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Immundefekte
Prof Dr. med. J.P. [email protected]
Anamnese & Klinik
physiol. pathol.
1. Allgemeiner Eindruck gesund Chronisch krank
2. Familiäre Häufung/ Konsanguinität
- +
3. Infekte – ungewöhnliche Häufung – Unerwartete Erreger – Komplizierter Verlauf – Folgeschäden – Re-Infekt
- +
4. Impfinfekte - +
5. Hypo-/Hyperplasie lymphatischer Organe
- +
6. Verzögerung von Wachstum und Entwicklung
- +
Unterschiedliche Keime
Verschiedne Verläufe
Wie häufig sind Infekte ?Anzahl der Atemwegsinfekte/Jahr
“Tecumseh” Studie (Monta & Ullmann 1974)
Alter
(Jahre) n
MW/Person/
Jahr
STAW
+2
< 1 121 6.1 2,6 11,3
1 – 2 302 5.7 3,0 11,7
3 - 4 284 4.7 2,9 10,5
5 – 9 844 3.5 2,6 8,7
10 - 14 720 2.7 2,2 7,2
Ursachen von Immundefekten
Angeborene Immundefekte
SCID
Humorale, zelluläre Immundefekte
Komplementdefekt, Organaplasien/-dysplasien
Erworbene Immundefekte
Mangelernährung
Infektionen (z.B. HIV)
SIRS
Myelodysplasien
Immunsuppressive Therapie
Asplenie
i.R. anderer
Grunderkrankungen
Asthma bronchiale
Allergie
Bronchopulmonale Fehlbildungen
Cystische Fibrose
GÖR
Chronische Erkrankungen
Erworbene Immundefekte
HLA-DR Expression von MonozytenPeters et al. BMJ 1999
Mangelernährung
Infektionen (z.B. HIV)
SIRS
Myelodysplasien
Immunsuppressive Therapie
Asplenie
HIV/AIDS
UNAIDS-Report 2006
Prävalenz unterernährter Kinder (<5 Jahre)
Malnutrition ist ein Killer !
Alle 7 Sekunden stirbt ein Kind unter 10 Jahren an den Folgen der Unterernährung
Picture of IDP camp in Sudan resulting from the Darfur conflict.
From: http://www.usaid.gov/locations/sub-saharan_africa/sudan/images/displaced_persons/photo01_highres.html
Eigenes Material, Tansania, Pangani District
Kinder sind die lebenden Botschaften, die wir einer Zeit übermitteln, an der wir selbst nicht mehr teilhaben werden.
Neil Postman (*1931)
Immundefekt i.R. andererGrunderkrankungen
Asthma bronchiale Allergie Bronchopulmonale Fehlbildungen Cystische Fibrose GÖR Chronische Erkrankungen
Lokale Ursachen rezidivierender Infekte ohne ID
Infektion mögliche Ursachen
Hautinfektionen Ekzem Verbrennung
schlechte Pflege
Rez. respiratorische Infektionen
Gestörte Mukociliare Clearance
Tracheoösophagiale ehlbildung
Fremdkörperaspiration sekretorischer IgA-Mangel
Rez. Otitis media Adenoide Allergie
Rez. Meningitis Neuroporus Liquorfistel
Rez. Harnwegsinfekte
Reflux Urogenitale Fehlbildungen
Mikrobiologische Befunde bei ID Verdacht
Dominierende Infektion betroffenes Abwehrsystem
Bakterien B, GZ, NK, T, Komplement
Viren T
Pilze T, GZ
Parasiten/Protozoen T
Differentialblutbild, BKS, CRP
Kultureller Nachweis
Serologie, PCR: HIV, EBV
Zytofluorometrie: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-ABC, HLA-DR
Immunglobuline: IgA, -G, -M, -E, ggf. IgG-Subklassen, Impftiter
Lymphozytentransformationstest
Komplementlyse: klassischer & alternativer pathway
Chemoluminiszenz, Respiratory burst
Screening Untersuchungen bei ID Verdacht
Rechtzeitig DNA und RNA sichern !
Wie häufig sind angeborene Immundefekte?Inzidenz 1:10000 (exkl. IgA-Mangel)
Immundefekte Anteil
B-Zell Defekte 50%
T-Zell Defekte 10%
Kombinierte Immundefekte 20-25%
Phagozytäre Defekte 15%
Komplementdefekte <3%
ID-verdächtige Routine Laborbefunde
Befund Verdacht
Niedrige BKS trotz schwerer bakterieller Infektion
B, GZ, Komplement
Leukopenie SCID, B, T, GZ, AIDS
Lymphopenie SCID, T, AIDS
Eosinophilie SCID, Hyper-IgE
fehlende HLA-Antigene/Chimärismus
SCID
Ig-Verminderungen SCID, B, T
Generelle Ig-Erhöhung T, AIDS, ALPS
fehlende Isohämagglutinine SCID, B, T
Angeborene ID
> 100 verschiedene molekulare Defekte beschrieben
erhöhtes Risiko:
- Infektionen
- Autoimmunität
- Malignome
Versch. Molekulare Defekte gleicher Phänotyp
ImmunglobulinmangelAltersabhängige Werte
IgA-Mangel
Häufigkeit 1:500 – 1:1000 (Europa)
Kriterien Serum IgA<5mg/dl, sekretorisches IgA
negativ, normales IgG-M
Klinik Variabel, altersabhängig
Mukosainfektionen
Allergien
Autoimmunphänomene
Therapie symptomatisch
keine IVIg-Substitution
Bakterienlyophilisate (umstritten)
IgAD - CVIDSymptom CVID IgAD
Sinusitis / Otitis +++ ++
Pneumonie +++ (+)
Bronchiektasien ++
GI-Infektionen + (+)
Splenomegalie +
Lymphadenopathie ++
Konjunktivitis +
Meningitis +
Virale Infektionen +
Malignomrisiko + +
Autoimmunität + +
Hämolytische Anämie (+)
Thrombozytopenie (+)
Ähnlich ist nicht gleich
IgG-Subklassenmangel
Häufigkeit IgG2>IgG1>IgG3>IgG4
häufig Komb. mit anderen ID
Kriterien Serum IgG-Subklasse unter Altersnorm
Klinik Variabel, altersabhängig
IgG1: Pyogene Infektionen, prog. Lungenerkrnakungen
IgG2: Rez. Infektionen mit bekapselten Keimen (Pneumonie, Sinusitis, Otitis)
IgG3: Rez. Atemwegserkrankungen, HWI
IgG4: Rez. Atemwegsinfekte, Bronchiektasen
Therapie symptomatisch
IVIg-Substitution
Subtypen beim SCID
n=142, Buckley et al. NEJM 2000
Chronische Granulomatose (gp91phox)
Properidin Defizienz
(Neisserien)
Wiskott-Aldrich Syndrom (WASP-Gen)
X-geb. SCID [T-, B+, NK- ] (Common
cytokine c-chain)
X-geb. Agammaglobulinämie (Btk)
X-geb. Lymphoproliferation (SH2D1A-
Adapter)
X-geb. Hyper-IgM Syndrom (CD40 Ligand
[CD154])
X-chromosomal vererbte ID
Molekulare Ursachen B-Zell ID und SCID
Buckley et al. NEJM 2000
Lymphozytensubpopulationen bei T-pos. ID
T+
B+
B-
NK+
NK-
NK+
NK-
CD4: p56lck, MHC-II neg.
CD8: ZAP70, TAP
LTT neg.: CD45
CD3, Ig, AID: CD25
: AR Agammaglobulinämie
: Xchr.-Agammaglobulinämie
Molekulare Ursachen CD4-Zell ID und SCID
Buckley et al. NEJM 2000
Lymphozytensubpopulationen bei T-neg. ID
T-
B+
B-
NK+
NK-
NK+
NK-
AR-SCID: IL-7 Rezeptor
X-SCID: Zytokine Rezeptor Kette
AR-SCID: JAK 3
Omenn-Syndrom: RAG1,2
CD3-Rezeptor: CD3, CD3
AR-SCID: Adenosin-Deaminase
Buckley et al. NEJM 2000
Molekulare Ursachen T- NK+ B- SCID
Omenn Syndrom (T-, B-, NK+ SCID)
Schwarz et al. 1999
generalisierte Erythrodermie
chronische Diarrhoe
Ödeme
Lymphadenopathie
Hepatosplenomegalie
Immundefekt
RAG 1/ RAG 2 Mutation (11p13)
Immundefekte der Phagozytose
Erkrankung Molekularer Defekt Merkmal
Zyklische Neuropenie ELA 2 (Neutrophile Elastase) 21 Tage Zyklus
Kostman Syndrom GCSF-Rezeptor Entwicklungsarrest
Schwachman-Diamond Syndrom
? Anämie, Pankreasinsuffizienz, Skelettanomalien
Leukozyten-Adhäsions Defekt Typ 1: CD18 Typ 2: Carbohydrat Fukosylation
Periodontitis Typ 2: Dysmorphie
INF , IL-12 Defekt INF R, IL-12R 1 Schwere Infektionen mit Mykobacterien
CGD gp91phox, X-geb. gp47, 67, 22phox, AR
Multiple Abzesse
Chediak-Higashi Syndrom LYST-Mutation Partieller Albinismus, periphere Neuropathie
Septische Granulomatose (CGD)
• gp91phox, X-geb.
• gp47, 67, 22phox, AR
• Gedeihstörungen, m
ultiple Abzesse
Immundefekte des Komplementsystems
Komplement Defekt Funktionelle Folge Klinik
C3 Aktivierung des Membran-Angriffskomplexes unterbleibt
Pyogene Infektionen, Exanthem
C3, Properidin, Membran-Angriffskomplex
Aktivierung des Membran-Angriffskomplexes unterbleibt
Neisserien Infektionen
C1-Inhibitor Regulationsverlust Angioödem
CD59 Toleranzverlust des Membran-Angriffskomplexes gegenüber autologen Zellen
Hämolyse, Thrombose
C1q, C1r, C1s, C4, C2 Verlust der alternativen Pathwayaktivierung
SLE
Faktor H, -I Regulationsverlust für C3, sekundärer C3 Mangel
HUS, MPGN
Cerebraler Gefäßverschluss bei
Komplementdefekt mit Vasculitis
Therapien bei IDImmundefekt Therapiemöglichkeiten
B-Zell Defekte (exkl. IgA-Mangel)
IVIg-Substitution KMT Antibiotische Prophylaxe
T-Zell Defekte KMT Thymustransplantation Antibiotische Prophylaxe
SCID IVIg-Substitution KMT Gentherapie Antibiotische Prophylaxe
Phagozytäre Defekte KMT GCSF-Gabe Antibiotische Prophylaxe
Komplementdefekte C1-Substitution Komplementsubstitution Antibiotische Prophylaxe
Therapie schwere Neutropenien mit rH-GCSF
Lenograstim 5-20µg/kg sc
Neutrophile
Infektionen
Donadieu et al. Eur. J. Ped. 1997
Therapie ID: Transplantation 1
Allogen(HLA-identisch
haploidentisch)
KM
CD34+
Placenta
Transplantat
T- SCID T-Zelldepletion > 10-4
T+ SCID
Konditionierung:
T- SCID Ø Kond.
T+ SCID Konditionierung
„Ulmer“-Zelt
Therapie ID: Transplantation 2
Erste BMTx bei SCID 1968
Gatti et al. Lancet
Seither > 500 SCID Patienten
weltweit
BMTx Menge 1-5x108 Zellen/kg KG
Erfolgsquote bei c SCID 95%
Therapie ID: Gentherapie
Allogen
Autolog
KMCD34+Placenta
SelektionierungCD34+ Stammzellen
Kultivierung(Wachstumsfaktoren,Differenzierungsfaktoren,Stimulatorzellen)
Gentranfer
Gene-Repair:Transfektion in Vektor
Merke !
Abgeborene ID selten
Anamnese & Klinik entscheidend
gezielte Diagnostik
rechtzeitig genetisches Material asservieren
Spezialisten einschalten
großzügige antibiotische Prophylaxe
Wohin geht die
Reise?
Prof. Dr. med. J. P. HaasDeutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie
Gehfeldstr. 24D-82467 Garmisch-Partenkirchen
Tel: 08821-70117e-mail: [email protected]