмы, часто не создает усло-вия для восстановления нормального соотношениялактобактерий во влагалище, мотивируя изысканиеальтернативных путей более безопасного лечения.

Поэтому перспективным направлением в анти-бактериальной терапии у больных с инфекциейНОПП является использование лечебных бактерио-фагов – препаратов строго специфической направ-ленности в отношении определенных видов бакте-рий и в отличие от антибиотиков, не подавляющихнормальную микрофлору больного организма. Ши-рокий диапазон действия фагов обеспечивает эф-фективность даже антибиотикорезистентных возбу-дителей. Применение бактериофагов возможно ввиде монотерапии (местно или перорально) и в со-четании с другими антибактериальными средства-ми. Бактериофаг – вирус, способный инфицироватьбактериальную клетку, репродуцироваться в ней,образуя множественное потомство и вызывать еелизис, сопровождающийся выходом фаговых ча-стиц (ФЧ) в среду обитания бактерий.

Нами, наряду с определением чувствительностимикрофлоры к антибиотикам, определяли чувстви-тельность к бактериофагам и успешно применялиих у гинекологических больных с бактериальнымвагинозом, путем введения его во влагалище в видеорошения и в составе тампона сроком на 6–8 ч втечение 5–7 дней. У 42 больных применялся комби-нированный препарат – ППФ, содержащий фаголи-зат различных видов микроорганизмов, Уфимскогогосударственного производства. Бактериофаг при-менялся однократно перорально в количестве 30 млили по 20 мл 3 раза в день за час до или после еды содновременным назначением его в виде орошения итампонов. Одним из преимуществ бактериофаговявляется высокая специфичность, т. е. они влияютна штаммы бактерий, против которых направлены,поэтому исключаются дисбиозы и развитие побоч-ных эффектов. Бактериофаги ни в одном случае невызывали аллергию. Они могут применяться вместес антибиотиками и иммунопрепаратами.

При исследовании литической активности (ЛА)поливалентного пиофага (ППФ) для 122 штаммов,выделенных от больных с инфекцией НОПП и при-знаками вагиноза, показано, что для стафилококковиз 34 штаммов чувствительность была у 26 (76%);для кишечной палочки из 26 штаммов – у 19 (73,1%);протеев из 20 штаммов – у 11 (55,0%); клебсиеллы из24 штаммов – у 17 (70,8%); синегнойной палочки из18 штаммов – у 12 (66,7%).

Таким образом, чувствительность условно-патоген-ной микрофлоры влагалища к фагам составляла от 55до 76%, что подтверждает эффективность их приме-нения для лечения бактериальной инфекции НОПП.

Бактериофаги применяли без антибиотиков и, вряде случаев, с антибиотиками. При этом отмечено,

что клиническое улучшение происходило на 3–5 сутбыстрее в группе, леченной фагами, чем в группе сантибиотиками.

Критериями эффективности фаготерапии (см.рисунок) явились снижение микробного обсемене-ния вагинального отделяемого условно-патогенны-ми микроорганизмами с 108–10 КОЕ/мл до 103–4

КОЕ/мл в течение 3–5 дней у 37 больных (88,1%) из42, а в группе сравнения, леченных антибиотиками,положительный эффект был получен на 8–12-й деньу 19 больных из 36 (52,7%). Расчет с помощью крите-рия c2 позволил статистически значимо установитьболее высокую эффективность фаготерапии посравнению с антибиотикотерапией (p=0,001) в степе-ни снижения обсемененности вагинального содер-жимого. Нормализация содержания микрофлорыполимикробного характера, включающей факуль-тативные и облигатные анаэробы, определялась че-рез 10–12 дней после окончания лечения.

При сравнении результатов бактериоскопическо-го исследования отделяемого влагалища у этих боль-ных показано, что снижение микробного обсемене-ния в группе сравнения наблюдалось у 12 из 18 боль-ных (р>0,05); фагами – у 9 больных из 16 (р>0,05) иантибиотиками с фагами – 17 из 19 больных (p<0,01).Оценка статистических показателей проводиласьметодом критерия знаков и расчета точного крите-рия Фишера, что указывает на максимальную эф-фективность сочетанного применения антибиоти-ков с бактериофагами в отношении элиминациипредставителей микрофлоры при БВ. Восстановле-ние нормобиоценоза влагалища регистрировалосьпри фаготерапии через 1 мес у 33 из 42 больных(78,0%), а леченных антибиотиками – у 11 больныхиз 36 (30,6%) в те же сроки.

Сравнительная оценка результатов лечения про-водилась, по данным клинического и микробиоло-гического обследования, через 3, 6 и 12 мес и харак-теризовалась восстановлением нормобиоценоза, атакже более низкой частотой рецидивирования.Данные представлены в табл. 1.

Показано, что тенденцию к восстановлению нор-мобиоценоза у больных, леченных антибиотиками,наблюдали в 34,6% случаев (p>0,05); а восстановле-ние микробиоценоза у леченных фагами – в 77,4%(p<0,01); у получавших их сочетание – в 82,6%(p<0,01).

Побочные явления в виде кожной сыпи, тошноты,диареи, головокружения при антибиотикотерапииотмечали в 42,3%; в группе, леченных ППФ, побоч-ные явления не определялись; при сочетанном ихприменении – в 17,3% случаев в виде диареи и лег-кого головокружения.

Рецидивирование инфекции НОПП при антибио-тикотерапии отмечалось через 3 мес в 73,1%; через 6 мес – в 88,5% и через 12 мес – в 96,2% случаев.

Клиническая эффективность фаготерапии

8

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я БА

КТЕР

ИАЛ

ЬНОГ

О ВА

ГИН

ОЗА

В группе больных, леченных ППФ, аналогичныйэффект отмечали в 32,3; 41,9 и 87,1% случаев соот-ветственно. При сочетанном их использовании чис-ло случаев рецидивов было значительно меньше иявлялось статистически значимым через 3 мес, со-ставляя только 26,1% (p<0,05). В более отдаленныесроки наблюдения (через 6 и 12 мес) эффект тера-пии антибиотиками и ППФ нивелировался и соот-ветственно составлял 39,1 и 56,5%, (p>0,05). Такимобразом, наиболее эффективной была сочетаннаятерапии антибиотиками и бактериофагом ((p<0,05).

Для изучения проникновения и нахождения бак-териофагов в отделяемом влагалища обследовано 9пациенток с инфекцией НОПП на фоне БВ, кото-рым выполнены бактериологические анализы от-деляемого влагалища и исследовано 72 пробы наналичие стафилококкового, синегнойного, эшери-хиозного и клебсиеллезного фагов, т. к. у всех боль-ных в отделяемом влагалища присутствовали 2–4условно-патогенных микроорганизма (Staphylococ-cus spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonasaeruginosa и др.). Установлено, что до пероральногоприема и введения пиобактериофага в отделяемомвлагалища отсутствовали изучаемые фаговые ча-стицы. Их обнаруживали в количестве от 10 до 112через 1–2 ч, а через 3–6 ч и позже количество ФЧзначительно возрастало. При отсутствии гомоло-гичного возбудителя в отделяемом влагалища ФЧпостепенно элиминировались из отделяемого и кконцу исследования (48 ч) не обнаруживались. Приналичии гомологичной фагам микрофлоры в отде-ляемом влагалища количество ФЧ зависело от ди-намики выведения микроорганизмов. Так, при пе-роральном приеме 30 мл бактериофага ФЧ выде-ляются от больных с вагинозом из мочи через 4 ч;из отделяемого влагалища регистрировались через9–15 ч. Длительность пребывания ФЧ в организмезависела от присутствия гомологичного фагочув-ствительного штамма возбудителя и сохраняласьдо 5–7 сут. При местном введении и отсутствии фа-гочувствительного микроорганизма в изучаемомотделяемом влагалища количество фага резко сни-жается к 48 ч. При наличии микрофлоры гомоло-гичной фагам в отделяемом влагалища количество

ФЧ находилось в прямой зависимости от элимина-ции микроорганизмов.

Состояние гуморальных и клеточных показателейиммунной защиты определяли до и после курса вос-становительной терапии антибиотиками или гомоло-гичными лечебными бактериофагами. Было установ-лено (табл. 2), что до начала лечения у женщин с дан-ной патологией определяется состояние напряженно-сти большинства показателей неспецифической рези-стентности. Так, уровень фагоцитарной активностиполинуклеарных лейкоцитов периферической кровивозрастал с 75% (в норме) до 86% (p<0,01) параллель-но с усилением в цитоплазме нейтрофилов окисли-тельно-восстановительных микробоцидных процес-сов (НСТ-тест) с возрастанием относительного содер-жания активных лейкоцитов с 10,2% до 16,4% (p<0,01).Состояние усиления иммуногенеза также находитподтверждение в статистически значимом (p<0,01)увеличении в крови В-лимфоцитов с 14 до 24%, а так-же в гиперпродукции антител классов IgA с 3,4 г/л до7,0 г/л, физиологическая роль которых заключается взащите слизистых оболочек, в т. ч. и мочеполовоготракта. Одновременно в крови больных вагинозомзначительно повышено относительное содержаниеIgM (с 2,8 г/л до 4,1 г/л; p<0,01), при одновременномснижении местного иммунитета в виде угнетенияпродукции sIgA (с 0,43 г/л – в норме до 0,17 г/л), чтотакже подтверждает наличие в организме персисти-рующего инфекционного процесса микробногопроисхождения.

Сравнительный анализ двух апробированных спо-собов терапии инфекции НОПП на фоне бактери-ального вагиноза свидетельствует о наличии одно-направленной положительной динамики нормали-зации клеточных и гуморальных показателей имму-нитета в динамике лечения, независимо от способатерапии: применения антибиотиков или гомологич-ных лечебных фагов, что указывает на их достаточ-но высокую и сопоставимую эффективность. Этообеспечивает возможность выбора рациональнойтерапии, учитывая наличие противопоказаний к на-значению антибиотиков, с использованием альтер-нативного метода лечения инфекционной патоло-гии с помощью бактериофагов.

Таблица 1. Сравнительная оценка клинической эффективности лечения инфекций НОПП на фоне бактериального вагинозапиобактериофагом

Методы леченияВосстановление

нормобиоценоза, %Побочные

проявления, %Частота рецидивирования (%) через

3 мес 6 мес 12 мес

Антибиотики (n=26) 34,6* (n=9) 42,3* (n=11) 73,1* (n=19) 88,5* (n=23) 96,2* (n=25)

Бактериофаги (n=31) 77,4*** (n=24) 0 32,3** (n=10) 41,9* (n=13) 87,1* (n=27)

Антибиотики + фаги (n=23) 82,6*** (n=19) 17,3*** (n=4) 26,1** (n=6) 39,1* (n=9) 56,5* (n=13)

Примечание. * – р>0,05; ** – p≤0,05; *** – p<0,01 (расчет достоверности проведен с использованием критерия знаков и Хи-квадрата).

Таблица 2. Состояние иммунологической реактивности организма женщин с бактериальным вагинозом и инфекцией НОПП при санацииантибиотиками и фагами

Показатель Норма (n=30) До лечения (n=18)Антибиотикотерапия

(n=18)Фаготерапия (n=18)

Фагоцитирующие полинуклеары крови, % 75,0±7,0 86,0±1,9*** 75,2±0,8 77,2±2,1

Среднее число поглощенных тест-микробов 7,9±0,8 10,1±0,7* 8,7±0,5 8,1±0,2

НСТ-тест, % 10±2 16,4±0,9*** 8,2±1,0 10,2±0,6

IgG, г/л 13,6±0,5 14,7±0,5* 13,5±0,7 14,1±0,5

IgA, г/л 3,4±0,1 7,0±0,5*** 3,6±0,1 3,6±0,2

IgM, г/л 2,8±0,1 4,1±0,3*** 2,8±0,1 2,9±0,2

sIgA, г/л 0,43±0,06 0,17±0,03 0,42±0,04 0,41±0,06

Т-РОК, % 57±10 55±3* 56±2 58±4

В-РОК, % 14±2 24±2*** 14±2 16±1

Примечание. * – р>0,05; ** – р<0,05; *** – р<0,01 (по сравнению с нормой).

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯТаким образом, перспективы использования бак-

териофагов в акушерско-гинекологической практи-ке далеко не исчерпаны и их следует активно изу-чать и применять при всех видах урогенитальнойинфекции нижнего отдела половых путей, особеннопри выделении из влагалищного пространства по-лирезистентных штаммов микроорганизмов.

Литература

1. Бебнева Т.Н. Бессимптомное течение бактериального вагино-

за: опыт применения клиона. Гинекология. 2005; 7: 4: 234–236.

2. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Омельяновский В.В. и др. Принци-

пы выбора антибиотика для лечения гнойно-септических заболева-

ний в оперативной гинекологии. Акушерство и гинекология. 2001;

3: 6–9.

3. Воропаева С.Д. Этиология, патогенез и антибактериальная

терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у жен-

щин. Consilium Medicum. 2008; 10: 1: 25–31.

4. Бартельс А.В. К вопросу о фаготерапии послеродовой инфек-

ции. Межинститутская конференция по бактериофагу: тез. докла-

дов 21–25 декабря 1940 г. М.: 22–23.

5. Брагина Л.Е., Васильева Л.И. Дисбиозы женской половой сфе-

ры при неспецифических вагинитах. Дисбактериозы и эубиотики:

тез. докл. М.: 1996; 8.

6. Дарбеева О.С. Опыт использования адаптированных препара-

тов бактериофагов в урологическом стационаре. Биопрепараты.

2002; 1: 13–17.

7. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фа-

готерапии гнойно-воспалительных заболеваний. Дисс… канд.

биол. наук. М.: 2003; 101.

8. Андреев С.В. Волянский А.В. Некоторые особенности местно-

го иммунитета влагалища у женщин с острым и хроническим коль-

питом. Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и им-

мунологии инфекционных болезней. Харьков, 1993; 33.

9. Каттер Э, Сулаквелидзе А. Бактериофаги. Биология и практи-

ческое применение (пер. с англ.). М.: Научный мир, 2012; 640.

10. Merril C.R., School D., Adhya S.L. The prospect for bacterio-

phage therapy in western medicine. Nat. Rev. Drug Discov. 2003; 2:

489–497.

11. Лазарева Е.Б. Бактериофаги и пектины в коррекции наруше-

ний микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах.

Дисс… д.м.н. М.: 2007; 200.

12. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения

инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном ро-

доразрешении. Автореф. дисс…. канд. мед. наук. Пермь. 2003; 21.

13. Ширева Ю.В. Совершенствование диагностики и лечения на-

рушений микробиоценоза влагалища с преобладанием аэробного

компонента. Автореф. дисс… канд. мед. наук. Пермь. 2003; 24.

10

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГЕН

ИТА

ЛЬН

ЫЙ

ЭН

ДОМ

ЕТРИ

ОЗ Особенностиэндокринного баланса

у женщин с болевымсиндромом аденомиоза

М.Р.ОразовНИИ медицинских проблем семьи Донецкого

национального медицинского университетаим. М.Горького, Донецк, Украина

Статья посвящена одной из актуальных проблемсовременной гинекологии – проблеме эндометрио-за, в частности аденомиоза. Эндометриоз, в том чис-ле аденомиоз, является гормонозависимым заболе-ванием. Известно, что развитие различных формэндометриоза происходит на фоне нарушенийфункционирования гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. В статье подробно описаны пока-затели гормонального баланса женщин с данной па-тологией. В исследование были включены 68 жен-щин репродуктивного возраста с аденомиозом,контрольную группу составили 50 условно здоро-вых женщин аналогичного возраста. Результатыпроведенного исследования гормонального статусау пациенток с тазовым болевым синдромом адено-миоза показали наличие функциональных наруше-ний гормонального статуса, которые являются вто-ричными и возникли на фоне основного заболева-ния. Полученные данные позволят оптимизироватьподходы к диагностике нарушения гормональногостатуса и помогут в дальнейшем для терапии, ис-пользуемой в реализации репродуктивных плановданной категории женщин.

Ключевые слова: аденомиоз, тазовая боль, гормо-нальный статус, репродуктивный возраст.

Features of Endocrine Balance in Women with Adenomyosis-Induced

Pain

M.R.OrazovScience and Research Institute for Medical

Problems in Family, M. Gorky Donetsk NationalMedicine University, Ukraine

The article is devoted to the problem of endometrio-sis, in particular adenomyosis. Endometriosis, includ-ing adenomyosis, is the hormone dependent disease. Itis known that the development of different forms of en-dometriosis occurs at the background of hypothalamic-pituitary-ovarian system dysfunction. The article de-scribes the indicators of hormonal balance in womenwith this pathology. The study included 68 reproduc-tive aged women with adenomyosis; the control group

included 50 apparently healthy women of similar ages.The results of the study of hormonal homeostasis inadenomyosis-induced pelvic pain revealed functionaldisorders in hormonal status, which were secondaryand developed after pelvic pain. Obtained data allowoptimizing approaches to the diagnostics hormonalstatus disorders and improving reproductive perspec-tives.

Keywords: adenomyosis, pelvic pain, hormonal sta-tus, reproductive age.

Актуальность проблемыОдной из наиболее актуальных проблем совре-

менной медицины, решению которой в настоящеевремя придается первостепенное значение, являетсяэндометриоз. Несмотря на многочисленные иссле-дования непосредственные причины развития эндо-метриоза, к сожалению, остаются невыясненными,уровень заболеваемости продолжает нарастать, а вструктуре гинекологических заболеваний эта пато-логия занимает третье место, принося значительныйущерб здоровью женщин (Л.В.Адамян, 2006;А.Л.Унанян, 2007; О.Г.Фролова, 2007; Л.В.Адамян исоавт., 2008).

Генитальный эндометриоз представляет собой нетолько медицинскую, но и социальную проблему.Поражая от 7 до 50% женщин, эндометриоз отрица-тельно влияет на психоэмоциональное состояниеженщин, наносит физический и моральный ущерби значительно снижает качество жизни. Кроме того,в течение последнего десятилетия отмечено возрас-тание частоты заболевания генитальным эндомет-риозом, требующим хирургического лечения (от 12до 27% оперированных гинекологических больных).

Одну из форм эндометриоза – аденомиоз Л.В.Ада-мян и Е.Н.Андреева [1, 2] считают особой формойгенитального эндометриоза, в развитии которой су-щественную роль играют перенесенные ранее забо-левания матки и экстрагенитальная патология, вы-сокая частота внутриматочных вмешательств и гене-тическая предрасположенность.

Аденомиоз является одной из самых распростра-ненных причин хронического тазового болевого син-дрома, проявляется дисменореей, диспареунией иприводит к бесплодию. Частота бесплодия при всехлокализациях генитального эндометриоза примернов 3–4 раза превышает частоту бесплодия в популя-ции, а частота самопроизвольного прерывания бере-менности (чаще в I триместре) колеблется от 10 до50% [3]. Важность проблемы индуцировала много-численные исследования, посвященные аденомиозу,однако и до настоящего времени этиология и патоге-нез этого заболевания окончательно не установлены.Изучение генитального эндометриоза может слу-жить яркой иллюстрацией клинических исследова-ний нарушений функции иммунной системы и эндо-кринного гомеостаза. Подтверждено также участиегенетических факторов и влияние экологическойсреды в развитии заболевания (B.C.Баранов, 2000;F.Bischoff, 2004; H.Falconer и соавт., 2007).

Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз, втом числе аденомиоз является гормонозависимымзаболеванием. Известно, что развитие различныхформ эндометриоза происходит на фоне наруше-ний функционирования «гипоталамо-гипофизарно-

Сведение об автореОразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., врач высшей квалификационной категории, докторант НИИ медицинских проблем семьи, До-нецк, Украина

11

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯяичниковой» системы [Е.И.Абашова, 1999; Л.В.Ада-

мян, 2006]. Кроме того, обнаружено, что чувстви-тельность рецепторов стероидных гормонов в экто-пических очагах снижена или изменена, что про-является резистентностью некоторых очагов эндо-метриоза к действию гормональных препаратов.Обзор литературы показывает, что не менее чем у52–74% больных, получивших гормональную тера-пию, отмечается персистенция заболевания [J.Evers,1999; М.Punevska и соавт., 2004].

Проблема тазового болевого синдрома аденомиозаимеет особую актуальность для пациенток репродук-тивного возраста, так как заболевание сопровождает-ся значительными нарушениями гормонального го-меостаза. [3, 5, 8]. Контингент этих больных относитсяк особо страдающим. Тяжелые болевые приступы,изнуряющие, приводящие к анемизации, маточныекровотечения, расстройство функций жизненно важ-ных органов и систем и эндокринного баланса, сни-жающие трудоспособность и качество жизни боль-ных, определяет актуальность для продолжения на-учных исследований в этом направлении. [9, 10].

Целью исследования явилось изучение клинико-анамнестических и гормональных параметров эндо-кринного гомеостаза у женщин с тазовым болевымсиндромом аденомиоза.

Материал и методыВ настоящее исследование были включены 68 жен-

щин аденомиозом репродуктивного возраста как ос-новная группа, а группу сравнения составили 50условно здоровых женщин аналогичного возраста.Анализ анамнестических данных проводили путемизучения параметров преморбидного фона, наслед-ственности, перенесенных и сопутствующих экстра-генитальных и гинекологических заболеваний. Так-же изучали характер менструального цикла с учетомвозраста менархе, особенностей становления мен-струальной функции, длительности и объема крово-потери, болезненности, перименструальных выделе-ний. Репродуктивную функцию оценивали по воз-расту начала половой жизни, количеству беременно-стей, их течению, исходу, наличию осложнений, осо-бенностям родов и послеродового периода. Оценкустепени тяжести болевого синдрома определяли пошкале ВАШ. Шкала выглядит как линейка, на кото-рой нанесены цифры от 0 (нет боли) до 10 (нестерпи-мая боль), и расстояние между цифрами составляло1 см, и каждый сантиметр соответствовал одномубаллу. Таким образом, получали количественную ха-рактеристику боли. Для определения качественных(эмоциональная и сенсорная) характеристик болииспользовали болевой опросник Мак-Гилла.

Всем больным проводилось УЗИ малого таза до ипосле менструации трансвагинальным датчиком постандартной методике на аппарате AcuVista RS880t(RaySystems). Для определения состояния шейкиматки всем пациенткам производили расширеннуюкольпоскопию по стандартной методике на аппара-те «Olympus» (Япония) с одновременным цитологи-ческим исследованием мазка из шейки матки.

Исследование гормонов в сыворотке крови прово-дилось на 3–5-й день менструального цикла (1 фаза),21–22-й день цикла (2 фаза) и включало определе-ние содержания половых стероидов (эстрадиола,прогестерона, тестостерона) и гонадотропных гор-монов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ) с помощью стандартного на-бора с электрохемилюминесцентной детекцией(ECLIA), на анализаторе: Cobas 6000 (е 601 модуль), сдиагностической тест-системой: Roche Diagnostics(Швейцария). Полученные данные сопоставлялись с

нормальными значениями концентраций гормонову здоровых небеременных женщин.

Средний возраст пациенток составил 32,5±3,3 го-да. Критерием включения больных явился установ-ленный клинический диагноз аденомиоза с боле-вым синдромом и репродуктивный возраст. Крите-рием исключения из группы были: перименопау-зальный период, миома матки, воспалительные за-болевания матки и придатков в фазе обострения,наружный эндометриоз и опухоли яичников.

Статистическую обработку данных производилина персональном компьютере с использованием па-кета программ Biostatistics (версия 4.03) для Win-dows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) исреднюю ошибку средней арифметической (m). Раз-личия между группами устанавливали с учетомt–критерия Стьюдента. Статистический показательсчитали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждениеВозраст наступления menarche был сопоставим в

обеих группах: в 1-й − 12,7+0,85 лет, во 2-й –13,82+0,78 лет. Своевременным оно было в 87% в 1-йгруппе и 90% случаев – во 2-ой группе, ранним – у 9 и 5% пациенток соответственно, поздним – в 4 и5% наблюдений в 1-й и 2-й группах.

По данным литературы, среди клинических про-явлений генитального эндометриоза болевой син-дром является наиболее частым симптомом адено-миоза (в 41,4% - 88,4% случаев) [3]. В нашем исследо-вании наиболее частой жалобой была тазовая боль –у 68 (100%) женщин. В зависимости от выраженно-сти болевого синдрома (по системе ВАШ) исследуе-мые женщины основной группы (n=68) подраздели-ли на три подгруппы: 1-я подгруппа (n=15) – со сла-бовыраженным болевым синдромом; 2-я подгруппа(n=20) – с умеренно выраженным болевым синдро-мом; 3-я подгруппа (n=33) – с резко выраженным бо-левым синдромом. Причем, начало болевого син-дрома с возраста менархе отметили в 64,3% случаев,прогрессирующее усиление болей с течением вре-мени – в 35,7% пациенток.

Дисменорея представляет собой симптомоком-плекс, включающий широкий спектр нейровегета-тивных, обменно-эндокринных, психических и эмо-циональных отклонений, сопровождающих процессменструального отторжения эндометрия (АдамянЛ.В., 2006; Sierralta F., 2003). В нашем исследованиипочти все женщины 63 (92,6%) отмечали болевойсиндром при менструации, причем каждая втораяженщина 31 (49,2%) жаловалась на боли сильнойстепени, каждая третья 21 (33,3%) – умеренной сте-пени. И только 11 (17,4%) женщин отмечали не-значительную болезненность при менструации.

При оценке геморрагического синдрома, наибо-лее частыми жалобами больных были меноррагия –у 44 женщин (64,7%). Каждая четвертая пациенткажаловалась на короткий цикл 17 (25%), каждая пя-тая женщина отметила менометроррагию 13(19,1%), выделения из половых путей до и послеменструации выявлены у 18 (26,4%) женщин. По-ви-димому, последнее наблюдение можно объяснитьгиполютеинизмом, что нередко имеет место при тя-желых формах аденомиоза (Н.М.Подзолкова, 2009;В.В.Фадеев, 2009; S.Hlavacka, 2000; K.Poppe, 2004).

Сведения о сочетании генитального эндометриозас бесплодием достаточно противоречивы. Частотабесплодия при генитальном эндометриозе колеблет-ся от 30–40% (А.Н.Стрижаков и др., 2004) до 70–80%(M.Ю.Коршунов, 1993, С.M.Горбушин, 1998). В на-шем случае почти каждая вторая женщина 32

12

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЖЕН

СКОЕ

ЗДО

РОВЬ

Е (47,05%) страдала бесплодием, причем частота вто-ричного бесплодия была намного выше 24 (75%),чем первичного 8 (25%). Полученные данные нашлиподтверждение в данных литературы [7–9].

При анализе фертильного анамнеза выявленопреобладание в 3 раза (р<0,05) количества искус-ственного прерывания беременности и самопроиз-вольных выкидышей раннего срока у пациенток ос-новной группы. Следует отметить, что в 44,1% выки-дыши происходили на фоне неразвивающейся бере-менности, что в 4 раза чаще (р<0,05) по сравнению сгруппой сравнения (9,78%). По всей видимости, ис-ходный гормональный дисбаланс, на фоне которогонаступает беременность, является причиной пер-вичной плацентарной недостаточности, что не-избежно ведет к гибели эмбриона и прерыванию бе-ременности на ранних сроках.

Согласно данным литературы, риск развития аде-номиоза возрастает у женщин с частыми внутрима-точными вмешательствами и хирургическими опе-рациями на половых органах (Адалян Л.В. и др.,2007). Проведенный анализ показал, что частота пе-ренесенных хирургических вмешательств на поло-вых органах отмечены в 2,8 раза чаще у больных ос-новной группы (55,6±6,7%), чем у пациенток группысравнения (21,5±5,15, р<0,01).

В собственных наблюдениях установлен высокийпроцент воспалительных заболеваний гениталий41,8% – в 1-й и 32,4% – во 2-й группах соответствен-но, причем число случаев ИППП в 1-й группе(86,6%) в 1,3 раза (р<0,05) больше, в сравнении со 2-й (66%). Достоверно более частое инфицирова-ние Сhlamidia trahomatis и вирусом папилломы чело-века высокого канцерогенного серотипа 18, 52, 56пациенток основной группы связано, по-видимому,с вторичным иммунодефицитом, что согласуется смнением многих авторов (K.Poppe, 2004; B.Velke-niers, 2004).

При расширенной кольпоскопии выявлен высо-кий уровень патологии шейки матки – у каждойтретьей больной 22 (32,3%) наблюдались (вирус-ин-дуцированные) цервициты – кольпоскопическаякартина воспаления, у каждой четвертой 17 (25%) –эктопия шейки матки на фоне воспаления, рубцо-вые деформации – у каждой пятой 13 (19,1%) и укаждой шестой 11 (16,1%) – картина верифицирова-лась как неудовлетворительная на фоне – LSIL, ко-торая потребовала дополнительных дообследова-ний. Это еще раз доказывает мнение об измененномгормональном и иммунном статусе женщин с аде-номиозом и согласуется с данными литературы(Л.В.Адамян с соавт., 2006; И.С.Сидорова, 2006).

Изучение гормонального профиля крови показалодостоверное повышение уровня эстрадиола у жен-щин основной группы в фолликулярную фазу мен-струального цикла по сравнению с относительно здо-ровыми женщинами (522,7±41,8 пмоль/л и 396,1±44,2 пмоль/л соответственно, р<0,01), у женщин с пер-вой группы с регулярным менструальным циклом(509,6±41,3 пмоль/л и 316,7±39,6 пмоль/л соответ-ственно, р<0,01). У женщин основной группы в 50,4%случаев выявили нормогонадотропную овариальнуюнедостаточность, из них у 78,8% проявляющаяся недо-статочностью лютеиновой фазы, у 21,2% – ановуляци-ей, а у остальных 49,6% женщин наблюдался полно-ценный овуляторный менструальный цикл. Получен-ные результаты свидетельствуют о несомненном уча-стии половых стероидов в развитии аденомиоза иважности гормональной коррекции этих нарушений.

Средние показатели гипофизарных гормонов поисследуемым группам существенно не различались.

По результатам гормонального исследования (на3–5-й день цикла) уровни ЛГ, ФСГ, были в пределахнормативных значений.

Однако отмечено достоверное повышение уров-ня пролактина у больных первой группы –576,8±3,1 мМЕ/л по сравнению с контролем –367,5±48,6 мМЕ/л, р<0,01. Полученные данные бы-ли расценены как проявления функциональной ги-перпролактинемии. Постоянная патологическаяэндогенная импульсация в ЦНС за счет функциони-рования гетеротопических очагов эндометриоза мо-жет привести к нарушению нейроэндокринногоконтроля (дофаминэргического) секреции пролакти-на. Функциональная гиперпролактинемия у больныхс эндометриозом, в частности с аденомиозом от-мечена и другими авторами (И.С.Сидорова,Е.А.Коган, A.Л.Унанян, 2007).

Концентрации прогестерона на 21–22-й день цик-ла свидетельствовали о недостаточности лютеино-вой фазы цикла у 39 (57,3%) пациенток основнойгруппы, при этом нарушений процесса овуляции небыло выявлено (по данным тестов функциональнойдиагностики и мониторингу фолликулогенеза).

Таким образом, результаты проведенного исследо-вания гормонального гомеостаза у пациенток с тазо-вым болевым синдромом аденомиоза свидетель-ствуют, по нашему мнению, о функциональных на-рушениях гормонального статуса, которые являютсявторичными и возникли на фоне основного заболе-вания. Полученные данные позволят оптимизиро-вать подходы к диагностике нарушения эндобалан-са и помогут в дальнейшем для терапии, используе-мой в реализации репродуктивных планов даннойкатегории женщин.

Литература

1. Адамян Л.В., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этио-

патогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие

для врачей. М.: 2001.

2. Адамян Л.В., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Совре-

менный взгляд на проблему. Монография. Ставрополь. СГМА.

2004; 228.

3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная бо-

лезнь. СПб.: Издательство Н-Л. 2002; 452.

4. Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В. и др. Альтернативное

решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачествен-

ной патологией эндо- и миометрия. Акушер. и гинекол. 1990; 8: 45–48.

5. Ищенко А.И.,Кудрина Е.А.Эндометриоз: диагностика и лече-

ние. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002; 104.

6. Сидорова И. С., Унанян А. Л. Дифференцированный подход к

лечению аденомиоза. Акушерство, гинекология и репродукция.

2011; 2: 16–20.

7. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медици-

на, 1980; 168.

8. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиоло-

гии, патогенеза, диагностики и лечения). М.: МИА, 2003.

9. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратянц О.В., Унанян А.Л., Лева-

ков С.А. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза).

Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32–38.

10. Стрижаков А.Н., Адамян Л.В. Современные принципы диаг-

ностики и лечения генитального эндометриоза. Акушерство и гине-

кол. 1980; 3: 57–60.

11. Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Качество

жизни больных с наружным генитальным эндометриозом и синдро-

мом хронической тазовой боли при применении гормональной те-

рапии: проблемы и перспектива изучения. Вестник рос. Ассоц.

Акуш. и гин. 2000; 1: 86–90.

12. Унанян А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье жен-

щин. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 3: 6–11.

13.Agarwal A., Gupta S., K Sharma R. Role of oxidative stress in fe-

male reproduction. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3; 28.

13

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯ14. Agarwal A., Gupta S., Krajcir N. Role of oxidative stress in en-

dometriosis. Reproductive BioMedicine Online. 2006; 13: 1: 126–13.

15. Cao X., Yang D., Song M. et al. The presence of endometrial cells

in the peritoneal cavity enhances monocyte recruitment and induces infl

ammatory cytokines in mice: implications for endometriosis. Fertility

and Sterility. 2004; 82: Suppl. 3: 999–1007.

16. Liu D.T.Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retro-

grade menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. Br. J. Obstetr.

Gynecol. 1986; 93: 859– 862.

17. Nothnick W.B. Novel targets for the treatment of endometriosis.

Expert Opin Ther Targets. 2004; 8: 5: 459–471.

18. Scarselli G., Rizzello F., Cammilli F. et al. Diagnosis and treatment

of endometriosis. A review. Minerva Ginecologica. 2005; 57: 55–78.

19. Schmidt C. Endometriosis:Pathogenesis and Treatment. Fertil.

Steril. 1990; 53: 3: –407-410.

20. Haney A.F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis.

Modern approaches to endometriosis Kluwer Academic Publishers,

Dordrecht, Boston, London. 2003; 7–21.

Достижения в областилечения

метастатического ракамолочной железы

Х.КортесОнкологический центр Vall d’Hebron,

Барселона, Испания

В статье анализируются результаты 3-й фазы ис-следования по сравнению эффективности терапииэрибулином и препаратом по выбору врача, кото-рое показало, что эрибулин является одним из наи-более эффективных способов продлить жизнь жен-щинам с метастатическим раком молочной железы.III фаза исследования EMBRACE проводилась с 2006по 2008 гг. В исследовании участвовали 762 пациентаиз 19 стран, которые были разбиты на группы: частьженщин принимали эрибулин в качестве методалечения, а другая часть – терапию по выбору врача(ТВВ), причем 96% из них получали химиотерапию.Среднее увеличение продолжительности жизни прилечении эрибулином составило 3,9 мес против 2,1мес при терапии по выбору врача. Данное исследо-вание показало, что выживаемость у пациентов, ис-пользующих эрибулин, выше, чем у женщин, ис-пользующих терапию врачебного выбора. Медианасредней выживаемости для эрибулина – 13,1 мес всравнении с 10,6 месяцев у ТВВ, выживаемость:53,9% – в группе эрибулина и 43,7% – у ТВВ. Глобаль-ное исследование EMBRACE установило новыйстандарт лечения для женщин с метастатическимраком молочной железы, в том числе с опытом хи-миотерапии. Согласно его данным, лечение эрибу-лином дает больший эффект, чем стандартные ме-тоды лечения. В заключении можно отметить, чтопрепарат эрибулин безопасен и при этом повышаетвыживаемость женщин с метастатическим ракоммолочной железы. Эрибулин может стать новымстандартом лечения в России. Результаты исследова-ния показывают, что увеличение выживаемости яв-ляется реальной и достижимой целью при оценкеновых методов лечения женщин с метастатическимраком молочной железы.

Ключевые слова: метастатический рак молочнойжелезы, эрибулин, терапия, продолжительностьжизни.

Advances in the Treatment of Metastatic Breast Cancer

J.CortesVall d’Hebron Oncology Center, Barcelona,

Spain

The paper analyses the results of 3d phase trial forcomparison of eribulin and other drug (chosen by on-cologist). The trial results show that eribulin is one ofthe most effective drugs to extend the life of womenwith metastatic breast cancer. 3d phase of EMBRACEtrial was carried out in 2006–2008. This trial included762 patients from 19 countries; all patients were divi-ded into groups of eribulin treatment and «chosen byoncologist» treatment; 96% of patients were prescribedto chemotherapy. The average increase in life expectan-cy in eribulin group was 3,9 months vs 2,1 months in«chosen by oncologist» treatment group. This studyshowed that the survival in case of eribulin use washigher than other drug treatment. The median averagesurvival for eribulin was 13,1 months compared to10б6 months in «chosen by oncologist» treatment gro-up. Survival rate in eribulin group was 53,9%, compa-red to 43,7% in the second group. Global EMBRACEstudy established a new standard of treatment for wo-men with metastatic breast cancer, including the expe-rience of chemotherapy. According to its data, eribulintreatment is more effective than standard treatment. Inconclusion, it should be admitted that eribulin is safeand increases survival of women with metastatic breastcancer. Eribulin may become the new standard of trea-tment in Russia. Increase in survival is a realistic andachievable goal, according to the evaluation of new tre-atments approaches for metastatic breast cancer.

Keywords: metastatic breast cancer, eribulin, trea-tment, life expectancy.

В России рак груди является наиболее распростра-ненной причиной смертности у женщин в возрасте45–55 лет; только лишь за последние 20 лет уровеньсмертности из-за рака груди увеличился на 64%.Каждый год рак молочной железы диагностируетсяприблизительно у 50 000 российских женщин, приэтом примерно у каждой восьмой женщины суще-ствует предрасположенность к развитию этого забо-левания [1].

Крайне важно, чтобы онкологи, фармацевты идругие специалисты продолжали разработку новыхформ и методов лечения рака молочной железы. В частности, в новых вариантах лечения нуждаются

Сведения об авторе:Д-р Х.Кортес – глава программы по лечению рака молочной железы, онкологическое отделение ведущего университетского госпиталя Valld’Hebron, Барселона

14

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЖЕН

СКОЕ

ЗДО

РОВЬ

Е женщины с раком на поздней стадии или рецидиви-рующим метастатическим раком молочной железы,особенно те из них, которые уже неоднократно про-ходили курсы лечения, поскольку многие из такихпациенток либо не отвечают на лечение, либо невос-приимчивы к противоопухолевым агентам, такимкак антрациклины или таксаны.

На сегодняшний день выбор лечения рака молоч-ной железы зависит от типа рака и серьезности забо-левания. Задачи лечения заключаются в том, чтобыконтролировать симптомы, предотвращать разви-тие тяжелых осложнений, повысить выживаемостьи поддерживать качество жизни. Обычно лечениерака молочной железы на поздней стадии ставит це-лью сохранение качества жизни, а не продление са-мого срока жизни, тем не менее, в последнее времянаблюдаются определенные изменения в том, какимобразом можно лечить распространенный рак мо-лочной железы – появляются новые варианты лече-ния, позволяющие продлевать жизнь.

Статья посвящена анализу проведенного недавнотретьего основного этапа испытаний EMBRACE (Ei-sai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Trea-tment of Physician's Choice – TPC Versus EribulinE7389 – исследования эффективности лечения мета-статического рака груди с использованием препара-та эрибулин (E7389) по сравнению с лекарствами,назначенными лечащим врачом). Это глобальноемультицентровое рандомизированное открытое ис-следование эффективности эрибулина показало,что эрибулин является первым однокомпонентнымпрепаратом, позволяющим значительно повыситьобщую выживаемость у женщин, уже проходившихмногократное лечение метастатического рака мо-лочной железы.

Эрибулин относится к ингибиторам динамикимикротрубочек нетаксанового ряда, принадлежа-щим к галихондриновой группе противоопухоле-вых средств. По своей структуре препарат представ-ляет собой упрощенный синтетический аналог гали-хондрина B, натурального вещества, выделенного изморской губки Halichondria okadai.

Исследование EMBRACEМатериал и методы

В рамках третьего этапа испытаний EMBRACE [2]осуществлялось сравнение общего уровня выживае-мости среди многократно проходивших лечение па-циентов, которые получали эрибулин по сравнениюс пациентами, получившими другие виды терапии.За период с 16 ноября 2006 г. по 17 ноября 2008 г. 762пациента из 135 центров в 19 странах мира были слу-чайным образом распределены по группам лечения.В ходе испытаний 508 уже проходивших активноелечение женщин с локально рецидивирующим илиметастатическим раком молочной железы получалиэрибулин (первая группа), и 254 женщины (втораягруппа) получали лечение в соответствии с рекомен-дациями лечащего врача (treatment of physician choi-ce – TPC). В ходе исследования 1% участников поки-нули его по различным причинам: в начале исследо-вания в группе эрибулина принимало участие 508человек – осталось 503 и в группе TPC – осталось 247.Ни один из пациентов второй группы не получал од-ну лишь паллиативную терапию; большинство (238человек из 247 или 96%) получали химиотерапию,которая в большинстве случаев была представленавинорелбином, гемцитабином или капецитабином. Висследовании участвовали только те пациенты, кото-рые прошли от двух до пяти схем химиотерапии, втом числе (при отсутствии противопоказаний) с ис-

пользованием антрациклина и таксана. Основнаяцель исследования заключалась в сравнении общихпоказателей выживаемости между этими двумягруппами пациентов. Пациенты находилась в трехразных регионах, поэтому были разделены на под-группы 1-, 2- и 3-го регионов.

Базовые демографические показатели этих группбыли тщательно сбалансированы. Пациенты ужепроходили активное лечение (в среднем у пациен-тов уже было четыре курса химиотерапии); 559(73%) человек из 762 пациентов уже принимали ка-пецитабин. В целом у 16% (123 из 762 пациентов) на-блюдался HER2-положительный рак и у 19% (144пациентов) был трижды негативный рак молочнойжелезы. Наиболее распространенными точкамиразвития метастазов были кости и печень; у 386(51%) пациентов из 762 наблюдалось метастатиче-ское развитие, задевавшее 3 и более органов.

Медианная продолжительность лечения эрибули-ном (n=503) составляла 3,9 мес (от 0,7 до 16,3); 295 па-циентов из 503 (59%) получали пять и более цикловэрибулина (от 1 до 23). Медианная длительностьлечения TPC составила 2,1 мес (от 0,03 до 21,2) дляпациентов, получающих химиотерапию (n=238), и1,0 мес (от 0,8 до 6,2) для пациентов, которым быланазначена гормональная терапия (n=9). Временныепрекращения терапии, задержки и сокращения дозпредпринимались, соответственно, для 28 (6%), 248(49%) и 145 (29%) из 503 пациентов в группе, полу-чавшей лечение эрибулином, и 21 (9%), 98 (41%) и 63(26%) из 238 пациентов в группе, получавшей хи-миотерапию TPC.

Результаты исследованияИсследование достигло основной поставленной

цели, продемонстрировав значительное увеличениесреднего показателя выживаемости среди пациен-тов, получавших эрибулин, по сравнению с пациен-тами в группе TPC (HR – 0,81; 95% CI – 0,66–0,99;p=0,041), при этом число смертей в группе эрибули-на составляло 274 (54%), а в группе TPC – 148 (58%).Медианная общая выживаемость составила 13,1 мес(95% CI – 11,8–14,3) для пациентов, получавших эри-булин, и 10,6 мес (9,3–12,5) – для пациентов в группеTPC; выживаемость более года наблюдалась у 53,9%пациентов, получавших эрибулин, и у 43,7% пациен-тов – в группе TPC. Диагностический подгрупповойанализ с учетом коэффициента стратификации по-казал значительное увеличение общего показателявыживаемости в регионе 1 (n=488) для пациентов,получавших эрибулин, по сравнению с теми, кто по-лучал TPC (медианная выживаемость, соответствен-но, 13,1 мес [95% CI – 11,8–14,9] и 10,1 мес [8,4–10,9](HR – 0,72, 95% CI – 0,57–0,92; p=0,009). ПоказательHR был близок к 1 для пациентов из регионов 2(n=193; HR 1,09, 95% CI 0,70–1,71) и 3 (n=81; HR 0,91,0,47–1,78). По данным независимой экспертизы в по-пуляции с назначенным лечением (ITT-population)медианная выживаемость без прогрессирования за-болевания составила 3,7 месяцев (95% CI 3,3–3,9) дляпациентов, получавших эрибулин, и 2,2 месяца(2,1–3,4) для группы TPC (HR 0,87; 95% CI 0,71–1,05;p=0,137).

Медиана выживаемости без прогрессирования за-болевания была аналогичной и в исследовательскойоценке популяции ITT, но разница между группамилечения была значительна (HR – 0,76, 95% CI –0,64–0,90; p=0,002;). Из исследовательского анализабыли исключены данные меньшего числа пациен-тов, чем из независимого анализа (127 против 241), врезультате чего в исследовательском анализе наблю-

15

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯдалось большее число случаев прогрессирования за-

болевания, чем в независимом анализе (635 против521). В протокольной популяции медиана выживае-мости без прогрессирования была схожей с показа-телями ITT популяции, при этом значительныеулучшения при использовании эрибулина посравнению с TPC наблюдались как в независимом,так и в исследовательском анализе. Объективныйответ на лечение был зафиксирован у 57 (12%) из468 пациентов, получивших лечение эрибулином, иу 10 (5%) из 214 пациентов, получивших TPC лече-ние (p=0,002) в рамках независимого анализа средипациентов с измеряемыми проявлениями болезни,включая три полных ответа для пациентов, получав-ших эрибулин, и ни одного ответа у пациентов изгруппы TPC. Медиана продолжительности ответа упациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2мес (95% CI – 3,8–5,0), а у пациентов из группы TPC –6,7 мес (6,7–7,0) (p=0,159); уровень клинического от-вета составил 23% для пациентов, получавших эри-булин (106 из 468 пациентов) и 17% для пациентов,получавших TPC (36 из 214 пациентов). Результатыобъективного ответа и клинические результаты бы-ли схожими и в исследовательском анализе.

Нежелательные явления наблюдались у 497 (99%)из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у 230(93%) из 247 пациентов, получавших TPC. Серьезныенежелательные явления наблюдались у 126 (25%) па-циентов, получавших эрибулин, и у 64 (26%) пациен-тов из группы TPC. При этом нежелательные явле-ния, повлекшие прекращение лечения, наблюда-лись у 67 (13%) пациентов, получавших эрибулин, иу 38 (15%) пациентов из группы TPC. Среди наибо-лее распространенных нежелательных явлений вобеих группах были астения (или утомляемость) инейтропения (большинство нежелательных явленийбыли явлениями 1-й и 2-й степени в соответствии собщими критериями терминологии нежелательныхявлений (CTCAE). Среди нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, чаще наблюдаемых у пациентов,получавших эрибулин, были нейтропения, лейкопе-ния и периферическая нейропатия. Нежелательныеявления, повлекшие смертельный исход, наблюда-лись у 20 (4%) из 503 пациентов, получавших эрибу-лин, и у 18 (7%) из 247 пациентов группы TPC. Приэтом, эти нежелательные явления были, согласно от-чету, связаны с лечением для 5 (1%) больных, полу-чавших эрибулин (фебрильная нейтропения, ин-фекция легких и бронхопневмония, по одному забо-леванию у каждого пациента, и диспноэ у двух па-циентов) и у двух (1%) пациентов из группы TPC(фебрильная нейтропения, аспергилез – по одномузаболеванию у каждого из пациентов). Нейтропенияоказалась наиболее распространенным нежелатель-ным клиническим явлением 3-й или 4-й степени (т.е.таким, которое исследователь посчитал значимым)для пациентов, получавших эрибулин: 3-й степени –у 106 (21%); 4-й степени – у 121 (24%) и у подгруппTPC, получавших винорелбин: 3-й степени – у 18[30%] из 61 пациентов; 4-й степени – у шести [10%] из61 пациентов; таксан: 3-й степени – у 5 (13%) из 38пациентов; 4-й степени – у 6 (16%) из 38 пациентов игемцитабин: 3-й степени – у 9 (20%) из 46 пациентов;4-й степени у 3 (7%) из 46 пациентов. Для контролянейтропении применялись задержки в лечении, со-кращение доз и использовался ГКСФ у 89 (18%) па-циентов, получавших эрибулин, и у 19 (8%) пациен-тов в группе TPC. Фебрильная нейтропения наблю-далась лишь у небольшого числа пациентов, полу-чавших эрибулин – 23 (5%) и в группе TPC – у 4 (2%)пациентов (n=1, среди получавших винорелбин,

гемцитабин, липосомальный доксорубицин и этопо-зид). Четыре (<1%) пациента прекратили эрибулинв связи с нежелательными явлениями гематологиче-ского характер. Содержание нейтрофилов 3-й или4-й степени наблюдалось у 287 (57%) пациентов, по-лучавших эрибулин (результаты лабораторного ис-следования); среднее время до низшей точки зацикл составляло примерно 13 дней, среднее времявосстановления до 2-й степени и ниже составлялопримерно 8 дней.

Заболеваемость периферической нейропатией упациентов, получавших эрибулин – всего у 174 (35%):3-й степени – у 39 (8%) пациентов; 4-й степени – у 2 (<1%) пациентов была схожа с этим показателем уподгруппы пациентов, получавших таксан (всего у 17 (45%) из 38 пациентов; 3-й степени у 2 (5%) пациен-тов; 4-й степени – ни у одного). Периферическая ней-ропатия была наиболее частым нежелательным явле-нием, приводящим к прекращению приема эрибу-лина – у 24 (5%) пациентов. У пациентов с перифе-рической нейропатией 3-й или 4-й степени, продол-жавших лечение, нейропатия уменьшилась до 2-йстепени и ниже на более поздних циклах после при-остановок в терапии или снижении дозы. Заболевае-мость нейропатией 3-й или 4-й степени была схожа сэтим показателем у пациентов с уже существовав-шей нейропатией 1-й или 2-й степени – у 13 (13%) из103 пациентов с нейропатией 3-й степени; и ни у ко-го с нейропатией 4-й степени, и у тех, у кого не былонейропатии (3-я степень – у 27 (7%) из 386 пациен-тов; 4-я степень – у 2 (1%) из 386 пациентов). Выпаде-ние волос наблюдалось у 224 (45%) больных, полу-чавших эрибулин (1-й степени – у 132 (26%); 2-й сте-пени – у 87 (17%) пациентов). Повышенная чувстви-тельность, связанная с исследуемым лекарством, на-блюдалась у 4 (1%) из 503 пациентов, получавшихэрибулин, и у одного (<1%) из 247 пациентов группыTPC.

Обновленный анализ общей выживаемости (не за-данный предварительно условиями протокола), ко-торый был затребован европейскими и американ-скими регулирующими органами, включал 589смертей (386 случаев [76%] среди пациентов, полу-чавших эрибулин и 203 случая [80%] в группе TPC)по сравнению с 422 смертями в первичном анализе.Эти результаты подтвердили значительное увеличе-ние выживаемости у пациентов, получавших эрибу-лин, по сравнению с группой TPC в популяции ITT(HR –0,81; 95% CI – 0,67–0,96; p=0,014; медиана общейвыживаемости составила 13,2 мес (95% CI – 12,1–14,4)для группы, получавшей эрибулин, и 10,5 мес(9,2–12,0) для группы TPC; выживаемость в течение 1 года составила 54,5% для пациентов, получавшихэрибулин, и 42,8% – для пациентов из группы TPC.

Полные данные для лечения после завершения ис-пытаний по протоколу не требовались, за исключе-нием первого противоракового лечения после лече-ния в рамках испытаний с целью отбраковки пока-зателей выживаемости без прогрессирования забо-левания. Дополнительная информация не запраши-валась. По результатам имеющихся данных не былоотмечено каких-либо различий между группами па-циентов в отношении этого первого противораково-го лечения: химиотерапия была получена 274 (54%)из 503 пациентов, получавших эрибулин, и 123 (50%)из 247 пациентов, получавших TPC; гормональнаятерапия получена 52 пациентами (10%) среди полу-чавших эрибулин и 30 (12%) пациентами из группыTPC; и радиотерапия – 34 (7%) пациентами среди по-лучавших эрибулин, и восьмью (3%) пациентами изгруппы TPC.

16

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

РЕП

РОДУ

КТИ

ВНОЕ

ЗДО

РОВЬ

Е КомментарииТретья фаза глобального исследования подтверди-

ла эффективность потенциально нового стандарталечения для женщин, уже многократно проходив-ших лечение, с метастатическим раком молочнойжелезы, для которых ранее отсутствовало химиоте-рапевтическое решение, с проверенным эффектомувеличения выживаемости. Исследование достиглосвоей основной конечной цели – подтвердило значи-тельное улучшение общего показателя выживаемо-сти при лечении эрибулином по сравнению с други-ми существовавшими схемами лечения на тот мо-мент времени (2006–2008) для женщин с метастати-ческим раком молочной железы, которые к момен-ту проведения исследования прошли в среднемчетыре курса химиотерапии. EMBRACE – это пер-вое крупное исследование однокомпонентного ле-карства с цитотоксическим или биологическимагентом, продемонстрировавшее значительное уве-личение выживаемости у уже проходивших лечениепациентов с метастатическим раком груди.

Немаловажно и то, что эти преимущества являютсяклинически значимыми, поскольку увеличение ме-дианы выживаемости на 2,5 мес представляет для этихженщин увеличение на 23%, что схоже с результата-ми, полученными при сравнении лечения доцетаксе-лом против митомицина и винбластина (31%), или ка-пецитабином и доцетакселом против доцетаксела(26%). Преимущества эрибулина выражаются и в до-стижении управляемости токсического воздействия.

На основании результатов этого исследованияэрибулин получил одобрение Европейской Комис-сии в марте 2011 г. на лечение местно-распростра-ненного или метастатического рака молочной желе-зы у пациентов, у которых наблюдалось развитиеболезни после, по крайней мере, двух курсов химио-терапии на поздней стадии заболевания. Предше-ствующая терапия должна была включать два об-щих вида химиотерапии: на базе антрациклина итаксана, если только у пациентов не было к томупротивопоказаний. Эрибулин в настоящее времядоступен более чем в 50 странах мира.

Вторичные косвенные критерии эффективности,частота объективных ответов и показатели выживае-мости без прогрессирования соответствовали основ-ному критерию оценки. Частота объективных отве-тов у пациентов, получавших эрибулин, была значи-тельно больше, чем в группе TPC, при этом клини-чески значимая медиана продолжительности ответау пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2мес. Хотя этот показатель выше, чем в группе TPC,подобное сравнение двух групп неправомерно, по-скольку лишь 10 пациентов ответили на TPC. Выжи-ваемость без прогрессирования также оказалась вы-ше среди пациентов, получавших эрибулин, и былапризнана значительной в исследовательском анали-зе, но не в независимом анализе. Такая разница воз-никла в связи с тем, что в результатах независимогоанализа не учитывались данные по вдвое большемучислу пациентов, чем в результатах исследователь-ского анализа. Процедуры сканирования в рамкахисследования (study scans) прекращались, как толь-ко исследователь объявлял о прогрессировании за-болевания, в результате чего в исследовательскоманализе не учитывались данные многих пациентов,для которых можно было оценить неизмеряемыепроявления болезни в случае прогрессирования за-болевания в нецелевых опухолевых очагах или воз-никновения новых очагов.

Результаты анализа подгрупп подтверждают ипервичный анализ ITT популяции. Эрибулин проде-

монстрировал однозначное увеличение общей вы-живаемости в регионе 1 в сравнении с терапиейTPC; в регионах 2 и 3 показатель общей выживаемо-сти для эрибулина и TPC был схожим. Однако этирегионы были значительно меньше, по сравнению срегионом 1, и набор испытуемых здесь начался на-много позже. Поэтому доверительные интервалыздесь были широкими и частично совпадающими, арезультаты менее точными, чем в регионе 1. Анало-гичным образом, число пациентов с HER2 раком иранее получавших лечение капецитабином, а такжеотдельные виды TPC терапии, зачастую было не-большим, и доверительные интервалы в значитель-ной мере совпадали. Обновленный анализ общейвыживаемости, проведенный по запросу контроль-но-надзорных органов США и европейских стран,подтвердил значительное увеличение показателяобщей выживаемости при лечении эрибулином посравнению с группой TPC. Эрибулин позволяет до-биться контролируемого профиля токсических эф-фектов, что подтверждает результаты предыдущихисследований и соответствует показателям другиххимиотерапевтических агентов, используемых вэтих условиях. Эрибулин также отличается относи-тельной простотой применения, коротким перио-дом введения и не требует премедикации для пред-отвращения гиперчувствительности.

Важно отметить, что общая частота серьезных не-желательных явлений и нежелательных явлений, атакже нежелательных явлений, ведущих к задержкамлечения или изменению схемы лечения, а также не-желательных эффектов, приведших к смерти, былапрактически одинаковой для обеих групп. Наиболеераспространенным нежелательным эффектом 3-йили 4-й степени была нейтропения, при этом феб-рильная нейтропения 3-й или 4-й степени была ред-кой для обеих групп, и количество случаев всех неже-лательных явлений, обусловленных лечением и при-ведших к смертельному исходу, было одинаковым.

Астения или утомляемость 3-й или 4-й степени сосхожей частотой наблюдалась как при лечении эри-булином, так и в группе TPC. Периферическая ней-ропатия наблюдалась у 174 (35%) из 503 пациентов,получавших эрибулин, но 3-й и 4-й степени перифе-рическая нейропатия наблюдалась только у 41 (8%)пациентов и привела к прекращению лечения толь-ко у 24 (5%) пациентов. В схеме этого исследованиясуществует два аспекта, которые можно рассматри-вать как потенциальные слабые стороны: это конт-рольная группа TPC и основной конечный показа-тель общей выживаемости. Терапия TPC включаланесколько видов химиотерапии, каждый из которыхподразумевал свои собственные характерные токси-ческие эффекты, исключающие таким образом воз-можность детального сравнения с терапией эрибу-лином. Аналогично, облегчение симптоматики, свя-занной с метастатическим раком молочной железы,является одной из важных задач лечения, но различ-ные препараты, используемые в терапии TPC,осложнили бы оценку качества жизни, поэтому та-кой анализ не был предварительно обусловлен про-токолом, и соответствующие данные не быливключены в итоговые результаты исследования. От-сутствие таких данных является одним из ограниче-ний этого исследования, но, возможно, не столь су-щественным в контексте того, что эрибулин позво-ляет повысить общую выживаемость.

Таким образом, эрибулин, вероятно, будет чащеприменяться в клинической практике, чем если быконтрольное лечение было искусственно ограниче-но.

17

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯВывод

В качестве вывода отметим, что этот 3-й этап ран-домизированного испытания подтвердил, что эрибу-лин является безопасным лечением, обеспечиваю-щим значительное увеличение общей выживаемостиу женщин с предварительно лечившимся метастати-ческим раком молочной железы, по сравнению симеющейся сегодня терапией цитотоксическимипрепаратами. Преимущества, продемонстрирован-ные эрибулином в качестве монотерапевтическогопрепарата в этих условиях означают, что эрибулинможет стать новым стандартом лечения рака молоч-ной железы в России, при этом необходима дальней-шая оценка эффективности препарата на раннихстадиях заболевания. Результаты исследования сви-

детельствуют о том, что эффективность цитотоксиче-ских агентов, направляемых точно в определенныецели, по-прежнему нуждается в оценке. Кроме того,эти результаты ставят под сомнение предположения,исходя из которых составлялась схема испытаний, ипредполагают, что увеличение общей выживаемостивозможно и достижимо при оценке новых методовлечения для женщин с предварительно лечившимсяметастатическим раком молочной железы.

Литература

1. Программа "Женское здоровье" в Москве и Центральной Рос-

сии. http://www.hsph.harvard.edu/breastandhealth/files/ekaterina_

bashta.pdf. Дата последнего обращения: сентябрь 2013 года.

2. Cortes J. et al. The Lancet. 2011; 377: 914–923.

Сведения об авторе:Литневская М.А. – к.м.н., ОГМА

Патогенетическиеаспекты применениянизкомолекулярных

гепаринов при наличиитромбофилии в рамках

вспомогательныхрепродуктивных

технологий

М.А.ЛитневскаяОмская государственная медицинская

академия, Омск

В статье рассмотрены аспекты применения низко-молекулярных гепаринов у женщин группы рискапо тромботическим осложнениям в репродуктив-ной медицине.

Ключевые слова: генетическая тромбофилия, невы-нашивание беременности, антифосфолипидный син-дром, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.

Pathogenic Aspects of LMWHAdministration in Case

of Thrombophilia as a Part of AssistedReproductive Technologies

M.A.LitnevskayaOmsk State Medicine Academy, Omsk

Paper reviews issues on the use of low-molecular-weight heparins in women of high thrombotic risk inreproductive medicine.

Keywords: inherited thrombophilia, miscarriage, an-tiphospholipid syndrome, LMWH, bemiparin.

Важнейшее значение при желании супружескойпары стать родителями имеет возможность зачатияи способность вынашивания желанной беременно-сти.

Проблема бесплодного брака во всем мире при-обрела в настоящее время не только медицинское,но и существенное социально-демографическоезначение. По данным ВОЗ, частота бесплодного бра-ка составляет 10–15% от числа супружеских пар иимеется тенденция к росту этого показателя. В от-дельных регионах России, по данным ряда эпиде-миологических исследований, этот показатель скаждым годом увеличивается и приближается в на-стоящее время к 20%. В нашей стране эта проблемаприобретает особую значимость в связи с прогрес-сивным снижением рождаемости в последние деся-тилетия [1–4].

Активное внедрение в клиническую практикупрограммы экстракорпорального оплодотворения(ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) делает актуаль-ным повышение эффективности и профиля без-опасности данных процедур для здоровья матери ибудущего ребенка. Не каждая беременность приво-дит к материнству и после проведения этой высоко-технологичной методики.

Научные исследования, посвященные изучениюфизиологии и патологии системы гемостаза, допол-нили сведения о механизмах различных видов тром-бообразования, выявили ранее неизвестные наслед-ственные дефекты системы гемостаза (тромбофи-лии) и некоторые иммунные формы тромбозов. Поданным литературы, около 30% населения имеютгенетические формы тромбофилии. Доказана важ-ная роль этих нарушений в патогенезе различныхвидов патологии у матери и плода, привычном не-вынашивании беременности [5–7].

При проведении вспомогательных репродуктив-ных технологий (ВРТ) практически отсутствуютограничения по отбору пациенток в программуЭКО, несмотря на то, что индукция суперовуляциисвязана со значительной экзогенной гормональнойнагрузкой на организм женщины с возможным раз-витием тяжелой формы синдрома гиперстимуля-ции яичников (СГЯ) и, как следствие этого, высоким

18

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

РЕП

РОДУ

КТИ

ВНОЕ

ЗДО

РОВЬ

Е риском тромбоэмболических осложнений [8]. Ча-стота СГЯ при проведении ЭКО варьируется от 15до 29% в зависимости от используемой схемы стиму-ляции суперовуляции (легкая степень – до 14%,средняя – до 11%, тяжелая – от 0,2 до 9%). При ис-пользовании «чистой схемы» (только человеческимменопаузальным гонадотропином – ЧМГ) частотаэтого осложнения составляет 15%, комбинирован-ной схемы (антиэстрогенные препараты + ЧМГ) –19%, при использовании а-Гл частота СГЯ в 1,5–2 вы-ше, чем при применении других схем – 29% [9].

Неоспоримо доказано, что тромбозы магистраль-ных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии яв-ляются самыми серьезными осложнениями при тя-желых формах СГЯ и наиболее частыми причинамилетальных исходов у данного контингента больных[10]. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей,яремной, подключичной и нижней полой вен. Мо-гут поражаться церебральные, позвоночные, под-ключичные, сонные, бедренные и брыжеечные ар-терии, аорта [8, 11].

При наличии генетических и приобретенных (ан-тифосфолипидный синдром – АФС) форм тромбо-филии могут иметь место субклинические аборты,что маскируется в виде бесплодия неясного генеза. Упациенток с бесплодием неясного генеза и неудача-ми ЭКО (при исключении всех других возможныхпричин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо об-следование на наличие скрытой тромбофилии, по-скольку бесплодие в таких случаях может быть об-условлено ранними преэмбрионическими потерямивследствие дефектов имплантации оплодотворен-ной яйцеклетки [12, 13].

При возникновении беременности спонтанно, внепроведения процедуры ЭКО, возникает физиологи-ческая активация внутрисосудистого свертываниякрови.

При проведении стимуляции овуляции на уровникоагуляционных факторов влияют не столько уров-ни сывороточных концентраций эстрадиола (кото-рые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физио-логическом менструальном цикле), сколько биохи-мические изменения, развивающиеся после индук-ции овуляции хорионическим гонадотропином че-ловека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после

стимуляции овуляции ЧМГ концентрация факто-ров свертывания крови в фазу пролиферации оста-ется в пределах нормативных значений, то после ин-дукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, фак-торов II, V, VII, VIII и IX, достоверно увеличиваются,хотя при этом уровень сывороточного эстрадиоласнижен. Проведенные клинические исследованиясвидетельствуют, что эстрогены при стимуляциияичников прямо «не ответственны» за биохимиче-ские изменения, способствующие развитию СГЯ игиперкоагуляции. После назначения ХГЧ обнару-живается активация не только коагуляционного кас-када, но и фибринолиза, о чем свидетельствуют по-вышение концентрации плазминогена, снижениеуровня ингибитора a2-плазмина и повышение кон-центрации фибрина/фибриногена (Д-димер). Этот«фибринолитический феномен» развивается спустянесколько дней после проявления «протромботиче-ского феномена». Такой отсроченный фибриноли-тический ответ свидетельствует о развитии так на-зываемого репаративного фибринолиза в рамкахкомпенсированного ДВС-синдрома (внутрисосуди-стого микротромбообразования) [12]. Следователь-но, гормональная стимуляция суперовуляции припроведении программы ЭКО является мощным ак-тивирующим фактором запуска процесса патогене-тического микротромбообразования в условиях ужеимеющегося гиперкоагуляционного сдвига. Нали-чие недиагностированных процессов активациивнутрисосудистого свертывания крови перед прове-дением программы ЭКО является предрасполагаю-щим фактором развития таких осложнений, какСГЯ, невынашивание беременности, гестоз, плацен-тарная недостаточность, в патогенезе которых важ-ным звеном является хронический ДВС-синдром [4].

В течение ряда последних лет выявлено суще-ственное количество ранее неизвестных скрытых ге-нетически обусловленных дефектов гемостаза,предрасполагающих к тромбообразованию и стано-вящихся позитивными при возникновении запус-кающего фактора (мутация фактора V Leiden, мута-ция протромбина G20210A, синдром липких тром-боцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].

К факторам риска венозных тромбозов в акушер-ской практике относятся: проведение стимуляции

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕФармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом пря-мого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов.Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натриясвязано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина IIIна ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на IIа).Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываютсялинейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введе-ния бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при вве-дении препарата в профилактических дозах – 2500 ME и 3500 ME – до-стигается через 2–3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07ME антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-IIа активность привведении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Макси-мальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препа-рата в терапевтических дозах – 5000, 7500, 10 000 и 12 500 ME – достига-ется через 3–4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27,1,42±0,19 и 2,03±0,25 ME антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-IIа активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении пре-парата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 ME. Элиминация: при

введении бемипарина натрия в дозе 2500–12 500 ME период полувыве-дения составляет около 5–6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сут-ки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипаринанатрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение учеловека, не имеется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических

вмешательствах и ортопедических операциях;• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным

риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у па-

циентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального

кровообращения при проведении гемодиализа.

Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания,Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристи-ка – см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

ЦИБОР®Бемипарин натрия

Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ

Информация о препарате

19

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯсуперовуляции в программе ЭКО, сопряженное с

гиперэстрогенией, возраст старше 35 лет, кесаревосечение, многочисленные роды, ожирение (масса те-ла больше 80 кг), иммобилизация и ограничениеподвижности, сахарный диабет, гипертоническаяболезнь, заболевания сердца, нефропатический син-дром и другая экстрагенитальная патология, гесто-зы, многоплодная беременность, преждевременнаяотслойка нормально расположенной плаценты,тромбоз глубоких вен в анамнезе или легочная эм-болия в связи беременностью, операцией или прие-мом оральных контрацептивов, АФС, генетическиедефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбо-зу, подавление лактации эстрогенами или длитель-ный прием оральных контрацептивов до беремен-ности [16, 17]. По обобщенным данным мировой ли-тературы, на 1000 родов приходится от 2 до 5 тром-ботических осложнений [18].

Эффекты тромбофилии, генетически обусловлен-ной, или у женщин с АФС, представляются как де-фект имплантации плодного яйца, недостаточнаяглубина инвазии трофобласта, неполноценная пла-центация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].

По данным разных авторов, генетические формытромбофилии среди причин привычной потери бе-ременности составляют 10–30%. Большинство иссле-дований подтверждают, что более 50% беременныхпосле ЭКО сталкивается с проблемой невынашива-ния, особенно велик риск прерывания беременно-сти в I триместре. Частота самопроизвольных выки-дышей в I триместре при беременности, наступив-шей в результате ЭКО, достигает 21%. По даннымработ [12, 20], нарушения, связанные с тромбофили-ей и неадекватным образованием фибрина, начи-нают формироваться еще на этапе имплантацииоплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобла-ста, формирования плаценты, поэтому важно ещедо зачатия проводить профилактику более позднихосложнений. Мутация протромбина G20210A впер-вые была описана Poort и соавт. в 1996 г., когда былиобследованы 28 больных с семейным анамнезом.Риск возникновения тромбозов при этой мутациивозрастает почти в 3 раза. Функциональные иссле-дования в ряде случаев (почти у 87% с мутациейпротромбина) выявляют повышенный уровень про-тромбина (>115%). Согласно данным мультицентро-вого трайла, проведенного в 9 странах, включавшего5527 пациентов, была выявлена гетерозиготная фор-ма мутации протромбина G20210A. Недавно былиопубликованы данные о частом сочетании мутациигена протромбина и V фактора. Для сочетания этихфакторов характерны очень ранние тромбозы в воз-расте 20–25 лет, с увеличением тромбоэмболическихосложнений при беременности и после родов [21].

В последние годы появились данные о важной ро-ли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроцир-куляторных и тромботических осложнений при раз-личных заболеваниях, в том числе в акушерскойпрактике [22]. Гипергомоцистеинемия рассматрива-ется в настоящее время как фактор повышенногориска целого ряда акушерских осложнений, такихкак привычные ранние потери беременности, ран-нее начало гестоза, преждевременная отслойка нор-мально расположенной плаценты, задержка внут-риутробного развития, а также тромбозы и тром-боэмболии. Впервые резистентность к активирован-ному протеину С (APC-R), как причина наслед-ственной тромбофилии, была описана в 3 разныхсемьях Dahlbaeck и соавт. в 1993 г. Следствием этоймутации являются нарушения в функционированиисистемы протеина С, представляющей собой важ-

нейший естественный антикоагулянтный путь. Вусловиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путемрасщепления ограниченного числа пептидных свя-зей как в интактном, так и в активированном факто-ре V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIlla).АРС-зависимое расщепление FVa стимулируетсяпротеином S и протеолитически модифицированно-го FV под действием АРС.

По данным J.Meinardi и соавт. (1999), среди 228 но-сителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чемв группе женщин с невынашиванием, но не носите-лей мутации, 80% потерь беременности у носителеймутации были в I триместре и до 16 нед [23].

В исследовании S.Ваге и соавт. (2000) сообщили, чториск выкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для но-сителей мутации V.Leiden [24].

По данным A.Gerhardt и соавт. (2000), лейден-ская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 стромбоэмболическими осложнениями при бере-менности.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта идальнейшее успешное функционирование плацен-ты являются сложным процессом эндотелиально-ге-мостазиологических взаимодействий со сложной ре-гуляцией, который объективно нарушается притромбофилии, в том числе и в случае генетическихдефектов свертывания [25]. Уровень ингибитора ак-тиватора плазминогена I (PAI-I) у лиц с 4G/4G по-чти на 25% выше, чем у лиц с 5G/5G. Мутация4G/4G ассоциируется при этом с повышенным рис-ком тромбозов. Кроме того, следует отметить, чторяд исследователей свидетельствует о высокой кор-реляции между мутацией 4G/4G и инсулинорези-стентностью, которая часто сопровождает, как из-вестно, и синдром поликистозных яичников. Важноподчеркнуть, что высокий уровень PAI-1 (результатполиморфизма гена PAI-I 4G/4G) уже на этапе им-плантации плодного яйца и инвазии трофобластаоказывает свое негативное влияние и способствуетнеполноценной нидации и недостаточной инвазиитрофобласта, что, в свою очередь, объясняет высо-кую частоту как ранних выкидышей, так и плацен-тарных аномалий и гестоза [12, 26]. АФА повышаютэкспрессию PAI-I и тканевого фактора (ТФ), что уси-ливает протромботические механизмы и снижаетактивность фибринолиза, что ведет к дефектам им-плантации и снижению глубины децидуальной ин-вазии трофобласта [12].

В процессе подготовки к имплантации под влия-нием прогестерона в эндометрии происходит повы-шение содержания PAI-I, тканевого фактора и сни-жение активаторов плазминогена тканевого и уро-киназного типов [27, 28]. Эти механизмы регуляциигемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного мат-рикса и сосудистого тонуса предотвращают образо-вание геморрагии при инвазии трофобласта. В своюочередь эмбрион синтезирует активаторы плазми-ногена тканевого и урокиназного типов (t-PA и u-РА) и протеазы, которые необходимы для разруше-ния экстрацелюлярного матрикса в процессе им-плантации. Дозированное разрушение матриксапроисходит с помощью ферментов, секретируемыхэмбрионов. Клетки эндометрия не фагоцитируютсяи не разрушаются, а как бы «отодвигаются» посред-ством контактного ингибирования. Освободившеесяместо занимает эмбрион. Влияя на синтез PAI-1 и ТФ(повышая их экспрессию), АФА усиливают протром-ботические механизмы и десинхронизируют про-цессы фибринолиза и фибринообразования, что мо-жет вести к дефектам имплантации и снижениюглубины децидуальной инвазии трофобласта.

20

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

РЕП

РОДУ

КТИ

ВНОЕ

ЗДО

РОВЬ

Е Антифосфолипидные антитела (АФА) напрямуюили опосредованно, влияют на процесс имплантан-ции и ранние эмбрионические стадии.

Согласно данным литературы [20], частота гибелиэмбриона/плода без лечения у женщин с АФА со-ставляет 80–95%.

В литературе имеются данные о том, что АФА об-наруживается в общей популяции с частотой 5–17%;значительно чаще встречаются при привычном не-вынашивании, заболеваниях органов малого таза,таких как эндометриоз, хронический сальпингоофо-рит и спаечный процесс, бесплодии неясного генеза,повторных неудачных попытках ЭКО. Предполага-ется возможная этиологическая роль АФА в генезебесплодия и привычного выкидыша. АФА могутпрепятствовать развитию цитотрофобласта в син-цитиотрофобласт на ранних сроках беременности[29].

При АФА имеет место циркуляция в крови анти-тел, иммуноглобулинов класса М, G, А, к фосфоли-пидным детерминантам клеточных мембран. Этиантитела самостоятельно или при образовании ком-плексов с другими белками плазмы (так называемы-ми кофакторами – b2-гликопротеин-1, протромбини др.) способны повреждать мембраны эндотелия,нарушая баланс в звене естественных антикоагулян-тов и ингибиторов свертывания, и провоцироватьтромбофилическую ситуацию.

Повреждающее действие может осуществлятьсяАФА вследствие изменения адгезивных характери-стик предимплантационного эмбриона, нарушенияслияния синцития и снижения глубины инвазиитрофобласта, а также подавления продукции ХГЧ.

Тромботические тенденции усиливаются за счетпредоставления матриц для реакций свертывания[4, 26].

Инвазия трофобласта в спиральные артерии свя-зана с продукцией ацетилглицеринового эфирафосфатидилхолина. Этот процесс нарушается приналичии АФА.

Таким образом, вышеизложенное показывает, что:1. При проведении вспомогательных репродуктив-

ных технологий (программы ЭКО и ПЭ) приеммассивных доз препаратов для стимуляции супер-овуляции у пациенток, имеющих мультигеннуюформу тромбофилии (сочетание циркуляцииАФА и генетических дефектов системы гемостаза)может являться причиной тромботическихосложнений.

2. При наличии тромбофилии имеет место преры-вание беременности на ранней эмбриональнойстадии, что связано с влиянием тромбофилии наимплантацию плодного яйца, инвазию трофобла-ста и плацентацию.

3. При наличии факторов риска, которые возни-кают при проведении программы ВРТ в процессестимуляции овуляции, понижается процент пре-одоления эмбрионического порога при наступле-нии беременности после ЭКО и повышается рисктромботических осложнений.При выявлении активации внутрисосудистого

свертывания крови базисной является противо-тромботическая терапия низкомолекулярными ге-паринами (НМГ). Коррекция состояния системыгемостаза препаратами данной группы требуетконтроля исходного уровня тромбоцитов и дина-мического контроля этого показателя, с учетом воз-можного развития гепарининдуцированной тром-боцитопении.

Бемипарин является НМГ новой генерации. Пре-парат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа,

причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а долягепариновых фракций с массой выше 6 кДа намногониже, чем у других НМГ. Таким образом, бемипа-рин обладает наименьшей молекулярной массой извсех используемых сегодня НМГ. Именно низкомо-лекулярные фракции определяют анти-Ха-актив-ность, а избыток средне- и высокомолекулярныхфракций дает анти-Па-активность, т.е. активность вотношении тромбина, что повышает риск развитиякровотечений. Анти-Ха-активность бемипарина со-ставляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10МЕ/мг, то есть соотношение анти-Ха/анти-Па-ак-тивности составляет 8:1. Биодоступность бемипари-на, как и у остальных НМГ, очень высока и послеподкожного введения достигает 96% [30–32].

В последнее время появились исследования, про-демонстрировавшие эффективность бемипаринапри ряде акушерских патологий и высокий про-филь безопасности в акушерстве для профилактикитромбозов [33].

Известно проспективное исследование [34], в ко-торое были включены 273 женщины младше 40 лет,перенесшие ранее репродуктивные неудачи. Паци-енткам с тромбофилией выполнялась тромбопро-филактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В ито-ге уровень благоприятных репродуктивных исходовв этой группе составил 55%, что позволило предпо-ложить положительную роль проведенной терапиибемипарином.

Учитывая экзогенную гормональную нагрузкупри проведении стимуляции суперовуляции в про-грамме ЭКО и риск развития СГЯ, а также возмож-ного возникновения тромботических осложнений,угрожающих жизни пациенток, необходим скри-нинг и контроль системы гемостаза не только дляблагополучного исхода беременности, но и для без-опасности проведения вспомогательных репродук-тивных технологий (ЭКО и ПЭ). Это позволит леча-щему врачу иметь точку отсчета для начала медика-ментозной терапии, определять дозу и кратностьвводимого антикоагулянта (бемипарина), осуществ-лять контроль эффективности при проведении те-рапии и влиять на реализацию положительного ре-продуктивного исхода.

Литература

1. Балахонов А.В. Преодоление бесплодия. СПб.: 2000; 256.

2. Богатырева Р.В., Иркина Т.К., Репродуктивное здоровье и пла-

нирование семьи: социально-медицинские аспекты. Репродуктив-

ное здоровье (руководство для врачей). К.: 1999; 5–8.

3. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достиже-

ния, перспективы. Пробл. репрод. 1999; 2: 6–9.

4. Очан А.С. Плазмаферез в подготовке женщин с трубно-пери-

тонеальным бесплодием к проведению программы ЭКО (экстра-

корпорального оплодотворения) и ПЭ в полость матки. Дис. ...

канд. мед. наук. М.: 2003.

5. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболиче-

ских осложнений после кесарева сечения в группах высокого рис-

ка. Акушерства и гинекология. 1999; 2: 26–30.

6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофи-

лии и тромбозов у больных с антифосфолипидный синдромом.

Акуш. и гинек. 1999; 2: 13–17.

7. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилак-

тики и терапии. М.:. 2000; 143.

8. Mc Gowan B.M., Kay L.A., Perry D.J. Deep vein thrombosis follo-

wed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro ferti-

lization in a woman heterozygous for the prothrombin 3' UTR and factor

V Leiden mutations. Am J. Haematol. 2003 Aug; 73 (4): 276–278.

9. Beerendok C.C., Van Dop P.A., Braat D.D., Merkus J.M. Ovarian

hyperstimulation syndrom: facts and fallacies. Obstet. Gynecol. Suerv.

1998; 53: 7: 439–449.

21

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯ10. Kaaja R., Sieberg R., Titinen A. Severe OHSS and deep venous

thrombosis. Lancet. 1989; 1213–1215.

11. Nakauchi-Tanaka Т., Sohda S., Someya K. et al. Acquired hae-

mophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian hyperstimulation syndro-

me: case report. Hum. Reprod. 2003; 18: 3: 506–508.

12. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и противотром-

ботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.

13. Foad A., Ariel M., Israel Y., Ami A., Joseph В., Lessing and Michael

J. Kupferminc. Increased rates of thrombophilia in women with repeated

IVF failures. Human Reproduction. 2004 February; 19: 2: 368–370.

14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина

Н.В., Мищенко А.Л. Антифосфолипидный синдром в акушерской

практике. М.: Руссо. 2000; 343.

15. Grandone E., Colaizzo D., Vergura P., Cappucci F., Vecchione G.,

Lo Bue A., Cittadini E., Margaglione M. Age and homocysteine plasma

levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimu-

lation. Hum. Reprod. 2004 Aug; 19 (8): 2004 Jun 03. P. 1796–1799.

16. Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы

беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом. Ма-

териалы Всероссийской научно-практической конференции. Ека-

теринбург. 1999.

17. Mc Coll M.D., Ramsay J.E., Tait R.C. et al. Risk factors for pre-

gnancy associated venous thromboembolism. Tromb. Haemost. 1997;

78: 1183–1188.

18. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснова-

ние и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в

акушерской практике. Акуш. и гин. 1999; 2: 37–41.

19. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Молеку-

лярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза

осложнений беременности. Материалы VI Российского Форума

«Мать и Дитя». М.: 2004; 29–30.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния

в акушерской практике. М.: Russo, 2001; 703.

21. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W., Struve S., Bender

H.G., Pillny M., Sandmann W., Zotz R.B. Prothrombin and factor V muta-

tion in women with a history of thrombosis during pregnancy and pu-

erperium. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (6): 374–380.

22. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З.,

Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе не-

вынашивания беременности. Российский Вестник акушера-гине-

колога. 2004; 4: 3: 11–15.

23. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M., van

Pampus EC, Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Risk

0f venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a conco-

mitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis. Blood

Coagul Fibrinolysis. 2001 Dec; 2 (8): 713–20.

24. Bare S.N., Poka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk

factor for miscarriage and reduced fertility. J. Obstet. Gynecol. 2000

May; 40 (2): 186–190.

25. Джамолова Н.Г., Макацария А.Д. Гипергомоцистеинемия и

фолатдефицитные состояния. Материалы VI Российского форума

«Мать и Дитя». М.: 2004; 69.

26. Пшеничникова Т. Б., Макацария А. Д. Клиническое значение

выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипид-

ных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом

и синдромом поликистозных яичников. Материалы 4 Российского

форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 454–7.

27. Asherson R.A., Zulman J., Hughes G.R., Pulmonary thromboem-

bolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anti-

cardiolipin antibodies. Ann. Rheum. Dis. 1989; 82: 50–52.

28. Merrill J.T., Shen C, Gugnani M., Lahita R.G., Mongey A.B. High

prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procaina-

mide. J. Rheumatol. 1997; 24: 1083–1087.

29. Гатаулина Р.Г., Менжинская И.В., Ванько Л.В., Ежова Л.С., Ба-

тов А.Б., Сухих Г.Т. Антифосфолипидные антитела у больных с нару-

шением репродуктивной функции и доброкачественными образо-

ваниями яичников. Материалы IV Российского форума «Мать и Ди-

тя». М.: 2002; 120–123.

30. Planes A. Review of bemiparin sodium – a new second-genera-

tion low molecular weight heparin and its applications in venous throm-

boembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.

31. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the pre-

vention of venous thromboembolism and treatment of deep vein throm-

bosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.

32. Falkon L, Gari M., Saenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of

the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in

healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.

33. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium.

LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.

34. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent

implantation failure: results of a combined evidence-based protocol.

Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.

22

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я Ж

ЕЛЕЗ

ОДЕФ

ИЦ

ИТН

ЫХ

СОСТ

ОЯН

ИЙ

Сведения об авторе:Коноводова Елена Николаевна – д.м.н., ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздрава России», Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Когда целесообразноназначать препаратФерро-Фольгамма

беременным?

Е.Н.КоноводоваНаучный центр акушерства, гинекологии

и перинатологии им. академикаВ.И.Кулакова, Москва

Первый московский государственныймедицинский университет им. И.М.Сеченова,

Москва

Статья подготовлена на основе клинического про-токола: «Диагностика, профилактика и лечение же-лезодефицитных состояний у беременных и ро-дильниц». Протокол представляет собой алгоритмдиагностики, профилактики и лечения железоде-фицитных состояний у беременных и родильниц,не имеющий аналогов благодаря применению ин-дивидуально подобранной терапии (препарат же-леза, доза, форма выпуска, способ введения и дли-тельность приема, сочетание с поливитаминами ипрепаратами эритропоэтина), с учетом стадии забо-левания, клинического варианта и степени тяжестиманифестного дефицита железа, адекватности про-дукции эритропоэтина. Особый акцент в статье сде-лан на клинические ситуации, при которых приме-нение препарата Ферро-Фольгамма является наибо-лее рациональным, согласно научно-практическомуопыту.

Ключевые слова: беременные, железодефицитныесостояния, препараты железа, Ферро-Фольгамма.

When It Is Appropriate to PrescribeFerro-Folgamma to Pregnant

Women?

E.N.KonovodovaV.I.Kulakov Science Center for Obstetrics,

Gynecology and Perinatology, MoscowI.M.Sechenov First Moscow State Medicine

University, Moscow

The paper is based on the clinical protocol called «Di-agnostics, prevention and treatment of iron deficiencyin pregnant and postpartum women». This protocol infact is the algorithm of diagnostics, prevention and tre-atment of iron deficiency in pregnant and postpartumwomen; it has no analogs as it describes individual ap-proaches to the treatment (including such steps as cho-osing iron-containing preparation, dosage, rote of ad-ministration, duration of treatment, combinations withmulti-vitamins or erythropoietin), according to the sta-

ge, type and severity of iron deficiency, and internalproduce of erythropoietin. The paper highlights clini-cal cases in which use of the drug called Ferro-Folgam-ma is most appropriate, according to science and prac-tical experience.

Keywords: pregnant women, iron deficiency, iron-containing preparations, Ferro-Folgamma.

Частота железодефицитной анемии (ЖДА) илиманифестного дефицита железа (МДЖ) у беремен-ных в мире колеблется от 25 до 50%, в развивающих-ся странах от 35 до 75%, а в развитых странах состав-ляет 18–20%. Частота предлатентного (ПДЖ) и ла-тентного дефицита железа (ЛДЖ) существенно пре-вышает таковую по МДЖ и составляет до 92% [14].

Дефицит железа (ДЖ) у беременных неблагопри-ятно отражается на течении беременности, родов,послеродового периода, состоянии плода и ново-рожденного, способствуя увеличению частоты преж-девременных родов, плацентарной недостаточности,угрозы прерывания беременности, гипотрофии пло-да, инфекционных осложнений и гипогалактии уродильниц, частоты и объема патологической кро-вопотери в родах и послеродовом периоде, слабостиродовой деятельности. Кроме того, недостаточноедепонирование железа в антенатальном периоде,является одной из причин развития ДЖ и анемии угрудных детей, отставания в психомоторном и ум-ственном развитии детей первых лет жизни [16, 17].

В ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова МинздраваРоссии (директор академик РАМН Г.Т.Сухих) в тече-ние ряда лет проводились научные исследования попроблеме ЖДС у беременных, родильниц и гинеко-логических больных. Итогом проведенных научныхисследований являются многочисленные научныестатьи, диссертация, учебное пособие, медицинскиетехнологии, клинические протоколы [3, 6, 10–13, 15].

Клинический протокол «Диагностика, профилак-тика и лечение железодефицитных состояний у бе-ременных и родильниц» был утвержден директо-ром ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова МинздраваРоссии, академиком Г.Т.Сухих 25 октября 2012 г.Данный протокол представляет собой алгоритм ди-агностики, профилактики и лечения ЖДС у бере-менных и родильниц, не имеющий аналогов благо-даря применению индивидуально подобранной те-рапии (препараты железа, доза, форма выпуска,способ введения и длительность приема, сочетание споливитаминами и препаратами эритропоэтина), сучетом стадии ЖДС, клинического варианта и сте-пени тяжести МДЖ, адекватности продукции эрит-ропоэтина (ЭПО).

Применение протокола позволяет в 94% наблюде-ний предупреждать развитие МДЖ у беременных исвязанных с ним осложнений у матери, плода и но-ворожденного, а также снизить частоту его разви-тия на 40% у родильниц, проводить эффективноепатогенетическое лечение МДЖ у беременных,улучшить качество их жизни, снизить частотуосложнений и гемотрансфузий у родильниц.

В ходе выполнения научных исследований, длялечении ЖДС применялись различные препаратыжелеза (ПЖ) и ЭПО, которые и были рекомендова-ны для использования в клиническом протоколе.Наиболее полно была изучена клиническая эффек-тивность препарата Ферро-Фольгамма, который с

24

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я Ж

ЕЛЕЗ

ОДЕФ

ИЦ

ИТН

ЫХ

СОСТ

ОЯН

ИЙ успехом использовался нами для лечения ЛДЖ и

МДЖ у пациенток акушерского профиля в том чис-ле и в сочетании с препаратами ЭПО.

Ферро-Фольгамма (компания Верваг Фарма, Гер-мания, содержит в 1 капсуле сульфат железа 100 мг,цианокобаламин 5 мкг, фолиевую кислоту 10 мг, ас-корбиновую кислоту 75 мг) – мультифакторный ге-мопоэтик, включающий все необходимые компо-ненты, обеспечивающие стимуляцию структурногосинтеза гемоглобина (Hb) и повышающие репродук-цию эритроцитов красным ростком костного мозга.Универсальность препарата связана с его избира-тельно-стимулирующим действием на синтез желе-зосодержащей и белковой частей Hb. Так, сульфатжелеза обладает высоким коэффициентом всасыва-ния в желудочно-кишечном тракте и, практически,не образует в последнем малодоступных сложныхсоединений. Абсорбционный коэффициент в значи-тельной степени усилен присутствием в препаратеаскорбиновой кислоты.

Ниже приводим данные из клинического прото-кола: «Диагностика, профилактика и лечение желе-зодефицитных состояний у беременных и родиль-ниц» с акцентом на клинические ситуации, при ко-торых применение препарата Ферро-Фольгамма яв-ляется наиболее рациональным, согласно нашемунаучно-практическому опыту [10].

Железодефицитные состояния (ПДЖ, ЛДЖ иМДЖ) вызываются нарушениями метаболизма же-леза, вследствие его дефицита в организме и харак-теризуются клиническими и лабораторными при-знаками, выраженность которых зависит от стадиидефицита железа. ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у беремен-ных обусловлены повышенным потреблением желе-за матерью и плодом на фоне его недостаточного эк-зогенного поступления и/или усвоения и встре-чаются в любом сроке гестации.

ПДЖ характеризуется отсутствием клинических ибиохимических признаков дефицита данного мик-роэлемента. В физиологических условиях (при бере-менности, неосложненной ДЖ в I триместре) ПДЖразвивается к концу III триместра и характеризуетсядостоверным снижением (в пределах нормативныхзначений) показателей всех фондов метаболизмажелеза. При ЛДЖ также отсутствуют клиническиепризнаки дефицита последнего. При этом характер-ным является снижение запасов железа в депо, одна-ко уровень Hb, Ht и количество RBC находятся впределах нормативных значений. Отсутствие лече-ния беременных с ЛДЖ приводит к развитию МДЖу 65% и увеличению частоты осложненного течения

беременности. При МДЖ определяются нарушенияво всех фондах метаболизма железа (функциональ-ном, транспортном, запасном и железо-регулятор-ном), имеются клинические признаки ДЖ и вышечастота акушерских осложнений.

МДЖ у беременных имеет два клинических вари-анта: МДЖ у беременных без хронического воспа-ления и МДЖ у беременных с хроническим воспа-лением. При МДЖ у беременных без хроническоговоспаления определяются нарушения во всех фон-дах метаболизма железа, при МДЖ у беременных схроническим воспалением – во всех фондах, кромезапасного. Следует отметить, что при МДЖ, кромелабораторных изменений, имеются клиническиепризнаки ДЖ, а частота связанных с ним осложне-ний зависит от клинического варианта его течения.

У беременных и родильниц при развитии ЖДСотмечается снижение уровня коэффициента адек-ватности продукции ЭПО (КАэпо) пропорциональ-но стадии ДЖ. Частота неадекватной продукцииЭПО в среднем выявляется у 47,2% беременных сМДЖ легкой степени, а у родильниц – пропорцио-нально степени тяжести МДЖ (у 12% родильницпри легкой степени тяжести, у 50% – при средней иу 80% – при тяжелой степени тяжести МДЖ).

Необходимо отметить, что эффективность лечениябеременных и родильниц с МДЖ зависит от суточнойдозы элементарного железа и от уровня эндогенногоЭПО. При адекватном уровне ЭПО, эффективностьлечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у бе-ременных с неадекватным уровнем. Кроме того, при-менение препаратов ЭПО в сочетании с ПЖ у бере-менных и родильниц с МДЖ приводит к достовернобольшему росту уровня Hb, Ht, RBC и объемноготранспорта кислорода и, следовательно, более выра-женному клиническому эффекту, по сравнению с та-ковым у женщин, получающих только ПЖ.

Основными свойствами ЖДС являются их обрати-мость и возможность предупреждения, чем и объ-ясняется их меньшая частота в развитых странах.Даже в самых ранних, латентных стадиях, ДЖ име-ет биохимические признаки, позволяющие его вы-являть. Согласно проведенным исследованиям, от-сутствие лечения беременных с ЛДЖ приводит кразвитию МДЖ у 65% из них.

Показания к использованию клиническогопротокола

Ранние стадии ЖДС (ПДЖ и ЛДЖ), МДЖ и по-стгеморрагическая анемия легкой, средней и тяже-лой степеней тяжести у беременных и родильниц,

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКАОдна капсула содержит: сульфат железа – 112,6 мг, цианокобаламин –0,010 мг, фолиевая кислота – 5,0 мг, аскорбиновая кислота – 100 мг;вспомогательные вещества: твердый жир; рапсовое масло; соевый ле-цитин; желатин; 70% раствор сорбита; красный оксид железа; черныйоксид железа; этилванилин.

ПОКАЗАНИЯЛечение сочетанных железо-фолиево-B12-дефицитных анемий, вызван-ных хроническими кровопотерями (желудочное, кишечное кровотече-ние, кровотечение из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, мено-метроррагии), а также хроническим алкоголизмом, инфекциями, прие-мом противосудорожных и пероральных контрацептивных препаратов;анемия во время беременности и кормления грудью; профилактика де-фицита железа и фолиевой кислоты во II и III триместрах беременно-сти, в послеродовом периоде, во время кормления грудью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВнутрь, после еды.Анемия: легкая форма – по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3–4 нед,при средне-тяжелом течении – по 1 капсуле 3 раза в день в течение8–12 нед, при тяжелой форме – по 2 капсуле 3 раза в день в течение 16нед и более.Во время беременности – для профилактики недостатка фолиевой кис-лоты и железа по 1 капсуле 3 раза в день во II и III триместрах, в после-родовом периоде во время кормления грудью.

Разделы: Фармакодинамика, Противопоказания, Взаимодействие, Пе-редозировка, Побочные действия, Особые указания – см. в инструкциипо применению препарата

ФЕРРО-ФОЛЬГАММА® (Woerwag Pharma GmbH, Германия)Капсулы

Информация о препарате

25

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯ

подтвержденные результатами клинического и ла-бораторного обследования.

Необходимо учитывать те же противопоказания,которые указаны в инструкциях к применению ле-карственных средств, рекомендуемых к использова-нию в данном протоколе.

Алгоритм диагностики, профилактики и леченияЖДС у беременных и родильниц

1. Проведение скрининга на ЖДС у женщин в5–6 нед беременности или в более поздние сроки(при первичном обращении к врачу) – определениеHb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ, а у родильниц – на 2-есутки после родов – Hb, RBC, Ht. С учетом диагно-стических критериев ЖДС необходимо определе-ние стадии ДЖ: ПДЖ, ЛДЖ, МДЖ (табл. 1, 2). Привыявлении МДЖ, следует оценить степень тяжестиМДЖ (легкая, средняя или тяжелая) (табл. 3). Привыявлении МДЖ у беременных необходимо опреде-лить его клинический вариант (см. табл. 1).

2. Профилактика ПДЖ и ЛДЖ проводится по ал-горитму (табл. 4).

Беременным и родильницам при нормативныхзначениях показателей Hb, RBC, Ht, целесообразнопроводить профилактику развития ПДЖ и ЛДЖ пу-тем назначения поливитаминных препаратов для бе-ременных и кормящих, содержащих не менее 20 мгэлементарного железа в суточной дозе (см. табл. 4).

3. Профилактика МДЖ проводится по алгорит-му (см. табл. 4).

Для профилактики МДЖ у беременных и родиль-ниц необходимо своевременно выявлять у них ЛДЖи назначать лечение ПЖ (проводить селективнуюпрофилактику). При ЛДЖ, помимо поливитаминовс железом (1 таблетка или капсула в сутки), в тече-ние 6 нед показан прием 50–100 мг элементарногожелеза в сутки. Рекомендуются препараты Fe2+ по 50мг элементарного железа в сутки или препаратыFe3+ по 100 мг элементарного железа в сутки.

Для лечения беременных с ЛДЖ целесообразноприменять препарат Ферро-Фольгамму по 1 капсуле1 раз в день в течение 1,5 мес. Такое лечение ЛДЖ неуступает по эффективности применению препаратовFe3+ железа гидроксид полимальтозат, а в ряде случа-

Таблица 1. Диагностические критерии железодефицитных состояний у беременных

Железодефицитные состояния

Показатель

ПДЖ ЛДЖ

МДЖ легкой степени

Клинические варианты

МДЖ у беременныхбез хронического

воспаления

МДЖ у беременных с хроническимвоспалением

Клинические признаки анемического и сидеропеническогосиндрома

Нет Нет Есть Есть или нет

Наличие заболеваний, сопровождающихся воспалением* Нет или есть Нет или есть Нет Есть

Морфологические изменения RBC (гипохромия, анизохромия,анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз)

Нет Нет Есть Есть или нет

Изменение эритроцитарных индексов: MCV <80 фл.; MCH<27 пг;MCHC <30 г/дл; RDW >14,5%

Нет Нет Есть Есть или нет

Гемоглобин (Нb), г/л 122–126 110–120 90–110 90–110

Эритроциты, (RBC), ¥1012/л 3,9–4,2 3,7–3,85 3,3–3,7 3,3–3,7

Гематокрит (Ht), % 37,5–40 35–37 30,5–35 30,5–35

Ферритин сыворотки (СФ), мкг/л 30–50 20–30 ≤20 >20

Коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ), % ≥16 ≥16 <161-я стадия ≥16 2-я стадия <16

Железо сыворотки (СЖ), мкмоль/л ≥13 ≥13 <12,51-я стадия ≥13 2-я стадия<12,5

Примечание. *К заболеваниям, сопровождающимися воспалением с клиническим вариантом МДЖ у беременных с хроническим воспалением,относятся: 1) заболевания почек; 2) инфекционно-воспалительные заболевания: органов дыхания; урогенитальные инфекции (хламидиоз,трихомониаз, уреаплазмоз, бактериальный вагиноз и влагалищный кандидоз); вирусная инфекция (ВПГ, ЦМВ, ВИЧ, гепатит А, В, С); 3) аутоиммунныезаболевания; 4) злокачественные новообразования и т.п.

Таблица 2. Диагностические критерии железодефицитных состояний у родильниц*

ЖДСПоказатель

ПДЖ ЛДЖ МДЖ легкой степени МДЖ средней степени МДЖ тяжелой степени

Нb г/л 120–124 101–119 90–100 70–89 <70

RBC ¥1012/л 3,9–4 3,3–3,9 2,8–3,3 2,5–2,8 2–2,5

Ht, % 37–38,5 30–37 25,5–30 23,5–25,5 15,5–23,5

Примечание. *Определение уровня СФ для диагностики ДЖ у родильниц имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде уровень СФпри МДЖ может повышаться в 2,9 раз по сравнению с дородовыми значениями.

Таблица 3. Классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести

Степени тяжести МДЖ Уровень гемоглобина, г/л

Легкая110–90 (для беременных)100–90 (для родильниц)

Средняя от 89 до 70

Тяжелая менее 70

26

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я Ж

ЕЛЕЗ

ОДЕФ

ИЦ

ИТН

ЫХ

СОСТ

ОЯН

ИЙ

ев, при наличие сопутствующего дефицита фолие-вой кислоты или цианокобаламина является болееэффективным. Как следует из проведенных нами на-учных исследований ЖДС у беременных нередко со-провождается дефицитом этих витаминов [1].

При отсутствии лабораторных возможностейопределения уровня СФ решение вопроса о на-значении селективной профилактики беременным(в виде исключения) может быть принято на основа-нии гематологических критериев (Hb, RBC, Ht), со-ответствующих стадии ЛДЖ (см. табл. 1).

Оценка эффективности селективной профилак-тики проводится через 6 недель от начала приемаПЖ путем определения гематологических (Hb, Ht,RBC) и феррокинетических (СФ, СЖ, КНТ) показа-телей.

Эффективность селективной профилактики у бе-ременных составляет >90%.

Профилактикой МДЖ у родильниц являются ме-роприятия, способствующие уменьшению кровопо-тери при родоразрешении (профилактика крово-течения и адекватный гемостаз) и/или ее восполне-нию (реинфузия, аутодонорство), предупреждениюострых или рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в послеродовом пе-риоде, своевременная и адекватная коррекция ЛДЖу женщин в III триместре беременности.

4. Лечение беременных и родильниц с МДЖ про-водится по алгоритму (см. табл. 4) с индивидуаль-ным подбором ПЖ и препаратов ЭПО, способов ихприменения, с учетом степени тяжести МДЖ, кли-нической ситуации и имеющихся в наличии препа-ратов (табл. 5).

5. Лечение МДЖ легкой степени тяжести. «Золо-тым» стандартом патогенетического лечения при

МДЖ является применение ПЖ внутрь: способ №1(табл. 5). Лечение беременных и родильниц с МДЖдолжно быть комплексным. Помимо ПЖ Fe2+ илиFe3+ перорально показан прием поливитаминов длябеременных и кормящих, содержащих железо.

Для лечения МДЖ легкой степени тяжести у бере-менных целесообразно назначать препарат Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 2 раза в день в течение 2 мес. Затем, при достижении уровня Hb, Ht, RBC,соответствующих ЛДЖ, суточная доза снижается до1 капсулы в день (лечение ЛДЖ) и продолжается 1,5мес. Научные исследования показали, что соотно-шение между оптимальным содержанием двухва-лентного железа, фолиевой кислоты и цианокобала-мина в одной капсуле Ферро-Фольгаммы позволяетдобиться отличных результатов в лечении МДЖлегкой степени у беременных при суточной дозе 75мг элементарного железа, в то время как для дости-жения такого же эффекта при лечении препарата-ми полимальтозного комплекса гидроокиси трехва-лентного железа необходимо 200 мг элементарногожелеза в сутки [4, 7–9].

Начальная доза элементарного железа в сутки идлительность лечения МДЖ зависят от исходнойстепени тяжести МДЖ (см. табл. 4).

Оценка эффективности лечения МДЖ проводит-ся через 2–3 нед от начала лечения ПЖ путем под-счета процентного роста значений гематологиче-ских показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к ис-ходному уровню. Повышения Hb менее чем на 6%(2% в неделю); Ht – менее чем на 1,5% (0,5% в неде-лю); RBC – менее чем на 3% (1% за неделю) свиде-тельствуют о неэффективности лечения.

Неэффективность лечения МДЖ легкой степениу беременных при пероральном приеме ПЖ (спо-

Таблица 4. Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС

Рекомендуемыемероприятия

Стадия ДЖ

Отсутствие ДЖ ПДЖ ЛДЖМДЖ легкой

степениМДЖ средней

степениМДЖ тяжелой

степени

Цель мероприятий на 1-мэтапе

ПрофилактикаПДЖ

Лечение ПДЖ =профилактика

ЛДЖ

Лечение ЛДЖ =профилактика

МДЖ

Лечение МДЖлегкой степени

Лечение МДЖсредней степени

Лечение МДЖтяжелой степени

Доза элементарного железа всутки, без учета 1таблетки/капсулы в деньполивитаминов с железом(20–25 мг железа)

1капсула/таблеткаполивитаминов

с железом

25 мг 50–100 мг 100–120 мг 150 мг 200 мг

Длительность лечения на 1-мэтапе, нед

Период беремен-ности и лактации

4 6 6–8 3–4 2–3

Препараты железа дляприема внутрь Fe2+ (Ферро-Фольгамма) или Fe3+

Нет Да Да Да Да Да

ПЖ для в/в введения после20 нед беременности

Нет Нет Нет *По показаниям Да Да

Препараты РЭПО (эпоэтинальфа или бета); препаратыпролонгированного ЭПО

Нет Нет Нет *По показаниям Да Да

Продолжение лечения ссоблюдениемпоследовательности, дозыжелеза и длительностивосполнения ДЖ, как пристадии №4, 3, 2, 1, 0

– 01 0

2 1 0

3 2 1 0

4 3 2 1 0

Общая продолжительностьлечения (нед.)

Период беремен-ности и лактации

4 10 16–18 19–22 21–24

Клинический анализ крови 1 раз в 4 недели 1 раз в 3 недели 1 раз в 2 недели 1 раз в 2 недели 1 раз в 2 недели 1 раз в неделю

Биохимический анализ крови(СЖ, СФ, КНТ)

1 раз в 12 недель 1 раз в 10 недель 1 раз в 8 недель 1 раз в 6 недель 1 раз в 4 недели 1 раз в 4 недели

Примечание. *Показанием к применению препаратов железа парентерально и/или препаратов эритропоэтина при МДЖ легкой степени тяжестиявляется неэффективность лечения препаратами железа для приема внутрь.

27

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯ

соб №1) может быть связана с нарушением всасы-вания железа в кишечнике или с неадекватной про-дукцией ЭПО, что служит показанием для приме-нения других способов (№2, №3, №4, №5, №6) взависимости от имеющихся в наличии препаратов(см. табл. 5).

Для лечения МДЖ легкой степени у беременных снеадекватной продукцией ЭПО экономически опти-мальным и доступным для амбулаторного примене-ния является способ №4 (а и б) (см. табл. 5). В каче-стве перорального препарата сульфата железа реко-мендуется прием Ферро-Фольгаммы по 1 капсуле 3раза в день в сочетании с препаратами рекомби-нантного ЭПО по 50 ед/кг массы подкожно 1 раз в 3дня (обычно достаточно 3–4 инъекций, или в сочета-нии с препаратами пролонгированного ЭПО (0,6мкг/кг, однократно).

Такой способ лечения МДЖ легкой степени тяже-сти у беременных, устойчивых к терапии толькоПЖ является весьма эффективным [2, 6].

6. Лечение МДЖ средней и тяжелой степениЦелесообразно применение способов №3, №4,

№5 или №6 (см. табл. 5) в зависимости от имеющих-ся в наличии препаратов. После повышения значе-ний Hb, Ht, RBC до уровня, соответствующего МДЖлегкой степени тяжести – продолжить лечение спо-собом №1 или №2 (см. пункт 5).

Для лечения МДЖ средней и тяжелой степени у бе-ременных целесообразным является применения спо-соба №4 (а и б) (см. табл. 5). В качестве пероральногопрепарата сульфата железа рекомендуется приемФерро-Фольгаммы по 1 капсуле 3 раза в день в сочета-нии с препаратами рекомбинантного ЭПО по 50 ед/кг массы подкожно 1 раз в 3 дня (обычно доста-

Таблица 5. Способы применения препаратов железа

№ Способ применения Препараты железа Препараты ЭПО

1Пероральный ПЖFe2+ или Fe3+ для приема внутрь

ПЖ Fe2+ или Fe3+ для приема внутрь (Ферро-Фольгамма и др.) _

2Парентеральный курсовой –дробная в/в инфузия общейдозы железа

Fe3+ железа гидроксид сахарозный комплекс (венофер, ликферр) – по 5–10 мл или Fe3+ железа гидроксид декстрана комплекс (космофер) по2–4 мл в 200–400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в, медленно или Fe3+

железа карбоксимальтозат (феринжект) по 2–4 мл в 50–100 мл 0,9%раствора натрия хлорида в/в капельно, струйно (5–10 минут) или Fe3+ железаолигоизомальтозат (монофер) по 1–2 мл в 100–200 мл 0,9% раствора натрия

хлорида в/в, капельно (15–30 мин). Частота введения 2–3 раза в неделю.

_

3

Парентеральныйодномоментный – в/в инфузия общей дозыжелеза за один прием

Однократно общая доза Fe3+ железа карбоксимальтозата (феринжект) 10–20 мл (500–1000 мг) в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в,капельно (30 мин) или Fe3+ железа олигоизомальтозата (монофер)

(до 20 мг/кг) в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно (60 мин)или Fe3+ железа гидроксид декстрана комплекса (космофер) (до 20 мг/кг) в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно, медленно (4–6 ч).

_

4 Сочетанный курсовой 1 ПЖ Fe2+ для приема внутрь (Ферро-Фольгамма и др.) +

4а

Способ №1 + РЭПО –пероральные ПЖ сульфата ипрепараты рекомбинантногоЭПО

ПЖ Fe2+ для приема внутрь (200 мг элементарного

железа в сутки)

Эпоэтин a или bпо 50–60 ед/кг – у

беременных 2–3 раза в неделю,

п/к, №6; 70–80 ед/кг – у родильниц, через день,

п/к, №3–6

4бСпособ №1 + ЭПОпролонгированный

Fe2+ для приема внутрь (200 мг элементарного железа в сутки)

Эпоэтин b(метоксиполиэтилен-гликоль) 0,6 мкг/кг,

однократно, п/к

5 Сочетанный курсовой 2 ПЖ для в/в введения +

5а

Способ №2 + РЭПО –парентеральные ПЖ ипрепараты рекомбинантногоЭПО

Fe3+ железа гидроксид сахарозный комплекс (венофер, ликферр) – по 10 млили Fe3+ железа гидроксид декстрана комплекс (космофер) по 4 мл в 400 мл

0,9% раствора натрия хлорида в/в, капельно, медленно или Fe3+ железакарбоксимальтозат (феринжект) по 4 мл в 100 мл 0,9% раствора натрия

хлорида в/в капельно (10 мин); или Fe3+ железа олигоизомальтозат(монофер) по 2 мл в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в, капельно

(30 мин). Частота введения 2–3 раза в неделю

Эпоэтин a или bпо 50–60 ед/кг –

у беременных 2–3 раза в неделю, п/к, №6;

70–80 ед/кг – у родильниц,через день, п/к, №3–6

5бСпособ №2 + ЭПОпролонгированный

Fe3+ железа гидроксид сахарозный комплекс (венофер, ликферр) – по 10 млили Fe3+ железа гидроксид декстрана комплекс (космофер) по 4 мл в 400 мл

0,9% раствора натрия хлорида в/в, капельно, медленно или Fe3+ железакарбоксимальтозат (ферижект) по 4 мл в 100 мл 0,9% раствора натрия

хлорида в/в капельно (10 мин); или Fe3+ железа олигоизомальтозат(монофер) по 2 мл в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно

(30 мин). Частота введения 2–3 раза в неделю

Эпоэтин b(метоксиполиэтилен-гликоль) 0,6 мкг/кг,

однократно, п/к

6

Сочетанный одномоментный –Способ №3 (инфузия общейдозы железа за один прием) +ЭПО пролонгированный

Однократно общая доза Fe3+ железа карбоксимальтозата (феринжект)максимально 20 мл (1000 мг) в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в,

капельно (30 мин) или Fe3+ железа олигоизомальтозат (монофер) (до 20 мг/кг) в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно (60 мин),

или Fe3+ железа гидроксид декстрана комплекс (космофер) (до 20 мг/кг) в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно, медленно (4–6 ч)

Эпоэтин b(метоксиполиэтилен-гликоль) 0,6 мкг/кг,

однократно, п/к

28

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ТЕРА

ПИ

Я Ж

ЕЛЕЗ

ОДЕФ

ИЦ

ИТН

ЫХ

СОСТ

ОЯН

ИЙ точно 6 инъекций или в сочетании с препаратами про-

лонгированного ЭПО (0,6 мкг/кг, однократно). Высо-кая эффективность такого способа лечения была под-тверждена научными исследованиями, проведенны-ми на группе не только беременных, но и родильниц сМДЖ средней и тяжелой степени тяжести, у которыхчастота неадекватной продукции ЭПО высокая [5, 6].

7. Лечение беременных с клиническим вариан-том МДЖ у беременных с хроническим воспалени-ем, развившимся на фоне заболеваний, сопровож-дающихся воспалением (заболевания почек; острыеи хронические инфекционно-воспалительные забо-левания; аутоиммунные заболевания; злокачествен-ные новообразования и др.). Терапии препаратамижелеза должно предшествовать лечению основногозаболевания, вызвавшего воспалительный процесс ворганизме. После купирования клинико-лаборатор-ных признаков острого воспалительного процесса ворганизме целесообразно начать лечение анемии.При лечении клинического варианта «МДЖ у бере-менных с хроническим воспалением» легкой, сред-ней и тяжелой степени тяжести рекомендуется при-менять способы №2 №4, №5 (см. табл. 5).

8. Принцип этапности лечения ЖДС. Восполне-ние ДЖ при ЖДС следует проводить поэтапно. До-за элементарного железа в сутки и продолжитель-ность приема его препаратов зависят от этапа тера-пии. При лечении МДЖ тяжелой степени необходи-мо проведение 5 этапов восполнения ДЖ; при МДЖсредней степени тяжести – 4 этапа; при МДЖ легкойстепени тяжести – 3 этапа; при ЛДЖ – 2 этапа; приПДЖ – 1 этап. Обоснованием перехода к следующе-му этапу лечения служат значения гематологиче-ских (Hb, RBC, Ht) и феррокинетических показате-лей (СЖ, КНТ, СФ), соответствующих определен-ным стадиям ДЖ. Гематологические и феррокине-тические показатели рекомендуется определять вначале и в конце каждого этапа лечения (см. табл. 4).

9. Индивидуальный расчет общей дозы железа вмг. Общая доза железа, требуемая для достиженияцелевого уровня Hb, например 120 г/л и восполне-ния запасов железа, зависит от массы тела пациентаи концентрации Hb у него до начала лечения. Не-обходимая доза железа для в/в введения в милли-граммах рассчитывается по специальной таблице[10] или по формуле:(целевая концентрация Hb (г/л) – концентрация Hb (г/л)пациента) ¥ (Масса тела ¥ 0,24) + 500 мг**Примечание: дополнительные 500 мг применимы только дляпациентов с массой выше 35 кг.

Возможные осложнения при использовании кли-нического протокола и способы их устранения.Следует строго учитывать рекомендации к приме-нению каждого препарата. Препараты железа дляпарентерального введения могут применяться во IIи III триместрах беременности. Возможными, край-не редкими осложнениями при применении парен-теральных ПЖ являются аллергические и анафи-лактические реакции. Поэтому введение ПЖ внут-ривенно должно проводиться в условиях доступно-сти реанимационной помощи. Препараты ЭПО непроникают к плоду через плаценту и могут приме-няться со 2-й половины беременности.

ЗаключениеТаким образом, целесообразность применения

препарата Ферро-Фольгамма при различных желе-зодефицитных состояниях у беременных не вызыва-ет сомнения. Уникальное соотношение между опти-мальным содержанием элементарного двухвалент-ного железа, фолиевой кислоты и цианокобаламина

в одной капсуле позволяет добиться хороших ре-зультатов. Наличие в препарате фолиевой кислотыи витамина В12 является его дополнительным пре-имуществом, так как при железодефицитных со-стояниях у беременных часто имеет место дефицитэтих витаминов. Наличие аскорбиновой кислотыулучшает всасывание и усвоение железа. Микрокап-сулированная форма препарата исключает местноераздражение желудка и кишечника. Целесообраз-ность применения Ферро-Фольгаммы в акушерскойпрактике доказана научно-практическим опытом изакреплена такими документами, как медицинскиетехнологии и клинический протокол.

Литература

1. Бурлев В.А., Мурашко Л.Е, Коноводова Е.Н. Антиоксидантные витамины

у беременных с железодефицитной анемией и гестозом на фоне лечения.

Акушерство и гинекология. 2002; 6: 16–20.

2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Эффектив-

ность лечения манифестного дефицита железа у беременных с различным

уровнем эндогенного эритропоэтина. Вопросы гинекологии, акушерства и

перинатологии. 2013; 12: 1: 28–34.

3. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Федорова Т.А., Данилов А.Ю., Тютюнник

В.Л. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у гинекологиче-

ских больных (клинический протокол). Акушерство и гинекология. 2014; 3:

3–10.

4. Коноводова, Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата

Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией.

Русский мед. журнал. 2003; 11: 16: 899–901.

5. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Тютюнник В.Л., Вердян Г.А. Рациональные

схемы лечения родильниц с железодефицитной анемией. Русский мед. жур-

нал. 2005; 13: 1: 25–27.

6. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родиль-

ниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Автореферат дис.на

соискание ученой степени д.м.н. М.: 2008; 46.

7. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Применение препарата Ферро-Фольгамма

у женщин с железодефицитными состояниями. РМЖ. 2010; 18: 4 (368):

204–208.

8. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Сравнительная эффективность лечения

манифестного дефицита железа у беременных различными препаратами же-

леза. РМЖ. 2009; 17: 16: 1028–1031.

9. Мурашко Л.Е, Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный

транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Фер-

ро-Фольгаммой. Русский мед. журнал. 2002; 10: 7 (151): 364–367.

10. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. Ди-

агностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у бере-

менных и родильниц (клинический протокол). Акушерство и гинекология.

2014; 3: 11–17.

11. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соав. Железодефицитные

состояния у беременных и родильниц. Учебное пособие. / Под редакцией

Г.Т.Сухих, Т.А.Протопоповой, М.: 2009; 80.

12. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Профилактика мани-

фестного дефицита железа у беременных и родильниц. Медицинская техно-

огия. ООО «Медэкспресс Пресс»Москва, 2010; 17. Федер. Служба по надзору

в сфере здравоохранения и социального развития Серия АА 0000150, ФС№

2010/004 от 18 января 2010.

13. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Лечение манифест-

ного дефицита железа у беременных и родильниц. Медицинская техноогия.

ООО «Медэкспресс Пресс», М.: 2010; 27. Федер. Служба по надзору в сфере

здравоохранения и социального развития Серия АА 0000151, ФС№ 2010/003

от 18 января 2010.

14. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом

периоде. М.: Триада, 2007; 73.

15. Шифман Е.М., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Лечение железо-

дефицитных состояний у больных с миомой матки. Медицинская технология.

М.: 2012. Разрешение Федер. Служба по надзору в сфере здравоохранения и

социального развития Серия АА 0000957, ФС№ 2011/957 от 16 ноября 2011.

16. Lozoff B. Iron deficiency and child development. Food Nutr Bull. 2007; 28: 4:

Suppl: S560–71.

17. Scholl T.O. Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and in-

fant / T.O. Scholl. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81: 5: 1218S–1222S.

30

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

НЕД

ОСТА

ТОЧН

ОСТЬ

МАГ

НИ

Я

Сведения об авторе:Владимир Александрович Лебедев – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебногофакультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Магнерот в комплекснойтерапии угрожающего

прерываниябеременности в первом

триместре

В.А.Лебедев, И.В.Игнатко, В.М.ПашковКафедра акушерства, гинекологии иперинатологии, Первый московский

государственный медицинский университетим. И.М.Сеченова

В статье обсуждаются роль ионов магния и пер-спективы использования препаратов магния (Маг-нерот) в комплексном лечении различных видов па-тологии ранних сроков беременности, в том числеугрожающего прерывания беременности в первомтриместре.

Ключевые слова: беременность, первый триместр,угрожающее прерывание беременности, магний.

Magnerot in Complex Therapy of Threatened Abortion during

the First Trimester of Pregnancy

V.A.Lebedev, I.V.Ignatko, V.M.PashkovDepartment of Obstetrics, Gynecology and

Perinatology, I.M.Sechenov First Moscow StateMedicine University

The article discusses the role of magnesium ions andperspectives of magnesium preparations (Magnerot)usage in the complex treatment of various types of ear-ly pregnancy pathologies, including threatened abor-tion during the first trimester.

Keywords: pregnancy, first trimester, threatenedabortion, magnesium.

В последние годы сфера научных интересов в пе-ринатальной охране плода сместилась к раннимсрокам беременности – к первому триместру, таккак именно в этот период происходит формирова-ние фетоплацентарной системы, закладка органов итканей плода, экстраэмбриональных структур, что вбольшинстве наблюдений определяет дальнейшеетечение беременности. В более поздние сроки бере-менности при возникновении осложнений и нали-чии у женщины экстрагенитальной патологииусложняются вопросы диагностики состояния фето-плацентарной системы и плода, акушерской такти-ки. Благодаря внедрению высокоэффективных ме-тодов исследования, появилась возможность ком-

плексной диагностики нарушений состояния плодас самых ранних сроков, определение их степени тя-жести и патогенетических особенностей развитияклинических проявлений плацентарной недостаточ-ности [ 5, 14].

Одними из наиболее частых причин формирова-ния хронического страдания плода являются угро-жающее и начавшееся прерывания беременности,наиболее часто отмечаемые у женщин с привычнойпотерей беременности. Медицинская и социальнаязначимость проблемы невынашивания беременно-сти, влияния ее на показатели перинатальной забо-леваемости и смертности и репродуктивное здо-ровье женщин ставят научные исследования в этойобласти в ряд важнейших задач современной фун-даментальной и клинический медицины.

Несмотря на достигнутые в последние годы успе-хи в профилактике и лечении угрожающего преры-вания беременности и привычной ее потери, часто-та самопроизвольных выкидышей остается стабиль-ной и достаточно высокой. Так, по данным разныхавторов, она составляет от 2 до 55%, достигая в I три-местре 50% [11, 13]. Помимо частоты ранних репро-дуктивных потерь актуальность проблемы невына-шивания беременности обусловлена высоким уров-нем перинатальной заболеваемости и смертности.По данным Ю.И. Барашнева [1], высокий уровеньперинатальной и детской заболеваемости при угро-зе прерывания определяется высокой частотой пла-центарной недостаточности, которая развивается в47,1–84,8%. Стремление снизить перинатальную за-болеваемость и смертность при синдроме потериплода служит поводом для поиска основных прин-ципов ранней профилактики, своевременной диаг-ностики и адекватной терапии осложнений бере-менности.

Особенно важное значение имеет угроза прерыва-ния беременности в I триместре, так именно в этовремя происходит первая волна инвазии цитотро-фобласта и гестационная пререстройка спиральныхартерий, аррозия их концевых отделов с последую-щим проникновением цитотрофобласта в просветбывших спиральных артерий и его активная проли-ферация в зоне погибшего эндотелия. Тем самым,особенно при наличии повышенного тонуса мио-метрия, создаются дополнительные препятствия дляполноценного развития плодного яйца со снижени-ем глубины инвазии и формированием в последую-щем нарушений фетоплацетарного кровотока [14].

Весьма намаловажную роль в патогенезе угро-жающего прерывания беременности принадлежитмикроэлементам, в частности, магнию. Поэтому вклинической картине угрожающего прерывания бе-ременности будет и болевой синдром, обусловлен-ный повышенным тонусом миометрия и психофи-зиологический дискомфорт, которые возникаютвследствие дефицита магния.

Магний является одним из жизненно важных мик-роэлементов и находится в основном в костной, мы-шечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния ворганизме содержится в плазме и эритроцитах. Око-ло 60% магния, содержащегося в плазме, находитсяв ионизированном состоянии, а остальной – связан сальбумином или находится в комплексе с ионами, восновном с цитратом и фосфатом [18].

Магний принимает активное участие в регуляциимногих физиологических процессов человеческого

31

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯорганизма. По содержанию в организме магний за-

нимает четвертое место после натрия, калия и каль-ция, а по содержанию в клетке – второе (после ка-лия). До 80–90% внутриклеточного магния находит-ся в комплексе с АТФ, в связи с чем уровень АТФ яв-ляется одним из основных факторов, лимитирую-щих его накопление в клетке [2, 6, 8].

Общее содержание магния достигает 25 г, причемпрактически весь магний является внутриклеточ-ным катионом. Магний служит обязательным ко-фактором для более чем 300 ферментов, регули-рующих в норме различные функции организма [7,16, 17]. Магний играет ведущую роль в энергетиче-ском, пластическом и электролитном обмене. Онвыступает в качестве регулятора клеточного роста,необходим на всех этапах синтеза белковых моле-кул. В частности, от наличия достаточного количе-ства магния зависит нормальное функционирова-ние рибосом и связывание с ними информационнойРНК – ключевого механизма биосинтеза белка.Микроэлемент непосредственно регулирует состоя-ние клеточной мембраны и трансмембранный пере-нос ионов кальция и натрия, а также самостоятель-но участвует во многих метаболических реакцияхпо образованию, накоплению, переносу и утилиза-ции энергии, свободных радикалов и продуктов ихокисления. Магний называют металлом жизни. Всеэнергетические процессы в организме идут при егоучастии.

Магний участвует в регуляции обменных процес-сов в организме: в энергетическом (комплексирова-ние с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфо-рилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка,липидов, нуклеиновых кислот) и электролитном об-менах. Кроме того, он является кофактором множе-ства ферментов, выполняет роль антагониста каль-ция и принимает участие в расслаблении мышечныхволокон, кроме сердечной мышцы. Магний такжеснижает агрегационную способность тромбоцитов,поддерживает нормальный трансмембранный потен-циал в электровозбудимых тканях, влияет на эндоте-лий, который играет ключевую роль в сосудистом го-меостазе, в частности, за счет продукции оксида азотаи участия в управлении агрегацией тромбоцитов. До-казано, что дефицит ионов магния увеличивает ак-тивность тромбоксана А2, что сопровождается по-вреждением сосудистой стенки. Защитное действиемагния на нейроны проявляется ингибированиемкальциевых каналов и антагонизмом с рецептором N-метил-D-аспарагиновой кислоты [18].

Суточная потребность в магнии составляет 350 мгдля мужчин и 280 мг для женщин и возрастает прибеременности и лактации не менее чем в полторараза (360–400 мг/сут). Во время беременности еже-дневная потребность в магнии повышается вслед-ствие увеличения массы матки от 100 до 1000 г и об-щей массы крови (из-за роста количества эритроци-тов) на 18–30%. В связи с этим у врачей нередко воз-никает вопрос о нормальном уровне электролитадля беременности. Часто концентрация ионов маг-ния находится в пределах нормы (0,8–1,1 ммоль/л),а организм уже страдает от его дефицита.

При грудном вскармливании для нормальногоразвития растущего организма новорожденногоконцентрация магния в грудном молоке должна со-ставлять 30–40 мг/л [15]. Наиболее богаты магниемзерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоко-лад. Усвояемость магния из пищевых продуктов со-ставляет 30–35%.

Регуляция содержания магния зависит от почеч-ной экскреции. Избыток плазменного кальция и

магния активирует кальциевый рецептор в почках иусиливает тем самым диурез с целью удаления из-бытка обоих ионов. Таким образом, магний приво-дит к усилению собственного клиренса при нор-мальной функции почек.

Общепринятый уровень плазменного магния со-ставляет 0,75–1,0 ммоль/л. Однако магний являетсявнутриклеточным ионом, поэтому его недостаток ворганизме может присутствовать даже при нор-мальном и повышенном уровне плазменного маг-ния [18].

Выявлено, что уровень магния снижается во времябеременности, достигая минимального значения кконцу I триместра, частично вследствие дилюции ивыхода во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния. Дефицит магнияимеет многочисленные последствия, включая со-стояние хронической усталости, делирий, слабость исудороги, нарушенный метаболизм глюкозы, разно-образные аритмии, сосудистые расстройства и нару-шения электролитного обмена, в особенности калия.К непосредственным проявлениям дефицита магниячаще всего относится быстро развившийся недоста-ток магния в организме, который приводит к состоя-нию повышенной нервной возбудимости клетки.Клинически он проявляется мышечными подергива-ниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах,что является нередкой проблемой при беременно-сти. Аритмия у беременных также часто ассоцииро-вана с дефицитом магния. При дефиците магния вовремя беременности возрастает риск формированияинсулинорезистентности и диабета. Дефицит маг-ния во время беременности может приводить к раз-витию плацентарной недостаточности, преэклам-псии вследствие спазма маточных артерий и синдро-му задержки развития плода [18]. Также магний ока-зывает значительное влияние на состояние соедини-тельной ткани. При беременности длительныйдефицит магния может провоцировать развитиерастяжек в области груди и живота у женщины в пе-риод быстрого роста груди, увеличения матки. Родыу женщин с дефицитом магния чаще осложняютсяразрывами промежности [4].

Недостаток магния вызывает гиперкальциемию игиперфосфатемию. Магний очень важен для нор-мальной активности клеточных мембран. Магнийактивизирует выделение гормона околощитовид-ной железы, нормализуя тем самым процесс всасы-вания из кишечника. Способствует всасыванию фос-фора, калия, витаминов группы В, С, Е.

Кроме того, магний принимает участие в обменефосфора, синтезе АТФ, регуляции гликолиза, по-строении костной ткани и др. Особо важной пред-ставляется роль магния в процессах мембранноготранспорта, где он является естественным антагони-стом кальция. Магний способствует торможениюсократительной активности гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры за счет расслабления от-дельных клеток – миоцитов путем блокады каль-ций-зависимого взаимодействия сократительныхбелков [3, 15, 20]. При регулировании мышечнойвозбудимости магний является естественным анта-гонистом кальция. В определенных дозах он спосо-бен сдерживать сокращение изолированной глад-кой и поперечной мускулатуры независимо от этио-логии констрикции. Магний служит фактором рас-слабления миоцита, так как активный транспорткальция в цистерны, обеспечивающий снижение егоконцентрации в цитоплазме и приводящий к пре-кращению взаимодействия сократительных белков,осуществляется за счет гидролиза АТФ с участием

32

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

НЕД

ОСТА

ТОЧН

ОСТЬ

МАГ

НИ

Я

кальций-магний-зависимой АТФ-азы саркоплазма-тического ретикулума. Это и есть спазмолитическийи противосудорожный механизм действия магния[3, 18].

Наконец, важнейшая роль магния связана с егоцентральным действием. Магний служит естествен-ным антистрессовым фактором, тормозя развитиепроцессов возбуждения в центральной нервной си-стеме и снижая чувствительность организма к внеш-ним воздействиям [3, 19].

Именно отсутствие токолитического действиямагния и повышение процессов возбуждения вцентральной нервной системе вследствие дефицитаданного микроэлемента являются немаловажнымикомпонентами патогенеза угрожающего прерыва-ния беременности.

Дефицит магния проявляется разнообразнымиклиническими симптомами и синдромами, которыеможно сгруппировать по нарушениям основныхфункций магния [3, 10].

Первая группа заболеваний обусловлена участиеммагния в ферментах по обслуживанию энергетиче-ских реакций – обмена углеводов и АТФ. Поэтомунедостаток магния сопровождается повышеннойутомляемостью (умственной и физической) приобычных нагрузках, неадекватным теплообменом(быстрая истощаемость энергоресурсов, зябкость).

Вторая группа заболеваний связана с нарушениемэлектрической возбудимости клетки. При дефицитеионов Mg2+ нарушается их обмен на мембране кле-ток, электрическая возбудимость клеток повышает-ся и клетка становится перевозбудимой:• сверхвозбудимость нервных клеток проявляется

эмоциональной лабильностью, плаксивостью, раз-дражительностью, тревожным, подавленным со-стоянием, плохим сном;

• повышение возбудимости кардиомиоцитов можетпривести к тахикардии и эктопическим аритмиям;

• гипервозбудимость клеток гладкой мускулатурысосудов сопровождается повышенным артериаль-ным давлением и головной болью;

• повышенная возбудимость гладкой мускулатурывнутренних органов дает симптомы неустойчиво-го стула (запор, понос, боли в животе при наруше-нии моторики кишечника), боли в желудке, брон-хоспазмов, гипертонуса матки, спазма шейки мат-ки в родах.

Третья группа нарушений функций магния связа-на с его структурообразующей ролью в медиатор-ном обмене:• во-первых, магний образует участки в структуре

ряда рецепторов (NMDA-, AMPA-рецепторов кацетилхолину, норадреналину и дофамину);

• во-вторых, магний необходим для нормальногообмена нейромедиаторов (катехоламинов, тирози-на, дофамина, норадреналина, серотонина, g-ами-номасляной кислоты).Эта группа причин ведет к депрессии, нарушению

координации движений, внимания, памяти, на-строения, участвует в развитии эпилепсии, аутизма,всевозможных фобий и маний. У одной и той жебольной может быть совокупность признаков изразных групп [3, 6].

Длительно существующий дефицит магния при-водит к развитию обменных нарушений. В первуюочередь формируется патологическая компартмен-тализация элементов под воздействием гипомагне-гистии в различных органах, биологических жидко-стях и тканях. В гипомагниевых биосредах с годаминакапливаются соли кальция (кальцификация суста-вов, связочного аппарата, старение кости), кальци-фикация атеросклеротических бляшек аорты и дру-гих сосудистых локализаций (потенцируется дефи-цитом пиридоксина). Также инициируется камнеоб-разование в желчном пузыре, почках и мочевом пу-зыре (потенцируется дефицитом пиридоксина),накопление токсичных элементов (Ni, Pb, Cd, Be,Al). К долговременным последствиям дефицитамагния относится развитие артериальной гипертен-зии, сердечно-сосудистой патологии, повышенныйриск инфаркта миокарда, инсульта мозга, атеро-склероза (потенцируется дефицитом пиридоксина),диабета.

Соматические проявления дефицита магния мо-гут быть:1) сердечно-сосудистыми (тахикардия, экстрасисто-

лия, неприятные ощущения или боли в областигруди);

2) дыхательными (чувство нехватки воздуха, одышка);3) неврологическими (головокружение, головные

боли, парестезии, напряжение и боль в мышцах,нарушения сна);

4) желудочно-кишечными (тошнота, диспепсия, бо-ли в животе, метеоризм, нарушения аппетита);

Концентрация магния в сыворотке крови до и после терапии препаратом Магнерот

Концентрация магния, ммоль/л

минимум медиана максимум

До лечения 0,42 0,65 0,79

После лечения 0,88 1,05 1,19

ПОКАЗАНИЯИнфаркт миокарда (профилактика и комплексное лечение), стенокар-дия, хроническая сердечная недостаточность; магнийзависимые арит-мии, спастические состояния (в том числе ангиоспазм), атеросклероз,гиперлипидемия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯНарушения функции почек, мочекаменная болезнь (фосфатные и маг-ниево-кальциевые конкременты). Возможно применение Магнерота прибеременности и в период лактации, поскольку в эти периоды потреб-ность в магнии значительно увеличивается.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВнутрь, с небольшим количеством жидкости. Первую неделю: по 2 таб-летки 3 раза в сутки, затем по 1 таблетке 2–3 раза в сутки в течение 4–6нед (не менее). Повторные курсы – после консультации врача. При ноч-ных судорогах икроножных мышц – 2–3 таблетки вечером.

Разделы: Фармакологическое действие, Побочные действия, Меры пред-осторожности – см. в инструкции по применению препарата.

МАГНЕРОТ® (Woerwag Pharma, Германия)Магния оротат

Таблетки 500 мг №20 и №50

Информация о препарате

34

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

НЕД

ОСТА

ТОЧН

ОСТЬ

МАГ

НИ

Я 5) мочеполовыми (учащенное мочеиспускание, сни-жение либидо);

6) терморегуляторными (беспричинные субфебри-литеты и ознобы).В настоящее время доказана роль недостаточности

магния в развитии самых разнообразных форм па-тологии: сердечно-сосудистой (артериальная гипер-тензия, аритмии, ишемическая болезнь сердца), эн-докринной (сахарный диабет), психоневрологиче-ской (тревога, депрессии, головокружение, мигрень,расстройства памяти, судорожный синдром), ПМС[2, 19].

Суточная потребность в магнии составляет350–400 мг для мужчин и 280–300 мг для женщин. Вто же время беременность и лактация повышаютпотребность в магнии на 20-30% – до 340–355 мг. Де-фицит магния в организме встречается весьма ча-сто. Статистические данные указывают, что, напри-мер, в США у 25–30% населения выявляется недоста-точное поступление магния с пищей [19]. В значи-тельной степени это связано с современными техно-логиями обработки пищевых продуктов(рафинирование) и применением минеральныхудобрений, приводящих к дефициту магния в почвеи, соответственно, в растительных продуктах. Крометого, причиной магниевой недостаточности могутбыть нарушения режима питания, избыток кальцияв пище, алкоголизм, применение диуретиков, нару-шение всасывания в тонком кишечнике, инфек-ционно-воспалительные заболевания – энтерит, га-строэнтерит, эндокринная патология (сахарный диа-бет, гиперсекреция альдостерона и гормонов щито-видной железы), хронический стресс, спортивныенагрузки, а также периоды беременности и лакта-ции [2, 19].

Дефицит магния сложно диагностировать. Легко-доступный в клинике анализ крови не дает полнойинформации о содержании магния в организме, по-скольку снижение концентрации магния можетбыть компенсировано его высвобождением из депокостей. Тем не менее при обнаружении концентра-ции ниже 0,8 ммоль/л в плазме крови практическиможно поставить диагноз дефицита магния.

Следует отметить, что нормальный уровень маг-ния в организме признан основополагающей кон-стантой, контролирующей здоровье человека. С1994 г. ВОЗ классифицировала патологическое со-стояние «недостаточность магния» как заболевание,имеющее свой код; по МКБ «недостаточность маг-ния» кодируется как Е61.3 и чаще встречается каксопутствующий диагноз [3].

В настоящее время существует несколько методовоценки уровня магния в организме. В большинствеслучаев дефицит этого микроэлемента не имеет па-тогномоничных клинических признаков и характе-ризуется полисимптомностью проявлений, которыеобусловлены его участием в регуляции многих фи-зиологических процессов человеческого организма.Норма содержания магния в сыворотке крови увзрослых – 0,75–1,26 ммоль/л; у беременных –0,8–1,05 ммоль/л (дефицит у беременных часто не-дооценивается из-за неправильной интерпретациипо «взрослой» шкале); у детей – 0,74–1,15 ммоль/л.Однако уровень магния в сыворотке крови можетсохраняться в нормальных пределах даже при сни-жении общего количества магния в организме на80% благодаря высвобождению микроэлемента издепо костей. Следовательно, нормомагнезиемия неисключает возможного дефицита магния. Поэтомуобнаружение гипомагнезиемии (магний сывороткименьше 0,8 ммоль/л) является признаком выражен-

ного дефицита магния в организме. Метод опреде-ления содержания магния в волосах позволяет оха-рактеризовать состояние магниевого гомеостаза вцелом и отражает устойчивые показатели, сформи-ровавшиеся за большие промежутки времени (неде-ли, месяцы, годы). Данный метод, согласно прове-денным фундаментальным исследованиям, позво-ляет достоверно выявить и оценить степень магние-вого дефицита [3].

Учитывая вышеизложенное, применение препа-ратов магния в комплексном лечении угрожающегопрерывания беременности следует считать патоге-нетически обоснованным. Лекарственные препара-ты магния могут быть неорганическими и органи-ческими. К первому поколению препаратов магнияотносятся неорганические композиции: магния ок-сид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органиче-ские соединения: магния оротат, лактат, пидолат идругие [3, 10, 12]. Биодоступность органических со-лей магния почти на порядок выше, чем неоргани-ческих. Так, биодоступность оротата магния в не-сколько раз (в 5–6 раз) превышает таковую у суль-фата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартатмагния обладают при этом более высокой экскре-торной способностью (с мочой), чем неорганиче-ские соли. Неорганические соли магния хуже пере-носятся и чаще дают диспептические осложнения(диарея, рвота, рези в животе). Органические солимагния не только значительно лучше усваиваются,но и легче переносятся больными, реже дают по-бочные эффекты со стороны пищеварительноготракта.

Лечение будет эффективнее, если вводить одно-временно и магний, и магнезиофиксатор, напри-мер, оротовую кислоту. Оротовая кислота являетсяхорошим магнезиофиксатором, т.к. она улучшаетбиодоступность магния, способствует проникнове-нию магния в клетки и его сохранению внутри [3,9, 10].

Учитывая большую значимость магния в патогене-зе угрожающего прерывания беременности, намибыла проведена клиническая оценка терапевтиче-ского эффекта препарата Магнерот, 1 таблетка пре-парата Магнерот (Woerwag Pharma, Германия) со-держит 500 мг магния оротата (32,8 мг в пересчетена чистый магний).

С целью оценки эффективности применения пре-парата Магнерот в комплексной терапии угрожаю-щего прерывания беременности нами было прове-дено комплексное клиническое и лабораторное об-следование 64 беременных c клиническими про-явлениями угрожающего прерывания в сроки от 5до 13 нед гестации в возрасте от 19 до 38 лет, среднийвозраст 22,3±2,7 лет. Обследование включало тща-тельное изучение анамнеза, оценка клиническихданных угрожающего прерывания беременности(степень выраженности болевого синдрома), деталь-ное ультразвуковое исследование (с эмбриометри-ей), определение концентрации магния в сывороткекрови до и в процессе терапии. Нормальными пока-зателями концентрации магния считались 0,8–1,0ммоль/л. Магнезиальную терапию препаратомМагнерот назначали следующим образом: в 1-ю не-делю – по 2 таблетки 3 раза в сутки ежедневно, со 2-й по 4-ю недели – по 1 таблетке 3 раза в сутки еже-дневно.

Результаты исследований показали, что перворо-дящих женщин было 40 (62,5%), повторнородящих –24 (37,5%). Большинство обследованных имели отя-гощенный акушерский анамнез: искусственныеаборты – у 23 (35,9%), самопроизвольные выкиды-

35

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ГИН

ЕКО

ЛО

ГИЯши – у 11 (17,2%). Из экстрагенитальной патологии

наиболее часто встречались: вегето-сосудистая дис-тония – у 10, хронический холецистит – у 3, хрони-ческий пиелонефрит – у 6.

В результате проведенной терапии у большинстваженщин (52–81,25%) наступило значительное улуч-шение: купировались явления угрожающего преры-вания беременности (прекратился болевой син-дром, нормализовался тонус матки, по даннымУЗИ). У всех пациенток отмечена нормализация по-казателей концентрации магния в крови (таблица).12 пациенткам из общего количества 64 обследован-ных потребовалось усиление сохраняющей терапиис добавлением натурального микронизированногопрогестерона (утрожестана), в результате чего былдостигнут клинический эффект.

Таким образом, проведенные исследования пока-зали, что угрожающее прерывание беременностисопровождается снижением концентрации магния вкрови. Применение препарата Магнерот у боль-шинства больных обеспечивает выраженный клини-ческий и биохимический эффект. Полученные дан-ные свидетельствуют, что препарат Магнерот можетбыть рекомендован в качестве эффективного тера-певтического средства для угрожающего прерыва-ния беременности.

Литература

1. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Триада-Х, 2001.

2. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицин-

ской практике (Малая энциклопедия магния). М.: Медпрактика-М,

2003.

3. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М.: 2006.

4. Кошелева Н. Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и

методы ее коррекции. Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.

1999; 1: 42–46.

5. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. Невынашива-

ние беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лече-

ние. СПб.: 2003; 70.

6. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2006.

7. Патофизиология. Курс лекций: учебное пособие / Под ред.

П.Ф. Литвицкого. М.: Медицина, 1995.

8. Межевитинова Е.А., Акопян А.Н. Магнийдефицитные состоя-

ния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы

коррекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.

2007; 6 (4): 91–98.

9. Нинкова Е., Владова Д., Маринова М. Препарат Магнерот в

лечении угрожающих абортов и преждевременных родов. Болгар-

ский врач. 1997; 82: 8: 4.

10. Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г. Применение магния в акушерст-

ве. Лечащий врач. 2010; 11: 33–39.

11. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт. Улучшение перина-

тальных исходов – одна из основных проблем современного аку-

шерства. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008: 6: 56–60.

12. Сидельникова В.М. Применение препарата Магне В6 в кли-

нике невынашивания беременности. Акушерство и гинекология.

2002; 6: 47–48.

13. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. Триа-

да-Х, 2004.

14. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Мартиросян Н.Т. Принципы

комплексной терапии угрожающего прерывания беременности у

женщин с привычным невынашиванием. Вопросы гинекологии,

акушерства и перинатологии. 2008; 7: 2.

15. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медици-

не. Кишинев, 1992.

16. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a

brief review. Magnesium & Trace Elements. 1991; 10: 167–171.

17. Ebel H., Gunther T. Magnesium metabolism: a review. J. Clin.

Chem. & Clin. Biochem. 1998; 18: 257–270.

18. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract & Res Clin

Obst & Gyn. 2010; 24: 3: 327–337.

19. Planells E., Montellano M.A. et al. Vitamin B6 and B12 and folate

status in an adult Meditterranean population. Eur J Clin Nutr. 2003; 57:

775–854.

20. Institute of medicine (US). Standing Committee on the Scientific

Evaluation of dietary reference intakes. Food and nutrician board. Diata-

ry reference intakes for folate, other B viatamins and choline. Washing-

ton DC: National Academy press. 1999; 150–195.

36

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

КРИ

ТЕРИ

И Л

ЕТАЛ

ЬНОГ

О И

СХОД

А

Сведения об авторах:Серебрякова Е.Н. – к.м.н., ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. ЧелябинскМиночкин П.И. – к.м.н., доцент, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Челя-бинскВолосников Д.К. – д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Че-лябинск

Предикторы летальногоисхода у новорожденных

с синдромомполиорганной

недостаточности

Е.Н.Серебрякова, П.И.Миночкин,Д.К.Волосников

Южно-Уральский государственныймедицинский университет Минздрава

России, Челябинск

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН)является одной из самых актуальных проблем в нео-натологии. Цель настоящего исследования – опреде-лить прогностические критерии летального исходау новорожденных с синдромом полиорганной недо-статочности. В исследование включено 453 ново-рожденных с СПОН, летальность в группе обследо-ванных новорожденных составила 17,9%. В качествепрогностических критериев летального исхода из-учены оценка по шкале NEOMOD, количество нор-мобластов в периферической крови, показатель рас-пределения эритроцитов по объему (RDW), достав-ка кислорода, ударный индекс, длительность интер-вала QT. Исследование показало, что данные крите-рии в совокупности позволяют прогнозироватьнаступление летального исхода и осуществлять оп-тимизацию терапии СПОН у новорожденных.

Ключевые слова: новорожденные, полиорганнаянедостаточность, прогностические критерии леталь-ного исхода, шкала NEOMOD, доставка кислорода,нормобласты в периферической крови, показательраспределения эритроцитов по объему.

Predictors of Lethal Outcome inNewborns with Multiple Organ

Dysfunction Syndrome

E.N.Serebryakova, P.I.Minochkin, D.K.Volosnikov

South Ural State Medicine University,Chelyabinsk

Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) isone of the most topical problems in neonatology. Theaim of presented study was to assess prognosis criteriaof lethal outcome in newborns with MODS. It included453 newborns with MODS, mortality due to MODS re-

ached 17,9%. As prognosis criteria of lethal outcomewere assessed NEOMOD scale, normoblasts level inperipheral blood, red cell distribution width (RDW),oxygenation, heart volume index, QT interval dura-tion. Study results showed that all these criteria toget-her might have been used as predictors of lethal outco-me, as well as for control of MODS therapy effective-ness.

Keywords: newborns, MODS, prognosis criteria oflethal outcome, NEOMOD scale, oxygenation, normo-blasts in peripheral blood, RDW.

ВведениеСамые высокие показатели заболеваемости и

смертности от СПОН среди детей имеют место у но-ворожденных [1, 4]. Оценка тяжести СПОН с ис-пользованием специально разработанных шкал ши-роко применяется при изучении проблемы СПОН[4, 7]. Шкалы оценки тяжести СПОН не позволяютрассчитать вероятность летального исхода с высо-кой чувствительностью и специфичностью у кон-кретного пациента, по этой причине многими иссле-дователями предпринимаются попытки использо-вать различные физиологические и биохимическиепараметры в качестве маркеров, которые наряду соценкой по шкале могли бы уточнить прогноз и вы-брать оптимальные в каждом конкретном случаеметоды терапии СПОН [4, 6]. Разработка эффектив-ных методов оценки и мониторинга метаболическихизменений у пациентов с СПОН позволит индиви-дуализировать терапию, и, тем самым, повысить эф-фективность терапевтических стратегий [8].

Цель настоящего исследования — определить пре-дикторы летального исхода у новорожденных с син-дромом полиорганной недостаточности.

Материал и методыВ исследование включено 453 новорожденных с

СПОН, поступивших в раннем неонатальном пе-риоде в отделения реанимации и интенсивной тера-пии (ОРиИТ) Челябинской детской областной кли-нической больницы с января 2009 г. по май 2011 г.Критерии включения: недостаточность двух и болеесистем органов на момент поступления в ОРиИТ.Критерии исключения: хромосомные аномалии, пре-бывание новорожденного в ЧОДКБ менее 48 ч. Ле-тальность среди обследованных новорожденных сСПОН составила 17,9%, летальный исход имел ме-сто у 81 новорожденного. В качестве предикторовлетального исхода изучены: количество нормобла-стов в периферической крови, показатель распреде-ления эритроцитов по объему, доставка кислорода,ударный индекс, длительность интервала QT, поданным суточного холтеровского мониторированияЭКГ. Ежедневно все включенные в исследование но-ворожденные оценивались по шкале NEOMOD [5].

Подсчет нормобластов (НБ) осуществлен в мазкепериферической крови, окрашенном по Романовско-му-Гимза, количество НБ выражали по отношению к100 лейкоцитам. Подсчет НБ проведен у 453 обследо-ванных новорожденных (372 выживших, 81 умерше-го новорожденного). Определение показателя рас-

37

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ПЕД

ИАТ

РИЯпределения эритроцитов по объему (RDW, red cell di-

stribution width) определено на гематологическоманализаторе «Аbacus DIATRON» (Австрия) у 219 но-ворожденных (178 выживших, 41 умершего новорож-денного). Учитывая, что параметры системы эритро-на изменяются в течение неонатального периода,прогностическая ценность изучаемых параметровуказана на момент исследования (сутки жизни).

Доставку кислорода (DO2) рассчитывали по фор-муле:

DO2=УО¥ЧСС¥СаО2/ППТ [3], гдеDO2 – доставка кислорода, мл/мин/м2; УО – удар-

ный объем, мл, определен с использованием эхокар-диографического исследования, которое проводилина аппарате «Aloka 500» (Япония); ЧСС – частотасердечных сокращений в минуту; СаО2 – содержа-ние кислорода в 1 мл артериальной крови, мл;ППТ – площадь поверхности тела, м2. СаО2 рассчи-тывали по формуле:

СаО2= 1,36¥Hb¥SaO2+0,003¥PaO2 [3], гдеСаО2 – содержание кислорода в 1 мл артериаль-

ной крови, мл; 1,36 – коэффициент Хюфнера; Hb –количество гемоглобина, г/мл; SaO2 – насыщение ге-моглобина артериальной крови кислородом, %;0,003 – коэффициент Бунзена; PaO2 — парциальноедавление кислорода в артериальной крови, мм рт.ст. VO2 рассчитано по формуле:

VO2=УО¥ЧСС¥(СаО2-СvО2)/ППТ [3], гдеVO2 – потребление кислорода, мл/мин/м2; УО –

ударный объем, мл; ЧСС – частота сердечных сокра-щений в минуту; СаО2 – содержание кислорода в 1 мл артериальной крови, мл; СvО2 – содержаниекислорода в 1 мл венозной крови, мл, рассчитыва-лось по формуле, аналогичной расчету СаО2:

СvО2=1,36¥Hb¥SвO2+0,003¥PвO2, [3], гдеSвO2 – насыщение гемоглобина венозной крови

кислородом, %; PвO2 – напряжение кислорода в ве-нозной крови, мм рт. ст. Определение уровня лакта-та, количества гемоглобина, SaO2, PaO2, SвO2, PвO2,проводилось на гемоксиметре «ABL 800 Flex Radio-meter Copenhagen» (Дания). Ударный индекс рас-считывали делением ударного объема (УО) на пло-щадь поверхности тела (ППТ). Параметры гемоди-намики и доставка кислорода определены у 119 но-ворожденных (87 выживших новорожденных, 32умерших новорожденных). Холтеровское суточноемониторирование сердечного ритма проведено враннем неонатальном периоде 97 включенным в ис-следование новорожденным (74 выжившим ново-рожденным, 23 умершим новорожденным) с иc-пользованием аппаратно-программного диагности-ческого комплекса «КардиоР» (Россия).

Для оценки информативности и клиническойзначимости предикторов летального исхода прове-ден ROC-анализ (receiver operating characteristic ana-lysis), позволяющий оценить качество диагностиче-ского теста и отображающий соотношение междучувствительностью диагностического теста (долиистинно положительных результатов от числа лиц сзаданным исходом) и долей ложно-положительныхрезультатов от числа лиц с отсутствием заданногоисхода. Специфичностью диагностического тестасчитают долю истинно отрицательных результатовтеста от числа лиц с отсутствием заданного исхода.ROC-анализ используется для поиска количествен-ного значения диагностического теста с наиболееоптимальным соотношением чувствительности испецифичности. Количественную интерпретациюROC-анализа оценивает показатель AUC (area undercurve, численное значение клинической значимостидиагностического теста). По экспертной шкале для

значений AUC показатель в пределах 0,5–0,6 свиде-тельствует о неудовлетворительном качестве диагно-стического теста, в пределах 0,6–0,7 – о среднем каче-стве диагностического теста, в пределах 0,7–0,8 – охорошем качестве диагностического теста, в преде-лах 0,8–0,9 – очень хорошем, 0,9–1,0 – отличном ка-честве диагностического теста, то есть, чем выше по-казатель AUC, тем выше качество диагностическоготеста [2]. Для проведения ROC-анализа было ис-пользовано программное обеспечение «MedCalc»(MedCalc Software, Бельгия).

Обсуждение результатовСреди включенных в исследование новорожден-

ных мальчиков было 269 (59,4%), девочек 184(40,6%). Недоношенными были 297 (65,6%) новорож-денных. Среди умерших недоношенных новорож-денных было 62 (76,5%), среди выживших – 235(63,2%), р=0,03 (двухсторонний тест Фишера). Средиумерших новорожденных экстремально низкая мас-са тела при рождении имела место чаще (11,1%), чемсреди выживших новорожденных (4,3%), р=0,03(двухсторонний тест Фишера).

Асфиксия, как этиологический фактор СПОН име-ла место у 281 (62%) новорожденных, респираторныйдистресс-синдром как этиологический факторСПОН имел место у 387 (85,4%) новорожденных, нео-натальный сепсис в качестве этиологического факто-ра СПОН был установлен у 126 (26,8%) из обследо-ванных новорожденных. Медиана возраста, в кото-ром наступил летальный исход в группе умерших но-ворожденных равна 17 (10–31) сут, т. е. у половиныноворожденных смертельный исход наступил между10 и 31 сутками жизни. В структуре патологоанато-мического диагноза в качестве первоначальной при-чины смерти наиболее часто был указан респиратор-ный дистресс-синдром – 31 (38%) случаев.

Изучение клинической значимости оценки пошкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде вкачестве прогностического критерия летального ис-хода у новорожденных с СПОН показало, что опти-мальным в отношении прогнозирования риска ле-тального исхода у новорожденных с СПОН являетсязначение шкалы NEOMOD 5 и более баллов (чув-ствительность – 93,8%, специфичность – 46,7%, пока-затель AUC – 0,739), то есть шкала NEOMOD облада-ет в отношении предсказания летального исхода уноворожденных с СПОН высокой чувствитель-ностью, но низкой специфичностью, то есть пере-оценивает вероятность летального исхода, что согла-суется с данными других авторов [4, 6].

Данные о диагностической чувствительности(ДЧ), диагностической специфичности (ДС), клини-ческой значимости (AUC) прогностических крите-риев летальных исходов у новорожденных с СПОНпредставлены в таблице.

Как показано в таблице, определение количестванормобластов (НБ) на 3-и сутки жизни, показателяразброса эритроцитов по объему (RDW) на 7-е суткижизни, определение ударного индекса показалосреднее качество диагностического теста. Хорошеекачество диагностического теста в отношении про-гнозирования летальных исходов имело место приопределении показателя RDW на 3-и, 11-е суткижизни, количества НБ – на 7-е, 11-е сутки жизни.Очень хорошее качество диагностического тестаимело место при определении RDW на 15-е суткижизни, количества НБ на 20-е сутки жизни. Отлич-ное качество диагностического теста имело местопри определении количества НБ 28-е сутки жизни,определении интервала QT в раннем неонатальном

38

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЭКЗО

КРИ

НН

АЯ Н

ЕДОС

ТАТО

ЧНОС

ТЬ П

ОДЖ

ЕЛУД

ОЧН

ОЙ Ж

ЕЛЕЗ

Ы

периоде с использованием холтеровского суточногомониторирования ЭКГ.

Следует отметить, что в настоящее время обще-принятые протоколы лечения СПОН у новорож-денных отсутствуют, принятие решения об отлуче-нии новорожденного от искусственной вентиляциилегких (ИВЛ), отмене инотропной поддержки, нача-ле энтерального питания и скорости его расшире-ния принимается интуитивно, что снижает эффек-тивность данного решения. В частности, в нашем ис-следовании у 33 новорожденных с летальным исхо-дом имел место период, когда тяжесть СПОН сни-жалась, средняя длительность такого периодасоставила 9 (5–15) сут, cредняя минимальная оценкапо шкале NEOMOD за период составила 2 (1–3) бал-ла, после чего тяжесть СПОН вновь нарастала, и на-ступал летальный исход. В этот период снижения тя-жести СПОН новорожденным отменяли инотроп-ную поддержку, экстубировали, увеличивали ско-рость энтерального питания. Так как нарастание тя-жести СПОН у умерших новорожденных посленекоторой стабилизации состояния имело местопосле отлучения новорожденных от ИВЛ, отменыинотропной поддержки, расширения энтеральногопитания, данный факт может свидетельствовать онеполном восстановлении системы дыхания, крово-обращения, желудочно-кишечного тракта и несвое-временно проведенном отлучении от ИВЛ, отменеинотропной поддержки, расширении энтеральногопитания.

ЗаключениеОпределение в динамике количества нормобла-

стов в периферической крови, показателя разбросаэритроцитов по объему, доставки кислорода, удар-ного индекса, интервала QT позволяют прогнозиро-вать вероятность летального исхода у новорожден-ных с СПОН. Увеличить точность прогноза леталь-ного исхода возможно при одновременном исполь-зовании данных параметров и оценки по шкалыNEOMOD. Новорожденные с СПОН и высокой ве-роятностью летального исхода нуждаются в особом

внимании. Такие мероприятия, как ранняя экстуба-ция, снятие с инотропной поддержки, увеличениеобъема энтерального питания у новорожденных ре-комендуется проводить с учетом определения рискалетального исхода. У новорожденных с высокой ве-роятностью летального исхода мероприятия по от-лучению от искусственной вентиляции легких, сня-тие с инотропной поддержки, быстрое увеличениеобъема энтерального питания могут привести к про-грессированию СПОН и наступлении летальногоисхода. Снижение риска летального исхода в дина-мике, которое можно оценить на основании опреде-ления изученных параметров может быть обоснова-нием для мероприятий по отлучению от искусствен-ной вентиляции легких, снятию с инотропной под-держки, увеличению скорости расширения энте-рального питания.

Литература

1. Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В.,

Паршин Е.В. Особенности течения синдрома полиорганной недо-

статочности у доношенных и недоношенных новорожденных. Вопр.

практ. Педиатрии. 2009; 4 (1): 14–16.

2. Власов, В.В. Эффективность диагностических исследований.

М.: Медицина, 1988; 253.

3. Камкин А., Каменский А. Фундаментальная и клиническая фи-

зиология: Учебник для студ. высш. учеб. Заведений. М.: Издатель-

ский центр «Академия», 2004; 807.

4. Bestati N, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Differences in organ dys-

functions between neonates and older children: a prospective, observa-

tional, multicenter study. Crit Care. 2010; 14 (6): R202.

5. Janota J., Simak J., Stranak Z. at al. Critically ill newborns with mul-

tiple organ dysfunction: assessment by NEOMOD score in a tertiary NI-

CU. Ir J Med Sci. 2008 Mar; 177 (1): 11–17.

6. Mongardon N., Dyson A., Singer M. Is MOF an outcome parameter

or a transient, adaptive state in critical illness? Curr Opin Crit Care.

2009. 15 (5): 431–436.

7. Vincent J.L. Organ dysfunction in patients with severe sepsis. Surg

Infect (Larchmt). 2006; Suppl. 2 (7): 69–72.

8. Vincent, J.L. Metabolic support in sepsis and multiple organ failure:

more questions than answers. Crit Care Med. 2007; Supp l. 35 (9):

436–440.

Чувствительность, специфичность, клиническая значимость прогностических критериев летального исхода у новорожденных с СПОН

Показатель Значение показателя ДЧ, % ДС, % AUC

RDW, 3-и сутки жизни >17,3% 84 70,3 0,763

НБ, 3-и сутки жизни >4 на 100 лейкоцитов 63 67,7 0,698

RDW, 7-е сутки жизни >14,8% 70,4 56 0,631

НБ, 7-е сутки жизни >2 на 100 лейкоцитов 53,8 85,2 0,744

RDW, 11-е сутки жизни >14,7% 84 62,3 0,749

НБ, 11-е сутки жизни >0 на 100 лейкоцитов 71 74,7 0,748

RDW, 15-е сутки жизни >15,9% 75 82,6 0,819

НБ, 15-е сутки жизни >0 на 100 лейкоцитов 73,5 81,2 0,792

НБ, 20-е сутки жизни >0 на 100 лейкоцитов 83,8 89,8 0,885

RDW, 20-е сутки жизни >16,2% 81,8 90,6 0,864

НБ, 28-е сутки жизни >0 на 100 лейкоцитов 86,2 97,6 0,925

Доставка кислорода ≤381,6 мл/м2 мин 66,7 83,5 0,756

Ударный индекс ≤ 21 мл/м2 75 71,7 0,687

Интервал QT >410 мс 100 97,3 0,945

Современный подход к ферментотерапии

И.Н.Холодова, Л.И.Ильенко, Г.А.СемашинаРНИМУ им.Н.И.Пирогова, Москва

Статья посвящена современным подходам к ис-пользованию препаратов – ферментов поджелудоч-ной железы в педиатрической практике, в частно-сти, при экзокринной панкреатической недостаточ-ности и муковисцидозе. Рассматриваются вопросыдозирования ферментных препаратов, причины не-эффективности и ограничения к применению.

Ключевые слова: поджелудочная железа, экзо-кринная гипофункция, ферментные препараты, му-ковисцидоз, дети.

Current Approach to PancreaticEnzymes Use

I.N.Kholodova, L.I.Il’enko, G.A.SemashinaN.I.Pirogov Russian National Research

Medicine University, Moscow

Paper is dedicated to current approaches to usage ifpancreatic enzymes’ preparations in pediatrics, in par-ticular, for the treatment of exocrine pancreatic insuffi-ciency and mucoviscidosis. Issues on dosage, ineffecti-veness and limitations for use have been discussed.

Keywords: pancreas, exocrine hypofunction, enzymepreparations, mucoviscidosis, children.

Анализ результатов анкетирования об информи-рованности медицинских и фармацевтических ра-ботников в отношении препаратов, содержащихпанкреатин, показал, что:• 61% фармацевтических работников затруднились

ответить на вопрос об области применения иссле-дуемой группы препаратов, не смогли охаракте-ризовать препараты с различным содержаниемлипазы и указать критерии их выбора;

• около 7% гастроэнтерологов и 2% терапевтовпредполагают наличие препаратов панкреатина ввиде суспензии, что не соответствует действитель-ности;

• 13% врачей-терапевтов считают, что препаратампанкреатина присущ гиполипидемический эф-фект;

• 8% врачей-терапевтов считают, что препаратампанкреатина присущ дезинтоксикационный эф-фект [1].С другой стороны, в настоящее время отмечается

увеличение случаев первичного и вторичного пора-жения поджелудочной железы, когда требуется на-значение препаратов, содержащих панкреатин, дляулучшения пищеварения и поддержания функцииданного органа. Так, по данным И.Е.Маева с соавт. [2],

у взрослых за 10 лет рост числа больных хрониче-ским панкреатитом отмечен в 3 раза, а у подростков –в 4 раза. При этом у детей в 86% случаев хроническийпанкреатит – вторичный, т.е. развивается на фонедругой патологии [3]. Все вышесказанное предъ-являет особые требования к врачам: необходимызнания основных причин поражения поджелудоч-ной железы, подходов к назначению ферментотера-пии, а также свойства, состав и преимущества совре-менных ферментных препаратов.

По происхождению поражение поджелудочной же-лезы может быть первичным (врожденным) и вто-ричным (приобретенным) [4]. Первичная (врожден-ная) экзокринная панкреатическая недостаточность(ЭПН) формируется во внутриутробном периоде иобусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и ге-нетическими дефектами. Вторичная (приобретен-ная) ЭПН связана с заболеваниями, развивающими-ся в постнатальном периоде.

По механизму развития: абсолютная и относитель-ная [4]. Абсолютная ЭПН обусловлена недостаточ-ным поступлением панкреатических ферментов вдвенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со сни-жением их продукции секреторными клетками ПЖили/и нарушением оттока панкреатического секре-та по протокам (например, при муковисцидозе, ги-поплазии поджелудочной железы, синдроме Швах-мана–Даймонда и др.). Относительная ЭПН об-условлена отсутствием условий для адекватной ра-боты ферментов (собственных или введенных из-вне) в ДПК, например при язвенной болезни,холепатиях, гастродуоденитах, болезни кишечника,нарушении моторики ЖКТ и др. Абсолютная ЭПНможет сочетаться с относительной, что часто являет-ся причиной неэффективности проводимой фер-ментотерапии (например, при муковисцидозе недо-статок поступления ферментов в ДПК может соче-таться с низкими значениями рН в кишке, гипер-ацидностью, дефицитом желчных кислот).

Основными функциями поджелудочной железыявляются: эндокринная – продукция инсулина иглюкогона, регулирующих углеводный обмен; экзо-кринная – образование и депонирование ферментовдля переваривания жиров, белков и углеводов –главным образом, трипсина и химотрипсина, пан-креатической липазы и амилазы. Основной пан-креатический секрет содержит и ионы бикарбоната,участвующие в нейтрализации кислого желудочно-го химуса. Ферменты обеспечивают расщеплениепищевых субстратов, продукты которых всасывают-ся и обеспечивают энергетические и пластическиепотребности организма.

Соответственно, при поражении поджелудочнойжелезы происходит нарушение пищеварения, кото-рое клинически проявляется как:• диарея со стеатореей (жирный стул, который пло-

хо смывается с горшка);• полифекалия;• метеоризм;• боли в животе (часто основной симптом, который

не купируется ни анальгетиками, ни спазмолити-ками);

• тошнота, рецидивирующая рвота;• снижение аппетита, похудание;• общая слабость, снижение физической активности;• отставание в росте (при тяжелых формах).

Сведения об авторе:Холодова Ирина Николаевна – д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

39

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ПЕД

ИАТ

РИЯ

40

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЭКЗО

КРИ

НН

АЯ Н

ЕДОС

ТАТО

ЧНОС

ТЬ П

ОДЖ

ЕЛУД

ОЧН

ОЙ Ж

ЕЛЕЗ

Ы

Кроме клинических симптомов, для уточненияфункции поджелудочной железы используются: ко-прологический анализ фекалий (выявляются креа-торея и стеаторея 1 типа за счет нейтрального жирапри абсолютной недостаточности и незначительнаястеаторея при относительной недостаточности); ли-пидограмма кала (увеличение экскреции триглице-ридов); тест с фекальной эластазой – 1 (при абсо-лютной недостаточности – снижение ее активностименее 200 мг/г; при относительной недостаточно-сти, как правило, ее значение не меняется или ме-няется незначительно); прямые тесты внешнесекре-торной функции (исследование содержания пан-креатических ферментов в дуоденальном содержи-мом); исследование изоферментов амилазы, трип-сина, липазы сыворотки крови; РАВА илиПАБК-тест (пептидный или бентираминовый тест) –после нагрузки параминобензойной кислотой ис-следуют мочу.

При наличии клинических и лабораторно-инстру-ментальных признаков экзокринной недостаточно-сти поджелудочной железы показано назначениеферментных препаратов. Основными требования-ми, предъявляемыми к современным препаратам[4–6] являются:• наличие в своем составе липазы, расщепляющей

липиды, обеспечивающие тепловой баланс орга-низма;

• наличие достаточного количества ферментов,обеспечивающих полный гидролиз нутриентов вполости двенадцатиперстной кишки;

• равномерное и быстрое перемешивание с пищей,одновременный пассаж через привратник в двена-дцатиперстную кишку;

• отсутствие компонентов желчи;• отсутствие токсичных веществ и побочных реак-

ций;• хорошая переносимость;• оптимум действия при рН 5–7,5;• устойчивость к действию НСl, пепсинов, протеаз;• демократичная цена.

Коррекцию ферментативной недостаточности осу-ществляют, в основном, препаратами на основе пан-креатина. Они представляют собой лекарственныесредства заместительной терапии, производимые наоснове свиного панкреатина. Свиной панкреатинсодержит панкреатическую липазу и колипазу, ко-торые по ферментативным свойствам очень близкичеловеческим белкам. Cвиной панкреатин отличает-ся особенно высокой липолитической активностью.Из известных свойств ферментов (нестабильность в

кислой среде) следует особая проблема защиты пре-паратов панкреатина от действия кислот. Галеновыйпрепарат должен быть устойчивым к действию кис-лот, чтобы ферменты могли пройти через желудок,в том числе через химус, без потери активности [6].

После поступления химуса вместе с защищенны-ми от действия кислот микрочастицами (минитаб-летки, минимикросферы, микрогранулы) в двена-дцатиперстную кишку решающее значение имеетскорость растворения их кислотоустойчивой обо-лочки для обеспечения быстрого высвобождениялипазы и, следовательно, ее эффективности.

В любом лечении важным является правильныйподбор дозы препарата. В случае коррекции функ-ции поджелудочной железы необходимо подобратьтакую дозу, чтобы препарат оказал максимальное те-рапевтическое воздействие, ликвидировал все пато-логические симптомы, но не блокировал собствен-ную функцию органа и при окончании курса лече-ния не отмечался «синдром отмены». Накопленныйопыт по применению ферментных препаратов у де-тей различного возраста позволил определить дозыпрепаратов на основе панкреатина, причем расчетдозы осуществляется по содержанию липазы, какнаиболее важному ферменту, участвующему в пере-варивании липидов. На последнем Конгрессе дет-ских гастроэнтерологов (2014 г.) ведущими специали-стами в этой области были разработаны и утвержде-ны дозы ферментных препаратов для детей различ-ного возраста, которые рекомендовано использоватьпри лечении симптомов экзокринной недостаточно-сти поджелудочной железы [4].

Коррекция вторичной/относительнойэкзокринной недостаточности

Коррекцию этого варианта ЭПН следует начинатьс лечения основного заболевания (табл. 1–3).

Суточная доза разделяется на 3–4 основных прие-ма пищи, а во время приема легкого «перекуса»принимают половину индивидуальной дозы.

Коррекция дозы. При отсутствии эффекта (нали-чие жира в стуле, нейтрального жира в копрограм-ме) в течение 4–5 дней необходимо оценить правиль-ность основного диагноза и, если сомнений в пра-вильности диагноза нет, повысить дозу препарата.

Терапия основного заболевания является обяза-тельным условием эффективного лечения, опреде-ляется характером патологического процесса и про-должается от 2–4 нед до нескольких месяцев.

При лечении детей, больных муковисцидозом, ис-пользуются более высокие дозы ферментов в соот-ветствии с рекомендациями Европейского консенсу-са по заместительной терапии панкреатическимиферментами при муковисцидозе. Опыт Российскогоцентра муковисцидоза позволил предложить моди-фицированную таблицу по назначению панкреати-ческих ферментов больным муковисцидозом [7](табл. 4).

Заместительная терапия, направленная на коррек-цию сниженной экзокринной функции ПЖ, должнапроводиться современными высокоактивными пре-паратами панкреатических ферментов [4]. Наиболь-шей активностью обладают минимикросферическиеи минитаблетированные формы ферментных пре-паратов с рН-чувствительной (кислотоустойчивой)оболочкой. Высокая активность этих препаратовопределяется, во-первых, высокой степенью актив-ности исходного субстрата (панкреатина), используе-мого для производства этих препаратов, во-вторых,маленьким размером микрочастиц панкреатина,обеспечивающим равномерное перемешивание с

Таблица 1. Стартовая доза (на массу тела)

Дети младше 1 года (естественное вскармливание)

Масса телаДоза препарата на одно

кормление (в сутки)

4 кг 1200 ЕД (примерно 10 000 ЕД)

7 кг 2500 ЕД (примерно 12 500 ЕД)

10 кг 3500 ЕД (примерно 17 500 ЕД)

Примечание. Из расчета 300 ЕД на 1 г жира в питании (50% от дозыпри абсолютной недостаточности) и потребности 6 г жира на 1 кгмассы тела в сутки.

Таблица 2. Дети младше 1 года (искусственное вскармливание)

Масса телаДоза препарата на одно

кормление (в сутки)

4 кг 1800 ЕД (примерно, 10 000 ЕД)

7 кг 3750 ЕД (примерно 12 500 ЕД)

10 кг 3500 ЕД (примерно 17 500 ЕД)

желудочным содержимым и синхронное прохожде-ние вместе с химусом в двенадцатиперстную кишку.Наконец, рН-чувствительная (кислотоустойчивая)оболочка микрочастиц панкреатина защищает фер-менты от разрушения в желудке и высвобождает ихв двенадцатиперстной кишке. Кроме того, мини-микросферы и минитаблетки помещены в капсулы,которые защищают активное вещество (панкреа-тин) от преждевременной активации в ротовой по-лости и в пищеводе (где, так же как и в ДПК, щелоч-ная pH среда), и облегчают прием препарата.

Таким образом, препарат в капсулах достигает же-лудка, где капсулы растворяются, а минимикросфе-ры и минитаблетки высвобождаются и перемеши-ваются с желудочным содержимым. В ДПК призначениях рН около 5,5 рН-чувствительная оболоч-ка растворяется, и высокоактивные ферменты начи-нают свое действие.

Заместительная терапия препаратами панкреати-ческих ферментов должна сопровождаться терапи-ей основного заболевания, особенно, при относи-тельной ЭПН.

В педиатрической практике не рекомендуетсяприменять комбинированные препараты панкреа-тических ферментов, содержащие желчные кисло-ты и гемицеллюлазу, поскольку последние могутусиливать моторику кишечника, уменьшая возмож-ность адекватного смешивания ферментов с химу-сом. При нарушении оттока панкреатического сек-рета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатиче-скому типу, панкреатит) целесообразно применениеспазмолитических препаратов.

Противопоказания к назначению препаратов пан-креатических ферментов [4]:• острый панкреатит (в первые 7–10 сут);• обострение хронического панкреатита (в первые

3–5 суток);• аллергические реакции на свинину или говядину

в анамнезе.Способ приема препаратов: с 4–5 лет дети могут гло-

тать таблетки и капсулы. Капсулы следует прини-мать в начале или во время каждого приема пищи (втом числе «перекуса»), проглатывать целиком, неразламывать и не разжевывать, запивая достаточ-ным количеством жидкости. У детей раннего воз-раста (до 4–5 лет) следует вскрыть капсулу и необхо-димое количество минитаблеток или микросферсмешать с грудным молоком или пищей ребенка.

Продолжительность применения высокоактивныхпрепаратов панкреатических ферментов опреде-ляется индивидуально на основании характера забо-левания. Побочных эффектов в связи с длительнымприменением препаратов не описано. Если фер-ментные препараты назначены пациенту с абсолют-ной недостаточностью поджелудочной железы (на-пример, муковисцидоз), то пожизненно. Если речь

идет об относительной панкреатической недоста-точности, то обычно курс составляет от 2 нед до 1мес [9]. О возможности прекращения терапии судятпо симптомам: устойчивая нормализация стула, вос-становление аппетита, набор массы тела, восстанов-ление параметров копрологического исследования.

Синдрома отмены после прекращения леченияферментными препаратами не возникает, посколь-ку поджелудочная железа обладает большим потен-циалом [9]. Она синтезирует в сутки от 300 000 до600 000 ЕД липазы, а при относительной панкреати-ческой недостаточности назначается всего1/10–1/20 этого количества. В поджелудочной желе-зе есть большой запас ферментов. Синдром отменывозникает только в случае, когда проводится заме-стительная терапия (например, при муковисцидо-зе), и необоснованно она отменяется.

Причины неэффективности терапии ферментны-ми препаратами [10]:• неточная диагностика заболеваний, неадекват-

ность терапии;• несоблюдение назначенной схемы лечения: сни-

жение кратности приема или прием фермента внеправильное время;

• наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изме-нений желудка и ДПК приводит к несвоевремен-ному высвобождению ферментов из лекарствен-ной формы с их частичной инактивацией и требу-ет назначения секретолитиков, антацидныхсредств, цитопротекторов;

• наличие стеатореи внепанкреатического про-исхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избы-точного бактериального роста и др.);

• расстройства моторики кишечника требуют до-полнительной коррекции дискинетических нару-шений и применения про или нормокинетиков. Современным препаратом, удовлетворяющим

всем требованиям, предъявляемым сегодня к фер-ментным препаратам, с доказанной эффектив-ностью и высоким профилем безопасности являетсяПангрол®, произведенный по инновационной запа-тентованной технологии.

Препарат представляет собой капсулы с кислото-устойчивой оболочкой. Отличие данного препаратаот других капсулированных форм, содержащихмикронизированные частицы панкреатина, состоитв том, что внутрь капсулы помещены минитаблеткиодинакового размера с дозировкой ~ 500 ЕД по ли-пазе, обеспечивающие удобство подбора дозы длясамых маленьких пациентов, в то время как мини-микросферы имеют различный размер и дозировкимикрочастиц. Инновационная технология «EurandMinitabs® Technology» заключается в следующем:1. Используется многократное прессование субстан-

ции, сверхточная лазерная резка плотных частицразмером 2×2 мм, которые названы минитаблет-

Таблица 4. Рекомендации по подбору доз (ЕД липазы) микросферических панкреатических ферментов для больных муковисцидозом [7]

Дети грудного возраста Дети старше 1 года

Около 2500–3300 ЕД на 120 мл молока (молочной смеси), чтопримерно равно 400-800 ЕД липазы на грамм жира в питании

2000–6000 ЕД/кг/сут Равноценно 500–4000 ЕД липазы на г жира в съедаемой пище

500–1000 ЕД/кг на основной прием пищи

250–500/ЕД/кг на дополнительный прием пищи

Дозы выше 3000 ЕД/кг в еду или 10 000 ЕД/кг в сутки говорят о необходимости дополнительного обследования ЖКТ у больного муковисцидозом

Дозы выше 6000/кг в еду или 18 000–20 000 ЕД/кг в сутки угрожаемы по развитию фиброзирующей колонопатии

41

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ПЕД

ИАТ

РИЯ

Таблица 3. Дети старше 1 года

Возраст Доза препарата (ЕД липазы/кг/сут) Примерная масса тела Доза препарата из расчета 10 000 ЕД липазы в одной капсуле

1 год – 5 лет 1000–1500 ЕД 10–20 кг 1/3–1/2 капсулы 4 раза в день

5–17 лет 500–1000 ЕД 20–50 кг 1/2–1 капсулы 4 раза в день

ЧАСТ

О БО

ЛЕЮ

ЩИ

Е ДЕ

ТИками. В каждой капсуле содержится стандартизи-рованное количество минитаблеток. 1 минитаб-летка ~500 ЕД липазы.

2. Применение полимеров типа Eudragit (иннова-ционное галеновое решение) дает возможность по-лучить минитаблетки с функциональной мембра-ной и энтеросолюбильным покрытием. Функцио-нальная мембрана обеспечивает модифицирован-ное высвобождение липазы (пролонгированное).Контролируемое высвобождение липазы и опти-

мальная активация ферментов обеспечивают про-лонгированное действие: высвобождение липазычерез 3,75 ч после растворения кислотоустойчивойоболочки сохраняется на уровне 73% [11].

На фоне терапии капсулированным препаратом,содержащим минитаблетки, в работах P.G.Lankisch cсоавт. [12] убедительно показано достоверное умень-шение стеатореи и полифекалии у больных с тяже-лой формой недостаточности поджелудочной желе-зы уже на 5-е сутки от начала лечения.

Таким образом, в связи с наличием высокоактивныхферментных препаратов поджелудочной железы сдоказанной эффективностью и высоким профилембезопасности у врачей появилась реальная возмож-ность помочь больным в ликвидации симптомов экзо-кринной недостаточности поджелудочной железы.

Литература

1. Гришин А.В., Ливзан М.А., Предейн Н.А. Алгоритм консульти-

рования при выборе препаратов, содержащих панкреатин. Реме-

диум. 2011; 1: 57–58.

2. Маев И.Е., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые во-

просы эпидемиологии хронического панкреатита. Материалы 3

Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции,

Красноярск, 2003; 9–52.

3. Римарчук Г.В. Лечение хронического панкреатита у детей. Га-

строньюслайн, 2008; 2: 34–42.

4. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В. и др. Приме-

нение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической прак-

тике (проект протокола). Материалы 21 Международного Конгрес-

са детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М.: 2014;

249–254.

5. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практи-

ке. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 34–35.

6. R.Bohm, J. Kobowicz, W.Muller. Lipase-Freistzung aus Pankreatin-

Praparaten. Therapiewoche. 1995; 33: 3–5.

7. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные про-

блемы. Метод. рекомендации. Издание четвертое (первое – 2001

г.) переработанное и дополненное. Под ред. Капранова Н.И., Ка-

ширской Н.Ю. М.: 2011; 124.

8. Бельмер С.В, Гасилина Т.В. Болезни поджелудочной железы у

детей. Первичная и вторичная экзокринная панкреатическая недо-

статочность. Лечащий врач. 2010; 6: 6-10.

9. Хавкин А.И. Нарушение пищеварения у детей: когда и как да-

вать ферменты? Участковый педиатр. 2014; 2: 18–19.

10. Захарова И.Н., Коровина, Н.А., Пыков М.И. и др. Экзокринная

недостаточность поджелудочной железы: что делать? Как лечить?

Учебное пособие для врачей. М.: 2012: 78.

11. Bohm R. Therapiewoche 33 (1995).

12. Lankisch P.G et al. Dtsch Med Wochenschr. 1988; 113 (1).

43

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ПЕД

ИАТ

РИЯ

Сведения об авторе:Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»

Целесообразностьприменения препарата

«РиоФлора Иммуно Нео»в комплексной терапиичасто болеющих детей

Е.Н.СеребряковаКафедра госпитальной педиатрии,

клинической иммунологии и аллергологииЮжно-Уральского государственного

медицинского университета МинздраваРоссии

В статье обсуждаются проблемы часто болеющихдетей (ЧБД) и мероприятия, способствующие сни-жению заболеваемости острых респираторных за-болеваний (ОРЗ) в детской популяции. Рассматри-ваются вопросы эффективности пробиотиков какспособа снижения частоты эпизодов ОРЗ у детей ипатогенетические механизмы, обеспечивающие им-муномодулирующий эффект под влиянием пробио-тиков. Показано, что препарат «РиоФлора ИммуноНео» может быть использован в комплексной тера-пии ЧБД.

Ключевые слова: часто болеющие дети, острыереспираторные заболевания, пробиотики, иммун-ная система, РиоФлора Иммуно Нео.

Feasibility of using the drug "RioFloraImmuno Neo" in the treatment of

sickly children

E.N.SerebryakovaDepartment of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology of South Ural

State Medicine University, Ministry of RussianHealthcare

The paper discuses sickly children clinics and theways to decrease ARD morbidity in this population.Paper overviews the effectiveness of probiotics as thedrug approaches to decrease ARD episodes and as wellmechanisms of immunomodulating action of thesedrugs. The paper shows that the drug called RioFloraImmuno Neo might be used for complex therapy in sic-kly children.

Keywords: sickly children, ARD, probiotics, immunesystem, RioFlora Immuno Neo.

В отечественной медицинской литературе термин«часто болеющие дети» появился в 80-х годах XX ве-

ка. Термином «часто болеющие дети» (ЧБД) обо-значали группу диспансерного наблюдения детей,для которых была характерна высокая заболевае-мость острыми респираторными заболеваниями(ОРЗ). Критериями для включения в группу ЧБД,предложенными в 1986 г. В.Ю.Альбицким и А.А.Ба-рановым, были заболеваемость ОРЗ в возрасте доодного года 4 и более раз, в возрасте 1–3 года – 6 иболее раз, в возрасте 4–5 лет – 5 и более раз, в возрас-те старше 5 лет – 4 и более раз. Целесообразностьвыделения данной группы диспансерного наблюде-ния была обусловлена необходимостью уделятьЧБД более пристальное внимание, так как в группеЧБД значительно чаще выявлялись хронические за-болевания ЛОР-органов, бронхиальная астма, ауто-иммунные заболевания [1]. Следует отметить, чтодля детей дошкольного возраста в целом характернаотносительно высокая по сравнению с другими воз-растными группами заболеваемость ОРЗ и, по дан-ным ВОЗ, частота ОРЗ до 8 раз в год для детей до-школьного и младшего школьного возраста, начав-ших посещать детские учреждения считается сред-нестатистической [2, 3]. Высокая частота ОРЗ у ЧБДможет быть связана как с большим количествомконтактов с потенциальными возбудителями ОРЗ, связанных, в частности, с процессами социали-зации – началом посещения детских дошкольныхучреждений, так и с особенностями функциониро-вания иммунной системы, которые в значительнойстепени связаны с процессами ее развития и созре-вания. Особенности функционирования иммуннойсистемы у ЧБД, предрасполагающие к более высо-кой частоте ОРЗ, не эквивалентны термину «имму-нодефицитное состояние», не имеют четких клини-ческих и лабораторных критериев [2, 4]. К факто-рам, увеличивающим частоту ОРЗ у детей, относятотягощенный перинатальный анамнез, раннее ис-кусственное вскармливание, низкий социально-эко-номический статус семьи, наличие хронических оча-гов инфекции у членов семьи и лиц, ухаживающихза ребенком, пассивное курение, загрязнение окру-жающей среды [5]. Тщательный сбор анамнеза иобъективный осмотр, оценка физического и нервно-психического развития, дополнительные методы об-следования позволяют выявить у детей в группеЧБД такие заболевания, как бронхиальная астма,первичный иммунодефицит, врожденные порокиразвития органов дыхания и хронические неспеци-фические заболевания легких, врожденные порокисердца, врожденные пороки развития ЛОР-органов,микробно-воспалительные заболевания органовмочевыделительной системы. В таких случаях детидолжны наблюдаться в диспансерной группе по ос-новному заболеванию, и исключены из категорииЧБД [2, 5, 6, 7]. При обследовании иммунного стату-са у ЧБД с сочетанием рецидивирующих вирусныхи бактериальных инфекций нередко выявляют такназываемые малые В-клеточные дефекты иммун-ной системы – селективный дефицит IgA, дефицитсубклассов IgG, селективный дефицит специфиче-ских антител, транзиторная гипогаммаглобулине-мия детского возраста [3]. Без подробного анализа,таким образом, одним и тем же термином – ЧБДможно описать как совершенно здоровых детей, вы-сокая частота ОРЗ которых обусловлена социализа-цией, так и детей с серьезными хроническими забо-

44

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЧАСТ

О БО

ЛЕЮ

ЩИ

Е ДЕ

ТИлеваниями. В первом случае ребенок подвергаетсянеобоснованным обследованиям и терапевтическо-му вмешательству, во втором случае ребенок не по-лучает адекватной терапии в связи с отсутствиемуточненного диагноза, в чем ряд авторов видятопасность термина ЧБД [2, 3].

Расходы на лечение и уход за детьми с частымиОРЗ наносят существенный экономический ущербне только семье ребенка, но и государству, и состав-ляют от 3000 до 5000 руб. на 1 случай ОРЗ [5], чтодиктует необходимость проведения мероприятийпо снижению частоты ОРЗ в детской популяции.Организация медицинской помощи ЧБД складыва-ется из реабилитационных мероприятий, направ-ленных на организацию оптимального режима тру-да и отдыха, рационального, полноценного, сбалан-сированного питания, нормализацию психологиче-ского климата в семье ЧБД, санитарно-просвети-тельской работы, закаливающих мероприятий.Медикаментозная терапия включает в себя топиче-ские и системные антимикробные, противовирус-ные препараты, а также препараты, обладающиеиммуномодулирующим эффектом, вакцинациюпротив часто встречающихся возбудителей ОРЗ, длякоторых созданы вакцины [1, 2, 4, 6, 7].

Желудочно-кишечный тракт, как известно, яв-ляется органом иммунной системы, содержит лим-фоидную ткань и принимает участие в формирова-нии иммунного ответа [5, 8]. Предположение о пози-тивной роли для организма человека определенныхвидов бактерий кишечника было высказано рус-ским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад.Множество проведенных исследований пролилисвет и значительно расширили знания о роли ки-шечной микрофлоры в организме человека на сего-дняшний день. В настоящее время рациональное ис-пользование пробиотиков с профилактической илечебной целью предложено не только для заболе-ваний желудочно-кишечного тракта, но и для ал-лергических заболеваний, заболеваний респиратор-ного тракта, сердечно-сосудистой системы, получе-ны данные о влиянии пробиотиков на фармакоки-нетику лекарственных препаратов, липидный об-мен [8–11].

Использование пробиотиков с профилактическойи лечебной целью при заболеваниях респираторно-го тракта в педиатрии особенно актуально, учиты-вая высокую заболеваемость ОРЗ среди детей, чтопослужило поводом для организации крупных кли-нических испытаний, свидетельствующих об эф-

фективности пробиотиков и их потенциальной спо-собности снижать заболеваемость и длительностьОРЗ у детей.

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис-следовании G.J.Leyer и соавт. (2009) с участием 326детей 3–5 лет изучалось влияние Lactobacillus acidophi-lus и Bifidobacterium lactis на заболеваемость респира-торными инфекциями. Исследование продолжа-лось 6 мес, показано, что у детей, получавших пре-биотики, в сравнении с детьми, получавшими пла-цебо, имело место сокращение длительности лихо-радочного периода, кашля, ринореи, снизиласьчастота использования антибактериальных препа-ратов и продолжительность дней, пропущенных вдетском учреждении по болезни [12].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I.Hojsak и соавт.(2010) c участием 742 госпитализированных детейбыло показано снижение риска внутрибольничныхинфекций желудочно-кишечного тракта и дыха-тельных путей в группе детей, получавших ежеднев-но Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислогопродукта [13].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт.(2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей,получавших с молоком Bifidobacterium lactis в течениегода, показано снижение заболеваемости дизентери-ей и респираторными инфекциями нижних дыха-тельных путей [14].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Rerksuppaphol исоавт. (2012) с участием 80 детей в возрасте 8–13 летбыло показано, что в группе детей, получавших еже-дневно в течение 3 мес Lactobacillus acidophilus и Bifi-dobacterium bifidum, риск лихорадки, кашля, насмор-ка, пропусков занятий в школе по болезни был ни-же, чем в группе детей, получавших плацебо [15].

Снижение частоты и длительности эпизодов ОРЗи других острых инфекционных заболеваний связа-ны со способностью определенных штаммов про-биотиков оказывать влияние на иммунную систему,в частности, стимулировать активацию макрофагов,естественных клеток-киллеров, антиген-специфиче-ских цитотоксических Т-лимфоцитов, способство-вать синтезу цитокинов и IgA [16, 17].

Учитывая штаммо-специфическое и дозозависи-мое влияние пробиотических микроорганизмов наиммунную систему [16], эффект пробиотиков зави-сит от оптимальной комбинации пробиотических

ФАРМАКОДИНАМИКАСбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов (би-фидо- и лактобактерии) способствует снижению риска развития ки-шечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков.Баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеваре-ние, а также естественную защиту организма от инфекций и воздей-ствия неблагоприятных факторов внешней среды. Входящие в составпробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофло-ры кишечника и способствуют улучшению функционального состояниякишечника при диарее, запорах, вздутии живота.Комплексный препарат «РиоФлора Баланс Нео» содержит 8 штаммовпробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillusplantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lacto-bacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei,Lactobacillus salivarius.

ПОКАЗАНИЯРекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище – ис-точника пробиотических микроорганизмов (бифидо- и лактобакте-рий).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯВзрослым и детям старше 3-х лет по 2 капсулы 2 раза в день, желатель-но натощак (утром и перед сном). Возможно растворение содержимогокапсулы в теплой воде, молоке или йогурте (при невозможности про-глотить целую капсулу). Продолжительность приема – 10–14 дней. Принеобходимости прием продукта можно повторить. Противопоказания:индивидуальная непереносимость компонентов, острый панкреатит.

Разделы: Другие разделы – см. в инструкции по применению препарата.

РиоФлора Баланс НеоКаждая капсула содержит не менее 5×108 КОЕ/капс. пробиотических микроорганизмов

Информация о препарате

46

Труд

ный

паци

ент

№ 8

-9, Т

ОМ 1

2, 2

014

ЧАСТ

О БО

ЛЕЮ

ЩИ

Е ДЕ

ТИштаммов. В частности, препарат «Риофлора Имму-но Нео» содержит в своем составе 9 штаммов про-биотических бактерий — Bifidobacterium lactis W51,Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lac-tobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacteriumlongum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius,Streptococcus thermophilic.

Известно, что бифидобактерии и лактобактерииоказывают иммуномодулирующее влияние на им-мунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторонуTh1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g[18]. Показано, что Lactobacillus plantarum при перо-ральном приеме способствуют усилению синтезаIgA как в кишечнике, так и в легких [19]. У штаммовбактерий Lactococcus lactis выявлена способностьснижать синтез IgE, увеличивать синтез интерферо-на-g и снижать синтез интерлейкина-4. [20]. Strepto-coccus thermophilic способствует синтезу интерлейки-на-12, усиливающего цитотоксическую активностьнатуральных клеток-киллеров и Т-цитотоксическихлимфоцитов [21].

Препарат «РиоФлора Иммуно Нео», таким обра-зом, обеспечивает стимуляцию противовирусногоиммунитета, активируя клеточный иммунитет, син-тез интерферона-g и IgA, а вирусы, как известно, яв-ляются основными этиологическими агентами ОРЗу детей [1], стимуляция синтеза IgA обеспечивает за-щиту от бактерий и снижает вероятность развитияОРЗ бактериальной этиологии [19].

ОРЗ бактериальной этиологии у ЧБД часто яв-ляются показанием для назначения системной анти-бактериальной терапии [1]. Препарат «РиоФлораБаланс Нео» – форма, содержащая 8 специально по-добранных штаммов, которые способствуют сниже-нию риска развития антибиотик-ассоциированнойдиареи и восстановлению кишечного микробиоце-ноза, устраняя неприятные симптомы и улучшаяполостное пищеварение [22].

Применение препарата «РиоФлора Иммуно Нео»в комплексной терапии ЧБД является, таким обра-зом, обоснованным, учитывая возможности данногопрепарата оказывать иммуномодулирующий эф-фект, и, тем самым, снижать частоту и длительностьэпизодов ОРЗ у ЧБД, а также восстанавливать нор-мальный микробиоценоз кишечника в случае не-обходимости проведения системной антибактери-альной терапии.

Литература

1. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза,

диагностики, терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.

2005; 1: 66–73.

2. Делягин В.М. Часто болеющие дети (что такое хорошо и что

такое плохо?). Медицинский совет. 2012; 7: 92–97.

3. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю., Продеус А.П.,

Румянцев А.Г. Часто болеющие дети: чем они больны на самом де-

ле? Трудный пациент. 2007; 5: 2: 25–27.

4. Торшхоева Р.М., Ботвиньева В.В., Тагизаде Т.Г., Намазова Л.С.,

Таранушенко Т.Е. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и

профилактика острых респираторных инфекций. Практическая

фармакология. 2006; 1: 13–17.

5. Иванова Н.А. Часто болеющие дети: нужны ли иммуномодуля-

торы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006; 4: 18–21.

6. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Часто болеющие дети и со-

временные возможности иммунопрофилактики острых респира-

торных инфекций. Трудный пациент. 2006; 4: 9: 1: 29–32.

7. Заплатников А.Л., Коровина Н.А. Часто болеющие дети: совре-

менное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии.

2008; 3: 5: 103–109.

8. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral in-

fections in children with asthma: do they matter and can we prevent

them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147.

9. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive

and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1):

19–33.

10. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man's heart is through

his gut microbiota – dietary pro- and prebiotics for the management of

cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014; Feb 4: 1–14.

11. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hoge-

nova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a Probiotic Can

Change Drug Pharmacokinetics: Effect of E. coli Nissle 1917 on Amida-

rone Absorption in Rats.PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150.

12. Leyer G.J., Li S., Mubasher M.E., Reifer C., Ouwehand A.C. Pro-

biotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and dura-

tion in children. Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172-9. doi:

10.1542/peds.2008-2666. Epub 2009 Jul 27.

13. Hojsak I., Abdovi� S., Szajewska H., Milosevi� M., Krznari� Z., Kola-

cek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal

and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5):

e1171–7. doi: 10.1542/peds.2009-2568.

14. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta

A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk

in prevention of morbidities among children: community-based, rando-

mized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8):

e12164.

15. Rerksuppaphol S., Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial

of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int.

2012 Oct; 54 (5): 682–7.

16. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic mic-

roorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56.

17. Forsythe P. Probiotics and lung immune responses. Ann Am Tho-

rac Soc. 2014 Jan; 11 Suppl 1: S33–7.

18. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomo-

dulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine

and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011;

156 (2): 128–36.

19. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe

K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administra-

tion of Lactobacillus plantarum Strain AYA Enhances IgA Secretion and

Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice.

PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416.

20. Mei H.C., Liu Y.W., Chiang Y.C., Chao S.H., Mei N.W., Liu Y.W., Tsai

Y.C. Immunomodulatory Activity of Lactococcus lactis A17 from Taiwan

Fermented Cabbage in OVA-Sensitized BALB/c Mice. Evid Based Com-

plement Alternat Med. 2013; 2013: 287803.

21. Lactobacillus rhamnosus GG and Streptococcus thermophiles in-

duce suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) gene expression di-

rectly and indirectly via interleukin-10 in human primary macrophages.

Clin Exp Immunol. 2011 Jul; 165 (1): 94–103.

22. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор

пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах.

Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.