РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИUИНСКИХ НАУК

ЕСТ

ее

ЕДИ И СКИХ

АУ

Ежемесячный научно-теоретический журнал

ОСНОВАН В 1946 г .

Главный редактор Н. п. БОЧКОВ

р ЕДАК Ц И О нн хя КО ЛЛ Е ГИ Я:

Т.Т. БЕРЕЗОВ,К). Е. ВЕЛЬТИlЦЕВ,С. и. ГАВРИЛОВА, В. К. ГОСТИlЦЕВ,А.Д.ДУРНЕВ

(зам . гл. редактора), Ф. и. ЕРШОВ Н. Ф. ИЗМЕРОВ , В. А. НАГОРНЕВ Е. л. НАСОНОВ,

Н. . ОНИЩЕНКО, Н. Р. ПAJIЕЕВ, . А. ПАЛЬUЕВ, ю. А. ПАНКОВ л. А. ПЕВНИЦКИЙ

(отв . секретарь), В. Н. РАКИТСКИЙ, А. Н. СТРИЖАКОВ, К. В. СУДАКОВ, В. А. ТРУФАКИН,

о. Н.ЮДЕНИЧ, Н. Н. ЯХНО (зам. гл. редактора)

Научные редакторы: В. и. КАНДРОР, К). В. НЕСВИЖСКИЙ

2009

МОСКВА «ИЗДАТЕЛЬСТВО "МЕДИЦИНА" »

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АМН, М 2,2009

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЬI

ОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2009

у 616.831-00 .922.1-00 .64-02:616.11-053.31

С. В. Лебедев, А. В. Карасев, С. О. Рогаткин, Н. Н. Володин, В. П. Чехонин

РОБЛЕ Ы И ПЕРСПЕКТИВЫ ЭКСПЕРИ ЕНТАЛЬПОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

ПЕРИНАТ ЬНЫХ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕ ИЧЕСКИХ ПОВ ЕЖДЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ

НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

ФГУ Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В. п. Сербского; Российский государственный

медицинский университет, осква

Рис. 1. Различия в приросте массы головного мозга относитель­

но момента ро ения у человека и некоторых видов млекопи­

тающих.

По оси бсuисс - время (В уел. ед.) : по оси ординат - прирост ассы головного озга

по отношению к массе тела (В %). Одна единица шкалы времени составляет для че­

ловека 30 сут , для крысы , .юрской свинки - 1суг, для кролика - 2 суг , для обезьяны

- 4 суг , д..'1Я овиы - 5 суг , для свиньи - 7 суг.

42 0,4о

тернативой является стратегия углубленного исспедования па­

тогенеза ПГИПГ на животных моделях с обязательным уче­

том нейробиологическихособенностей развиваюшегося мозга

[4,5].

По оси абсцисс - время (В отн. ед. ) ; по оси ординат - структуры головного мозга

Рис. 2. Различия в макси альном приросте массы отдельных

структур головного мозга у млекопитаюших адаптировано по

данным [17]).

_---ООюtJRНQ--Крl:Jlс(J

корсу, слой 2/cJ------ че/Ю8еК~~~---8--D--Кора, слои 4 -------+------~~.-..---.--~­

rUnnOlfoмn СА1, СА2----+--~~-т----tl~~-­

зуочатая W8"лuна·-·~---Q.-4-...:-.r-.=..:...;.,;o.r-:-...---е_--

/(ора С/1oU 5 .-------~--~~--.-,;~---<:--­

Ha;~aMeH---..-~~~---4--~---Яора rалаМ!/С(f---+--~-----"""--<-----

Нора, слоа 6 ------4---.,~..._.--..---I;~---

черная С'у5С7аНЧ"Я-'~--б-4~--'----<:II~-­сl{орл.f/f'а--------+---...().-1~--..---t»--­

!:Iлщ"/'{о8ы�e яара'-----4~--4~---.-с.---­

Блеаны�й шар---'-+--~....--~.-~­Весги6уляр /е яара-+-----с;;~-~-------<:8----­

Красное яарО-----·-+---О-'--......----l"III~----

Особенности развития головного 03 У Л бораторн тв

Центральным методологическим вопросо: эксперимен­

тального оделированияПГИПГМявляетсястепеньадекватно­

сти возрастной морфофункuиональнойорганизации мозга ла­

бораторногоживотногообъектумоделирования,т. е. мозгу пло­

да и новорожденного.J. Dobbing и J. Sands [7] сравнили пока­

затели прироста массы целого мозга до и после рождения у че­

повека и у нескольких видов млекопитаюших, используе ых

при моделировании пгипгм. у человека "пи "прироста мас­

сы мозга совпадает с моментом рождения, у овцы и обезьяны

он наблюдается до момента рождения, а у крысы, кролика и

свиньи - после рождения, т. е. формирование мозга у различ­

ных животных или существенно опережает формирование мозга

у человека или отстает от него (рис. 1).Кро е того, В. Clancy, R. Darlington, В. Finlay убедительно

показали что формирование отдельных структур мозга у чело­

века существенноопережаеттаковое у животн х (рис. 2) [8]. Изпредставленных данных следует что у грызунов, наиболее часто

используемых при моделировании ПГИПГМ, "пики" морфоге­

неза отдельных анатомических структур головного мозга суще­

ственно сдвинугы во времени к оменту рождения. По-види­

мому, . ожно предполагать, что и период их функционального

созревания относительно короче, че у человека.

Представленные выше данные свидетельствуют о том что

адекватное сопоставление временных периодов у лабораторных

животных и человека весьма затруднительно. Напри ер, счита­

ют [9], что головной озг крысы в возрасте 7 дней по органи­

зации слоев коры, фактам исчезновения герминативного мат­

рикса и начала миелинизации соответствует мозгу человека 32-

-10 10

Ро:нсаенuе

-20-зо

7

ОВцаЧело8еl<

б . ~•.s оОе.зьянcr ,Г\\4 "): \ \

/ i \\I \

3 / ;/ :

2 /)1

Перинатальные гипоксически-ишемические повреждения

головного мозга (ПГИПГ ) относятся к основным причинам

смерти новорожденнь х. По разным данным, до 72% новорож­

енных перенесших тяжелую гипоксию-ишемию в перинаталь­

ном периоде и еют психоневрологический дефицит различной

тепени тяжести, а примерно у 25% формируются устойчивые

р сстройства в виде задержки умственного и двигательного раз­

вития, детского церебрального паралича, эпилепсии и др. с по­

ледующей инвалидностью с детства [1-5].Начиная с 60-х годов прошлогостолетия в развитыхстранах

наблюдается так называемая перинатальная революция, в ре­

ультате которой произошло резкое снижение перинатальной

с . ертности с 20960 в 60- годах до 3-4%0 в настоящее время. Та-

ой прогресс Достигнуг в результате внедрения в медицинскую

пра тику действенныхформ и методов контроля беременности,

родов и совершенствованияпомощи новорожденным группы

риска. Вместе с тем эффективнойтерапии гипоксически-ише­

мических повреждений в перинатальномпериоде до сих пор не

сушествует, прежде всего из-за недостаточноизученныхтонких

механиз ов ПГИПГ [4]. Имеются практически непреодоли­

мые этические и методологические ограничения для исследова­

ний патогенеза повреждений центральной нервной системы

ЦНС) плода и новоро енного ребенка [6]. В частности слож­

ность заключается в том, что в силу существенных структурных

и функциональных различий практически невозможна экстра­

поляция на новорожденного ребенка достаточно хорошо изу­

ченных ме анизмов гипоксически-ишемического поражения

ЦНС у взросль х как И абсолютно недопустима апробация но­

вых средств лечения на ограниченной группе таких пациентов,

что нередко практикуется у взрослых. Поэтому разумной аль-

21

оде ПГИП

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АМН, .N9 2, 2009

34 нед гестаuии. Однако по морфологическим критерия [8]тот возраст крыс соответствует 25-28-недельному сроку геста­

ции человека начало 111 три естра), т. е. может рассматривать­

ся как мозг глубоко недоношенного ребенка. С. Zhu и соавт. со­

относят мышей 5-дневного возраста с недоношенностью, 9­дневного - с доношенностью, 21-дневного - с ювенильны

периодом, а возраст мыши 60 дней - со степенью зрелости моз­

га взрослого человека [10].Необходимость учета временных периодов относительно

мо ента родов при моделировании ПГИПГ обусловлена су­

шественны и отличиями реакций нервной ткани на гипокси­

чески-ишемическое воздействие у плода, новорожденного и

взрослой особи. Они касаются устойчивости к гипоксии, эксай­

тотоксических реакций, механизмов апоптоза, оксидативного

стресса и природы вторичных повреждений ткани мозга, обу­

словленных в свою очередь особенностями метаболизма нерв­

ной ткани мозга, неполной миелинизацией, незрелостью мно­

гих рецепгорных систем и морфофункциональной организации

гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [2, 5, 11, 12].

Этиоп тогенетичес е факторы, воспроиз одимые

пр э спери ентально оделироваиии ПГИПГМ

Основны и причинами ПГИПГМ считаются: нарушение

(недостаточность) аточно-плаuентарного и/или фетоплаuен­

тарного кровотока; постнатальная дыхательная недостаточность

(респираторный дистресс-синдро , приступы апноэ, пневмо­

ния или аспирационный синдро ); сердечная недостаточность;

постнатальн е нарушения системной гемодинамики (резкое

падение артериального давления, снижение церебральной пер­

фузии). Ведуши и звенья . и патогенеза ПГИПГМ являются ги­

поксия и ише ия ткани озга, феномен реперфузии в очагах

повреждения эксайтотоксичность, энергетический коллапс,

оксидативный стресс на клеточно уровне. В итоге эти процес­

сы приводят к ранней или отсроченной гибели нервных клеток

[2,4].В зависимости от вариантов сочетания характера, длитель­

ности и других условий действия патогенныхфакторов в ткани

мозга новорожденногоребенкаразвиваетсявесьма гетерогенная

пато орфологическаякартина гипоксически-ишемическихпо­

р ений нервной ткани. Это, в частности, ишемический и ге­

моррагическийинсульты,диффузнаягибель нейронов,фокаль­

нь й и ультифокальн й некрозткани мозга парасагиттальный

некроз коры и подкоркового белого вещества, перивентрику­

лярная лейко аляция, внутрижелудочковье и перивентрику­

лярные кровоизлияния. При выраженно гипоксически-ише­

мическо пор ении незрелогомозга чаще возникаюточаговье

поражения в базальных ганглиях и коре мозга [2, 12, 13].Естественно, что клиника перинатальных гипоксически­

ише: ических поражений ЦНС у человека и ивотных несопос­

тавима в силу понятных кардинальных различий этих биологи­

ческих видов. Исходо ПГИПГМ и у человека, и у лаборатор­

ных животных является развитие психоневрологического дефи­

цита . Существует несколько наиболее часто встречающихся

клинических синдромов, в частности синдром угнетения, воз­

буждения детский церебральный паралич, мини альная мозго-

ая дисфункция, перивентрикулярная лейкомаляция, перивен­

трикулярные кровоизлияния [2, 14]. При этом авторы различ­

ных клинических классификаций ПГИПГМ выделяют различ­

нь е степени тя ести и/или стадии повреждения ЦНС ребенка

[2, 15-1 ]. в связи с эти очевидно, что при . оделированииПГИПГ важно добиться не формального сходства клиниче­

ских проявлений, а максимального ТОЖдества основных меха­

низмов развития гипоксически-ишемического повреждения у

экспериментальных животных и человека при учете изложен­

ных выше основных этиопатогенетических и патоморфологиче­

ских арактеристик ПГИПГ

и пробле их адекватности клиничес о

картине

Животнь е модели ПГИПГ являются предметом анализа

и обобщения многих обзоров [6, 19 20-23]. Первые экспери­

ментальные исследования ПГИПГМ проведены на обезьянах в

-0- 70- годах прошлого столетия [24, 25]. Несмотря на то что

модели на крупны животных возможно, более адекватны кли­

нике ПГИПГ у человека, однако они имеют высокую стои­

. 10СТЬ И этические ограничения [4]. В дальнейшем для модели­

рования перинатальной церебральной патологии стали исполь­

зовать кошек, кроликов, овеи, свиней , но чаше всего крыс и

мышей. Это обусловлено экономическими и утилитарными

преимушествами реализации экспериментальных моделей, но

главным образом тем что между грызунами и высшими млеко­

питающими имеется достаточно сильное сходство в церебраль­

ном кровоснабжении и биологии нервных клеток [9, 26].Животные модели ПГИПГМ, чаще называемые в иностран­

ной литературе моделями асфиксии, воспроизводятся в основ­

ном путем ограничения нормального кровоснабжения мозга

плода (новорожденного) - постоянной или временной окклю­

зии сонной и/или средней мозговой артерии и комбинации та­

ких манипуляций с гипоксической гипоксией в виде экспози­

ции живогнь х В течение нескольких часов в камере с низким

содержанием кислорода. С помощью временной окклюзии моз­

говь х артерий достигаются создание феномена реперфузии тка­

ни мозга и "планируемый" объем очагов повреждения.

Достаточно широкий спектр воз ожных вариантов сочета­

ния гипоксии и ишемии в анте-, интра- и неонатально перио­

де позволяет получать различные по выраженности и распро­

страненности повреждения ткани мозга, патогномоничные ос­

новным клинико-морфологическим синдромам ПГИПГ

Единой классификации моделей ПГИПГМ нет. Мы сгруппиро­

вали все известные животные модели ПГИПГМ по трем типич­

ным видам нейроморфологических изменений в головном моз­

ге с учетом времени гипоксически-ишемического воздействия:

до рождения, во время и после родов (см. таблицу),

1-я группа моделей ассоциируется с тяжелыми клинически­

ми поражениими мозга для которых характерны глобальные

и/или полушарные изменения в виде сочетания диффузной ги­

бели клеток, зон некроза в стриатуме гипоталамусе, неокортек­

се, в подкорково и перивентрикулярно бело веществе моз­

га. Во 2-й группе моделей воспроизводится локальный ише и­

ческий инсульт новорожденных, считаюшийся одни из наи­

более частых проявлений перинатальной патологии. Преиму­

шественное повреждение белого вещества, в частности пато­

гномоничное перивентрикулярной лейко аляции, достигается

с помощью оделей 3-й группы (см. таблицу).

Для оценки изменений нервной ткани при моделировании

ПГИПГМ применяют стандартные морфологические и гисто­

химические методы, верифицируюшие локализацию, характер

и распространенность повреждений нервных клеток их эволю­

цию - некроз, апоптоз, микроглиальную инфильтрацию, аст­

роглиоз вокруг некротической зоны и последующее образова-

ние рубцовых изменений [56-59]. К информативны етода

выявления гипоксическогоповреждениянервных клеток отно­

сится определениедоли некротическихнейронов в зонах СА1

СА2 гиппока па и клеток Пуркинье в мозжечке [9, 36, 60], а

также анализ концентраций нейроспецифических белков в сы­

воротке крови иликворе иммунохи ическими метода и [61,62]. Атрофия нервной ткани у животных с ПГИПГ четко вы­

является с помощью измерения объемов полушарий мозга [57,63 64]. С целью прижизненной нейровизуализации применяют

магнитно-резонансную томографию головного мозга [43,45,65]и ЭЭГ [66].

Интегральная оценка степени нарушений функций ЦНС

включает: определение неврологического статуса, выявление нару­

шений движений и координации с помошью аппаратов ротарод и

тредбан [64], измерение выносливости тест повисания на прово­

локе [3], исследования высшей нервной деятельности в "открыто.

поле", водном абиринге орриса [39, 64, 67], Т-образном лаби­

ринте [39, 57], в тесте пассивного избегания [3] и др. Помимо пе­

речисленных, имеется ряд тестов, информативных для аракгери­

стики состояния животных раннего возраста, в частности для пе­

риода питания молоком атери и после отнятия от груди [39].Экспериментаторы стремятся создать одель максимально

соответствующую причинам, условиям и механизмам развития

ПГИПГ . Однако имеется несколько принципиальных момен­

тов, существенно ограничивающих возможности экстраполя­

ции экспериментальных данных в клинику. Прежде всего это

касается возможности достаточно точного воспроизведения на

животных границ перинатального периода относительно мо­

мента рождения (с . раздел 1). Во всех животных моделях

ПГИПГ повреждение мозга осуществляют либо в постнаталь­

ном периоде при нормальных родах либо в пренатальном пе­

риоде при отсугствии нормальных родов, тогда как у человека

чаше гипоксия-ишемия возникает при патологии в родах. При

осложненной беременности у человека гипоксия плода носит

чаше хронический характер, как правило, из-за нарушения тро­

фической функции плаценты и ряда других причин упомяну­

тых выше. Однако смоделировать хроническую гипоксию плода

у лабораторных животных пока не удается.

Следует отметить несколько частных методических аспектов,

касаюшихся адекватности моделирования ПТИПГМ. Так, доволь-

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АМН, N9 2, 2009

Модели перин тал ных гипоксичес -ишемических повре ени головного озг

Период гипокси-Литера-

чески-ишемиче - Животные Возраст, суг Техника моделирования

ского ВОЗдействиятура

Диффузно-очаговые повреждения ткани мозга

Антенатальнь й Овцы Е 93 Гиттоксемия матери 27Овиы Е 93 ОККЛЮЗИЯ пупочного канатика 1О мин 28

Е 133 29Овиы Е 119-126 Окклюзия обеих ОСА 30 мин 30Кролики Е 29 Окклюзия пупочного канатика 40 мин 31

Предродовой период 32Крысы Е 14-21 Помещениебеременныхв РаО2 = 11 кПа 33Кролики 67-70% срока геста- Длительная глобальная гипоксия

иии 31Интранаталь- Обезьяны Доношенные плоды Клипирование пупочного канатика с обструкцией дыхательных путей

ный ' 24,25Крысы Доношенныеплоды Извлечениеплодовчерез5-20 мин после гистерэктомиив последний

день гестации 34Крысы Р7 Односторонняя перевязка ОСА с последующей экспозицией в атмо-

сфере с 8% 0 2 35Крысы Р7 Двусторонняя перевязка ОСА с последующей экспозицией в атмо-

сфере с 6,5% 0 2 36Крыс Р7 Односторонняя окклюзия СМА, перевязка ОСА на 60-90 мин 37

Неонатальный Крысы Р 1-2 Экспозиция в атмосфере 100% азота 38, 39Крысы Р7 Введение липополисахарила за 4-72 ч до воздействия гипоксии 40Крысы Р 5, 10, 14,25 Экспозиция при Рз02 = 6,5 кПа (9000 м) 33Мыши Р7 Односторонняя перевязка ОСА с последующей экспозицией в атмо-

сфере 10% 0 2 в течение 50 мин 11 41Свиньи Р7 Обструкция дыхательных путей 42Свиньи РО Гипоксия в 8% кислороде 5-90 мин, временнаяокклюзияОСА с двух

сторон 43Крысы РО Индуцирование гидроцефалии введением в желудочки мозга каолина 44

Фокальное повреждение ткани мозга (инсульт)

Неонатальный Крысы Р 7-18 Окклюзия СМА нитью на 3 ч 45,46Крысы Р7 ПостояннаяокклюзияОСА (лигатура) и временнаяокклюзия нитью

СМА 37Крысь Р7 Постоянная окклюзия СМА нитью 7 48Мыши Р7 Фототромбоз сосудов ягкой мозговой оболочки 49

Избирательное повреждение белого вещества (преимущественно)

Антенатальный Крысы Е 5-20 Гипоксия беременных крыс 10% 0 2 50Морские 3/4 срока гестации Окклюзия пупочного канатика 30 мин

свинки 51Неонатальный Крысы Р7 Односторонняя перевязка ОСА с последующей экспозицией в атмо-

сфере с 6% 0 2 в течение 1 ч 52Крысы р 1-2 Односторонняяперевязка ОСА с последующейэкспозициейв атмо-

сфере с 6% 0 2 53Крысы Р 1-5 Перевязка обоих ОСА 54Крысы Р 1 Инъекция крови в перивентрикулярное пространство 55

При м е ч а н и е . Е - плоды , постконцептуальный возраст; Р - новорожденные , возраст с момента рождения; ОСА - общая

сонная артерия ; СМА - средняя мозговая артерия.

но часто применяемая при оделировании ПГИПГМ на животных

односторонняя постоянная окклюзия магистральных мозговых со­

судов у человека бывает крайне редко. В большинстве моделей

ПГИПГ ишемическое воздействие предшествует гипоксическо­

му воздействию, а у человека эти процессы ИДУТ параллельно.

Одним из важнейших факторов, не исследованных при мо­

делировании ПГИПГМ , является недоношенность плода. Вме­

сте с те различия в механизмах, патоморфологических и кли­

нических проявлениях гипоксически-ишемических поврежде­

ний инс у доношенных и недоношенных весьма сушественны

[2, 4, 14]. В частности , TO iIbKO у недоношенных причиной це­

ребральных повреждений является открытый артериальный

проток. ля них характерны перивентрикулярная пейкомаля­

ция, перивентрикулярные и интравентрикулярные кровоизлия ­ния, что практически не встречается у доношенных [38].

Анализ показывает что при экспериментальном моделиро­

вании ПГИПГ не удалось учесть риски , связанные с наруше­

ниями родовой деятельности , болезнями матери , в частности

23

цереброваскулярные и системные сердечно-сосудистые рас­

стройства , болезни эндокринной системы, имеющие важное

значение в патогенезе повреждения нервной ткани плода в кли­

нике . Нет также экспериментальной модели, адекватно имити­

рующей внутрижелудочковые кровоизлияния - нередкие ге­

моррагические поражения мозга в клинике. Во много остают­

ся вне области моделирования ПГИПГМ тонкие механизмы ги­

поксически-ишемического повреждения нервной ткани, ассо­

uиируемые с особенностями генома, транспортом биологиче­

ски активных веществ, оксидативным стрессом, эксайтотоксич­

ностью , состоянием ГЭБ, чувствительностью к нейротрофиче­

ски факторам , с воспалительными реакциями в иНС и др.

Перспективы развития экспери ентального оделиро ния

ПГИПГМ

В последние 5-6 лет обозначились несколько общих при­

оритетных подходов к экспериментальному моделированию

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АМН, М 2,2009

п гиП ГМ. Значительное количество исследований посвящено

не созданию новых моделей, а модификацииранее разработан­

ных моде ей ПГИПГМдля различныхвидов животныхс целью

в произведения гипоксически-ишемическоговоздействия на

UHC в ранний постнатальный период (1-2-й день после ро­

л в , поскольку именно в этот период на новорожденного дей­

ствует максимальное количество патогенных факторов [6).. ктуальной является проблема изучения долгосрочных по­

ледствий ПГИПГ в моделях на животных [22, 69). Необхо­

имость развития этого направления диктуется потребностями

о инических испытаний новых средств и методов лечения

r ГИПГМ и нерешенными вопросами патогенеза хронической

стадии ПГИПГ . Однако новейших исследований в этой об­

. сти относительно мало [3, 23, 70]. В частности, неизвестны

п ричины прогредиентности течения данного заболевания, на­

рушений естественных репаративных потенций мозга, повыше­

н ия проницаемости ГЭБ [62].альнейшее совершенствование моделирования ПГИПГМ

на лабораторных животных связывают с изучением тонких ме­

, анизмов развития перинатального повреждения мозга. В част­

но ти, это:

- исследования восприимчивости незрелого мозга к эк­

с йтотоксичности В остром периоде перинатальных поврежде­

н ий , в частности, введение возбуждающих аминокислот (глуга­

.гаг, аспартат и др.) крьсам [71 ,72] и мышам [73] до 10 пост-

атальных суток, а также генетически и иммунологически МО­

ифиuированным мышам [74, 75];- изучение роли цитокинов [75], тромбофильных факто­

ров [74], кислородных радикалов [76] и активации микроглии

[77] в эксайтотоксическом повреждении нервной ткани;

- исследования на трансгенных мышах нарушения функ­

ционирования индивидуальных белков при моделировании

ГИПГ [41, 78-82];- вь явление корреляционных связей изменений в нерв­

ной ткани на молекулярном и клеточном уровнях с уровнями

неврологического дефицита и расстройств ВНД [57].Новым направлением является также разработка животных

.голелей. воспроизводящих нарушения физиологического ней­

рогистогенеза головного мозга в раннем онтогенезе приводя ­шие к стойким изменениям моторики и поведения. Такая тех­

нология основана на локальном повреждении нейротоксиче­

с ими вешествами определенных небольших групп нервных

леток головного мозга во время формирования ме зональных

нейрональных связей (нейрогистогенез) в пренатально и ран­

нем неонатальном периодах, в частности иботеновой кислотой

и S-бромовиллардиином [83], каиновой кислотой [23], мусци­

мо ом [64], эндотелином-! [66].

Заключение

История исследований ПГИПГМ на лабораторных живот­

ны насчитывает почти 50 лет. За это время разработан доста­

точно широкий спектр моделей ПГИПГ ,ПОЗВОJ1ЯЮЩИЙ полу­

чать различные по выраженности и распространенности гипок­

сически- ишемические повреждения ткани мозга. Однако дос­

ти ения в обi1асти экспериментального изучения ПГИПГ не

привеi1И еше к созданию оделей, достаточно адекватно учиты­

ваюших весь о плекс особенностей развивающегося мозга и

тиопатогенетических факторов данной патологии у человека

[6]. Для решения этой проблемы кроме совершенствования тех­

ники моделирования потребуется существенная интенсифика­

uия фундаментальных исследований нейробиологических осо­

бенностей развиваюшегося мозга и тонких механизмов ответ­

ных реакuий нервной ткани на перинатальную гипоксию и

ише. ию. Вместе с тем потребности практики требуют расши­

рения работ по моделированию отдаленных последствий

ПГИПГ • изучению причин хронизации постишемического

нейродегенеративного проuесса и механизмов репараuии по­

вреждений нервной ткани. Важнейшей задачей эксперимен­

Taл ьHoгo моделирования ПГИПГ остается разработка адек­

ватных критериев до il инической оuенки новейших средств те­

рапии перинатальных повреждений цнс.

Л И Т Е Р АТ У Р А

1. flгнаmьева Р. К. Перинатальные проблемы в России . М.·

_006.Пальчик А. Б. , Шабалов Н. п. Гипоксически-ишемическая

энuефалопатия новорожденных. 2-е изд. " .: ед-пресс

информ ; 2006.

24

3. Balduini W, Пе Angelis v., Маггоп! Е., Cimino М. Long-Iastingbehavioral alterations following а hypoxicjischemic brain injuryin пеопата! rats. Brain Res. 2000; 859: 318-325.

4. Johnston М. V., Нооп А. Н. Cerebral palsy. eruromolecul.Med. 2006; 8 (4): 435-450.

5. Уапписс! S. J., Hagberg Н. Hypoxia-ischemia in the immaturebrain. J. Ехр. Biol. 2004; "207 (рт 18): 3149-3154.

6. Northington F. J. Brief прсате оп animal models of hypoxic­ischemic encephalopathy and neonatal stroke. ILAR J. 2006; 47( 1): 32-38.

7. Dobbing J., Sands J. Comparative aspects of the brain growthspurt . Early Нит. Оеу. 1979; 3: 79-83.

8. Clancy В., Darlington Я. В., Finlay В. L. Translating develop­гпегпа! time across mamma1ian species. ецговсгепсе 2001; 105( 1): 7-17.

9. Vanucci R. С., Vanucci S. J. А model of реппата! hypoxic­ischemic brain damage. Апп. . У. Acad. Sci. 1997; 32: 234­249.

10. Zhu С., Хи F., Wang Х et al. Different apoptotic mechanismsаге activated in таlе and female brains after пеопата! hypoxia­ischemia. J. eurochem. 2006; 96 (4): 1016-1027.

11. Dite/berg J. S., She/don R. А., Epstein с. J., Ferгiero п. М. Braininjury after perinatal hypoxia-ischemia is exacerbated in соррег/

zinc super-oxide dismutase transgenic mice. Pediatr. Res. 1996;39: 204-208.

12. Vo/pe J. J. Brain injllry in the ргегпашге infant: пецгоратпоюяу,c1inical aspects, and prevention. Clin. Perinatol. 1997; 24: 567­588.

13. Johnston М. V, Go/dstein G. W Se1ective vu1nrability ofthe de­veloping brain то lead. Спгг. Opin. eurol. 1998; 11 (6): 689­693.

14. Барашнев Ю. и. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х;

2001.15. Буркова А. С., Володин Н. Н., Журба л. Т. и др. Классифи­

кация перинатальных повреждений ЦНС: Метод. реко­

мендации. М.; 2005.16. Якунин Ю. А., Ямпольская Э. И. Пернатальные и перина­

тальные поражения нервной системы. В кн.: Цукер . Б.Клиническая невропатология детского возраста. .: Ме­лицина; 1986. 223-254.

17. Dubowitz L. М. з., Bydder G. М., Mushin J. Development se­quences of регтсептпсшаг 1e11komalacia. Corre1ation of ппга­

оцпс, c1inical and пцстеагmagnetic resonance functions. Arch.Ois. Child. 1985; 60: 349-355.

18. Sarnat Н. В., Sarnat М. S. 1 eonatal encephalopathy followingfetal distress. А c1inical and етесггоепсерпаюагаршс study.

rch. eurol. 1976; 33 (1О): 696-705.19. Ashwa/ S. , Реагсе W J. Anima1 models ofneonatal stroke. Curr.

Opin. Pediatr. 2001; 13: 506-516.20. Derugin N., Ferriero п. М., Vexler Z. еопашl reversible focal

cerebra1ischemia: а news mode1. ellrosci. Res. 1998; 32: 349­353.

2 1. Hagberg Н., Peebles п., Mallard С. odels of w11ite matter in-jLLry: Comparison of infectio11s, 11ypoxic-ischemic, and excito­toxic ins1l1ts. Ment. Retard. Оеу. Disabil. Res. Rev. 2002; 8:30- 38.

22. ЯооЬеу Т. , Ящu Т. N., Moustogiannis А. N. Animal models forс l1е tudy of perinata1 hypoxic-ischemic encephalopathy: А crit­ica1 analy is. Ear1y Нит. Dev. 1997; 47: 115-146.

23. Yager J. ~ Animal models of hypoxic-ischemic brain damagein the newborn. Semin. Pediatr. ellrol. 2004; 11: 31-46.

24. Myers R. Е. Two patterns of perinatal brain damage and theirconditions of occurrence. Ат. J. Obstetr. Gynecol. 1972; 112:246- 276.

25. Ranck J. В., Windle W. F. Brain damage in tl1e monkey,Масаса m1l1atta, Ьу asphyxia neonatorum. Ехр. eur01. 1959;1: 130- 154.

26. Scremlin о. и. The rat cerebral vasc11larsystem. ew York: Ас­ademic Press Inc.· 1995. 3-35.

27. Gleason с. А ., Наmm С., Jones М. п. Effect ot-acute hypoxemiaоп brain blood f10w and oxygen metabolism in immature fetal~ heep . Ат. J. Physiol. 1990; 258: Н1064-НI069.

28. Lotering Е. К., Bishai J. М. , Struijk Р. С. et аl. Ten-minute 11m­bilical cord осс1и ion marked1y reduces cerebral blood f10wandl1ead prodllction in fetal heep. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2003;189: 233-238.

29. Harгis А. Р. , Не/ои S ., Gleason С. А . et аl. Feta1 cerebra1 andperiphera1 circu1atory respon es to hypoxia after nitric oxideynthase inhibition. Ат. J. P11ysiol. Regu1. Integr. Соmр. Phys­

io1. 200 1; 281: R381-R390.

30. Wi//iaтs С. Е. , Gunn А. J., Synek В. , Gluckman Р. D. Delayedзепшев occurring with hypoxic-ischemic encephalopathy in thefeta l sheep. Pediatr. Res. 1990; 27: 561-565.

31. Derrick М. , Еио N. L. , ·Bregman J. С. et аl . Preterm fetal hy­ро ia-i chemia сацвезпурегюгпаand motor deficits in пте пе­

опата] rabbit: А model for human cerebral palsy? J. ецговсг.

2004; 24: 24-34.32. Тап S ., Возе R., Deгrick М. Hypoxia-ischemia in fetal rabbit

brain increa es reactive nitrogen species ргосцспоп: Опапша­

tive estimation of nitrotyrosine. Free Radic. Biol. Med. 2001 ;30: 1045-1051.

33. Trojan S., GrossJ. Perinatal hypoxia. Praha: Univesirsitas Саго­lina - pragensis; 1989.

34. Lubec В. , Коио» А. , Krapfenbauer К. et аl. itric oxide and ni­tric oxide syntase in the ear1y phase of perinatal asphyxia of theгаг , епговстепсе 1999: 93 (3): 1О 17-1023.

35. Rice J. Е., Vannucci R. С. , Brierley J. В. тье гпйпепсе of im­гпашпту оп hypoxic-ischemic brain damage in the гаг, Апп.

1 ецго1. 198 1; 9: 131- 141.36. Schwartz Р. Н. , Massarweh W F., VintersН. V et аl . А rat mod­

е 1 of severe пеопаtэl hypoxic-ischemic brain injury. Stroke1992; 23: 539-546.

37. Renolleau S., Aggoun-Zouanoul п., Веn-Аг; 1':, Charriaut-Mar­langue С. А model of transient unilateral [осаl isc11emia withreperfllsions in the Р7 neonatal rat: Morphological changes in­dicative of apoptosis. Stroke 1998; 29: 1454-1460.

38. Оеll'Аппа М. Е., Car10zari S., Molinari М. et аl. leonanta1апо ia indllces transitory l1yperactivity, permanent spatia lтетогу deficit and СА1 се1l density redllction in developingrats. Behav. Brain Res. 1991; 45: 125-134.

39. Hoeger Н. , Engelmann М., Bernert С. et аl. Long term nellro­logical and behaviora1 effec15 of graded perinatal asphyxia in therat. Life Sci. 2000; 66 (10): 947-962.

О . Eklind S. , Mallard С. , Aгvidsson Р. , Hagberg Н. Lipopo1ysac­charide indllces both а primary and а secondary pha е of еп­

itization in the developing rat brain. Pediatr. Res. 2005 ; 58:112-1 16.

41. Hagberg Н., Wilson М. А. , Matsushita Н. et аl. PARP-I genedi rllption in mice preferentially protects males [гот perinatalbrain injllry. J. ellrochem. 2004; 90: 1068-1075.

42. Maгtin L. J., Brambrink А. , Koehler R. С. , Traystman R. J. Pri­тагу еп огу and forebrain motor systems in the newbom brainаге preferentially damaged Ьу hypoxia-ischemia. J. Сотр. еll­

го l . 1997 ; 377: 262-285.43. /v/cCu/loch К. М. , Raju Т. ., Na vale S. et аl . Deve10ping а

10ng- te rm sllrviving piglet model of пеопаtэl hypoxic- iscl1emicencephalopathy. ellrol. Res . 2005; 27 (l ): 16-21.

4. Khan О. Н. , Еnnо Т. L. , пеI Bigio М. R. Brain damage in пе­

onata l rats following kaolin indllctio n of hydrocephal11s. Ехр.

eLlrol. 2006; 200 (2): 311-320.5. Derugin N., Ferriero D. М. , Vexler Z. еопаtэl reversible [осаl

сегеЬгаl i chemia: а new model. еиго ci. Res. 1998; 32: 349­.)53.

46. Mitsufuji ., Yoshioka Н. , Okano S. et аl. А new model of tran­ient cerebral ischemia in пеопаtэl rats . J. Cereb. Blood Flow

Y1etab. 1996; 16: 237-243.7. аnаЬа! С. , Наn В. Н. , Wend/and М. е! аl . Reperfllsion differ-

entia lly indllces caspase-3 activation in i chemic core and ре­

Пl1тЬга after stroke in immatllre brain. Stroke 2003; 34: 207­2 13.

48. Wen Т. С. Rogido М., Gressens Р. , Sola А. А reprodl1cible ех­

perimenta l model of [осаl cerebral iscl1emia in the пеопаtэl rat.Brain Res . Protocol 2004; 13: 76-83.

49. laxwe/l К. А. , Dyck R. Н. Induction of reproducible [осаl

ischem ic lesions in пеопаtэl mice Ьу photothrombosis. Dеу .

'e l1 ro ci. 2005; 27 (2- 4): 121-126.50. Baud О. , Daire J. L.. Dalmaz У. et аl. Ge tational hypoxia in­

dllces white matter damage in пеопаtэl rats: А new model ofperiventric lllar lellkomalacia. Brain Pathol. 2004; 14: 1-10.

51. Lyng К. , Wunkeby В. Н. , Scheie D. et аl . Fetal brain injllry inе perimental intrauterine asphyxia and inf1ammation in Gottin­gen minipigs. J. Perinat. Med. 2006 ; 34 (3): 226-234.

-2. Folle1t Р. L. , Deng W , Dai W et аl . Gl11tamate receptor-medi­з tеd oligodendrocyte toxicity in periventricular lel1komalacia: Аprotective гоlе [ог topiramate. J . Teuro ci. 2004 ; 24: 4412­4420 .

53. Sheldon R. А . , Sedik С. , Ferriero п. \1. Strain-related brain in­jl1ry in пеопаtэl mice sllbjected {о hypoxia-iscl1emia. Brain Res.1998: 8 10: 114- 122.

25

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АМН, N9 2,2009

54. Uehara Н. , Yoshioka Н. , Kawase S. et аl. А new model ofwhiteгпапег injury in neonatal rats with bilateral carotid artery ос­

clusion. Brain Res. Rev. 1999; 837: 213-220.55. Balasubramaniam J., о« Bigio М. R., Хие М. А. Rat model of

пеопата! brain hemorrhage with persistent гпотог deficit: а ро­

tential model for human cerebral palsy. Dеу. eurosci. 2005;27: 249-274.

56. Aden и., Dahlberg V , Fredholm В. et аl. MRI evaluation andfunctional assessment of brain injllry after hypoxic ischemia inneonatal mice. Stroke 2002; 33: 1405.

57. AlmIi С. R., Levy Т. J., Нап В. Н. et аl. ВО F рготесв againstspatia l тетогу deficits following пеопата] hypoxia-ischemia.Ехр. еигоl. 2000; 166: 99-114.

58. Magavi S. S., Macklis J. D. Identification of newbom cells Ьу

Brd U labeling and immunocytochemistry in vivo. eth. 01.Biol. 2002' 198: 283-290.

59. Qiu L., Zhu С., Wang Х. et al. Less neurogenesis and inflam­mation in the immature than in the jllvenile brain after cerebralпурохга - ! chemia. J. СегеЬ. Blood Flow Metab. 2007; 27 (4):7 5-794.

60. Kohlhauser С., Kaehler S., MosgoelIer W. et al. Histologicalchanges and nellrotransmitters levels three month fol1owingperinatal asphyxia in the rat. Life Sci. 1999; 64 (23): 2109­2 124.

61. Рогаmкин С. О. , Блинов д. В., Володин Н. Н. и др. Перспек­

тивы применения иммуноферментного анализа нейроспе­

uифических антигенов в перинатальной неврологии (кли­

нико-экспериментальное исследование). Вопр. гин. , акуш.

и перинатол. 2003; 2 (4): 8-15.62. Чехонин В. П., Лебедев С. В., Блинов д. В. и др. Патогене­

тическая роль нарушения прониuаемости гематоэнuефа­

i1 ического барьера для нейроспеuифических белков при

перинатальных гипоксически-ишемических поражениях

uентральной нервной системы у НОВОРОЖденных. Вопр.

гин ., акуш. и перинатол . 2004: 3 (2): 50-61.63. Блинов д. В., Лебедев С. В., Чехонин В. П. и др. Изменения

высшей нервной деятельности у крыс с перинатальным ги­

поксически-ишемическим поражением иНС. Рос. психи­

атр. журн. 2003; 6: 9-13.64. Nunez J., A/t J. , McCaгty М. М. А поуеl model for perinatal

brain damage. Ехр. el1rol. 2003; 181: 258-269.65. Wang Х. , Zhu С., Wang Х. et аl. X-linked inhibitor of apoptosis

(XIAP) protein protects against caspase activation and tis не

10 s after neonatal l1ypoxia-ischemia. eurobiol. Dis. 2004; 16( 1): 179-189.

66. Mateffyova А., OtahaI J., Tsenov С. е! аl. Intrahippocampal in­je ct ion of endothelin-l in immatllre rats reslll15 in neuronaldeath , development of epilepsy and behavioral abnorrnalitieslater in life. Eur. J. 1 etlrsci. 2006; 24 (2): 351-360.

67. Ikeda . Т , Mishima К., Аоо N. et аl. Rehabilitative training tasksimprove patialleaming impairrnent in the water maze fol1owingl1ypoxic- isc hemic insult in пеопаtэl ra15. Pediatr. Res. 2006; 59(1): 61-65.

68. HilI А. , Vo/pe J. J. Pediatrics. Ischemic and haemorragic lesionsofnewborn. ln: Reimondi А. J., Chol1x М. , Rocco С. О . , eds.Cerebrovasc111ar diseases in cl1ildren. Stuttgart; ew York:Springer Verlag; 1992. 206-215.

69. Воnа Е. , Johansson В. В. , Hagberg Н. Sensorimotor functionand neuropathology five {о six weeks after hypoxia-ischemia inseven-day-o ld ra15. Pediatr. Res. 1997 ; 42: 678-683.

70. Теn V S., Bradley-Moore М., Gingrich J. А. et аl. Brain injuryand nellrofunctional deficit in neonatal mice with hypoxic­i c11emic encephal0pathy. Behav. Brain Res. 2003; 145: 209­219.

71. Kiss Р. , Tamas А. , Lubics А. et аl. Development of neurologicalref1exes and motor coordination in ra15 пеопаtэllу treated withmonosodillffi glutamate. eurotox. Res. 2005; 8: 235-244.

72. McDona/d J. W., Johnston М. V Excitory amino acid neurotox-icity in сl1е developing brain. IDA Res. onogr. 1993; 133:185- 205.

73. lагге! S., Mukendi R., Gadisseux J. F. et аl. Effect of ibotenateоп brain development: An excitotoxic mOllse model of micro­gyria and posthypoxic-like lesions. J. europathol. Ехр. 1 eurol .1995; 54: 358-370.

74. Hennebert О. , Laudenbach V., Laquerriere А. et аl. Ontogenicstlldy of the inflllence of tis ие plasminogen activator (t-PA) inneo natal excitotoxic brain inslllt and tl1e subsequent microgiia/ma crophage activation. euroscience 2005; 130: 697-712.

7 -. !\t/esples В. , Fontaine R. Н. , Lelievre v: et аl. ellronal TG F-betalmediates 1L-9/mast сеВ inteгaction and exacerbates excitotoxicityin newbom mice. etlrobiol. Dis . 2005; 18: 193-205.

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙАМН, N9 2,2009

76. Plaisant F., C/ippe А., Vander Stricht п. е! аl. Recombinant рег­oxiredoxin 5 protects against excitotoxic brain lesions in new­Ьоm mice. Free Radic. Biol. Med. 2003; 34: 862-872.

77. DommerguesМ. А., Plaisant F., Vemey С., Gressens Р. Early mi­croglial activation following пеопата] excitotoxic brain damagein mice: А potential target for neuroprotection. Neuroscience2003; 121: 619-628.

78. Еетет п. М., Нойгтап п. М., Black S. М., Sheldon R. А. Neo­пата! пцсе lacking пеиroпаl пппс oxide synthase are lessvulnerableto hypoxic-ischemic injury. eurobiol. Dis. 1996; 3: 64-71.

79. Еийепоп Н. J., Dite/bergJ. S., Chen S. F. ет аl. Соррег/цпс su­peroxide dismutase transgenic brain accumulates hydrogen рег­

oxide after perinatal hypoxia ischemia. Апп. Neurol. 1998; 44:357-364.

80. Graham Е. М., Sheldon R. А., FZock п. L. et аl. Neonatal micelacking functional Fas death receptors are resistant to hypoxic­ischemic brain injury. eurobiol. Dis. 2004; 17: 89-98.

81. Ohshima Т., Ward J. М., Huh С. G. е! аl. Targeted disruptionof the cyclin-dependent kinase 5 gene results in аЬпопnаl сог­

ticogenesis, neuronal pathology and perinatal death. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1996; 93: 11173-11178.

82. VarfoZomeev Е. Е., Schuchmann М., Luria V. et аl. Targeted dis­nlption ofthe mouse Caspase 8 gene ablates сеВ death inductionЬу the TNF receptors, Fas/Apol, and DR3 and is lethal pre­паtзllу. Immunity 1998; 9: 267-276.

83. Sfae//o Г; Baud О., Аттапояюи А., Gressens Р. Торггагпате

prevents excitotoxic damage in the newbom rodent brain. Neu­robiol. Dis. 2005; 20 (3): 837-848.

Поступила03.09.07

PROBLEMS AND PROSPECTS OF EXPERIMENTAL МООЕ­

LING OF НYPOXY-ISCHEMICLESIONS IN ТНЕ СЕ TRALERVOUS SYSTEM

Lebedev S. v., Karasev А. V., Rogatkin S. О., Volodin Н. N., Che­khonin V. Р.

Perinatal hypoxy-ischemic brain lesions аге опе ofthe main caus­es of mortality and dysfunction of tlle central nervous system in theпеопата! period accounting for high disability гаге among survivors.

umerous animal models were proposed to study this problem in ап­

те-, intra-, and пеопата! periods of ontogenesis. TWs рарег is devotedto the analysis ofthe adequacy ofthese models. The processes ofbraindevelopment in laboratory animals are considered along with etio­pathogenetic factors that сап Ье reproduced оп the models of реп­

паtзl hypoxy-ischemic lesions in CNS. The available data оп suchmodels and their correspondence to known clinical syndromes aresummarized. Current trends in the development of new models of hy­poxy-ischemic brain lesions are discussed.