Pirmasis klinikinis tyrimas apie Ca kanalų blokatorių įtaką širdies funkcijai aprašytas Flekensteino 1969 m.

40 m. Ca kanalų blokatoriai vieni iš dažniausiai skiriamų medikamentų AH, IŠL gydymui, tačiau pasižymi › Antiaritmiu› Antipsichotiu veikimu › Daugėja įrodymų, kad gali mažinti

Parkinsono ligos išsivystymo tikimybę› Mažina lėtinį skausmą› Odos ligų progresavimo slopinimas

IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

Nuo Ca priklausomų kanalų hiperaktyvacija gali sukelti įvairius patofiziologinius mechanizmus pvz.: hipertenziją, epilepsiją, lėtinį skausmą

Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75: 733-741

Visi kanalai papildomai klasifikuojami pagal sujaudinimo arba aktyvinimo laipsnį: didelio voltažo aktyvinami kanalai “high voltage – activate HVA (L tipo kanalai)”mažo voltažo aktyvinami kanalai “low voltage – activate LVA (T tipo kanalai)”

Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75: 733-741

miofibrilės

Plazmos membrana

Skersinės tubulės

Terminalinės cisternosSR

Tubulės SR

TriadTSR

CaV1.1 kanalai (L-tipo) skeleto raumeninės ląstelės membranoje

CaV1.2 kanalai (L-tipo) širdies raumeninėjeląstelėje - širdies raumens kontrakcija

Kontraktilinės ląstelės(prieširdyje, skilvelyje)

L-Tipo

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Normaliai šie kanalai būna atidaryti labai trumpai todėl per juos Ca2+ patenka labai nedaug

Kardiomiocito membranoje

Ląstelės T tubulėse

CaV1.2 kanalai (L-tipo), N-tipo, ir P-tipo kanalai susiję

su neurotransmiterių išsisikyrimu neuronuose

Postsinapsinė ląstelė

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

nervinio impulso generacija ir sklidimas

CaV1.2 (L-tipo) kanalai lygiųjų

raumenų ląstelės membranoje

nuo Ca2+ priklausanti kontrakcija

L-Tipo

Ca2+

L.H.Opie 1996

CaV1.3 (L-tipo) laidžiojoje širdies sistemojelėtos eigos impulso generacija

Lėto atsako ląstelės (SM, AV mazgas)

L-Tipo

Ca2+

Ca2+

L.H.Opie 1996

• Randami • neuroendokrininėje sistemoje

• Pituitarinių ląstelių membranoje • kasos endokrininėse ląstelėse atsakingas už

insulino išsiskyrimą

• Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

CaV1.4 – akių tinklainėje, kurio mutacija perduodama su X chromosoma sukelia naktinį aklumą

Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

Įtakoja:› Sukelia raumeninės

ląstelės kontrakciją› Impulso generaciją› Neurotransmiterių

išsiskyrimą› Hormonų išsiskyrimą› Didina neurono

sujaudinimą

III IVII I

IVIII 56 56

OutIn

I II III IV

Visi kalcio antagonistai veikia į L tipo arba CaV1 kanalus ir ypač į CaV1.2

→ Dihidropiridinai (nifedipinas)

→ Benzotiazepinai (diltiazemas)

→ Fenilalkilaminai (verapamilis)

→ Tetralolo derivatai (mibefradilis)

→ Cheminė sudėtis

→ Blokuojamų kalcio kanalų rūšis

→ Receptorių rūšis ir sąveikos su

receptoriais pobūdis

→ Farmakokinetika

→ Blokuoja KK, kurie lėtai perneša Ca++ į

raumenines ląsteles

→Prailgėja kalcio kanalo kai jis uždarytas

laikas

→Lėtėja elektrinio impulso sklidimas

laidžiąja širdies sistema, sumažėja

automatizmas,

→išsiplečia vainikinės ir periferinės

arterijos

KKB – veikimo mechanizmas

→ Lygiųjų raumenų ląstelių relaksacija arterijose bet

min veikimas į venų lyg. raumenis

→ Reikšmingai sumažėja pokrūvis bet ne prieškrūvis

→ Dėl to padidėja kraujotaka VA ir sumažėja

miokardo deguonies poreikis ( nifedipinas,

verapamilas diltiazemas, amlopidinas)

KKB poveikis OTP

Kairiojo skilvelio hipertrofija AKFI / KKB / ARB

A. carotis IMS / ateroslerozė KKB / AKFI

Kraujagyslių remodeliavimas AKFI / ARB / KKB

Baltymo išskyrimas su šlapimu

AKFI / ARB/KKB (?)

Endotelio disfunkcija KKB / AKFI () / ARB ()

Širdies VA aterosklerozė KKB

2003 m. Europos hipertenzijos draugijos suvažiavimo medžiaga

SR – lėtas atsipalaidavimas, ER – ilgas atsipalaidavimas Macchiarullo et al. Current Ther. Res. – 2001, 62, p. 236-253.

SKS ir DKS sumažėjimas % per 24 val.

III – ios kartos kalcio antagonistai (manidipine, nilvadipine, benidipine and efonidipine) veikdami į L ir T tipo kalcio kanalus atpalaiduoja aferentines ir eferentines arterioles pasižymi renoprotekcinėmis sąvybėmis

Drugs. 2005;65 Suppl 2:1-10

VaistasAbsorpcija

išgėrus (%)

Bioavail-Ability

(%)

Surišimas baltymais

(%)

Pusinis eleminacijos laikas (h)

Verapamilas >90 10-35 83-92 2.8-6.3*

Diltiazemas

>90 41-67 77-80 3.5-7

Nifedipinas

>90 45-86 92-98 1.9-5.8

Nicardipinas

-10035 >95 2-4

Isradipinas >90

15-24 >95 8-9

Felodipinas

-10020 >99 11-16

Norvaskas>90

64-90 97-99 30-50

KKB farmakokinetika

→ Antihipertenzinis → Vazodilatacinis veikimas→ Šių efektų trukmė→ Organų protekcinis poveikis→ Pašalinių reiškinių dažnis → Įtaka kardiovaskulinėms išeitims

JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No. 23 2849

JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No. 23 2849

Pacientų skaičiusNORVASC perindoprilis 9639 9475 9337 9168 8966 7863

Atenololis tiazidas 9618 9470 9290 9083 8858 7743

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0Metai0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

HR = 0.90 (0.79 1.02)p = 0.1052

Atenololis tiazidas(Įvykių sk. =474)

NORVASC perindoprilis(Įvykių sk. = 429)

%↓10%

Pacientų skaičius

NORVASC perindoprilis 9639 9536 9416 9285 9123 8021

Atenololis tiazidas 9618 9510 9374 9198 9007 7888

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

HR = 0.68 (0.51 0.92)p = 0.0115

%

Metai

NORVASC perindoprilis(Įvykių sk. = 73)

Atenololis tiazidas(Įvykių sk. =106)

↓32%

Pacientų skaičius

NORVASC perindoprilis 9639 9483 9331 9156 8972 7863

Atenololis tiazidas 9618 9461 9274 9059 8843 7720

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Metai0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

HR = 0.77 (0.66 0.89)p = 0.0003

%

NORVASC perindoprilis(Įvykių sk. = 327)

Atenololis tiazidas(Įvykių sk. =422) ↓23%

Pacientų skaičius

NORVASC perindoprilis 9639 9383 9165 8966 8726 7618

Atenololis tiazidas 9618 9295 9014 8735 8455 7319

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Metai0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

HR = 0.70 (0.63 0.78)p < 0.0001

%

NORVASC perindoprilis(Įvykių sk. = 567)

Atenololis tiazidas(Įvykių sk. =799)

↓30%

BaigtisNORVASC

perindopril + SORTIS

Atenololis tiazidas + placebo

Santykinis rizikos

sumažinimas

Nemirtinas MI ir mirtina KŠL 4.8 9.2 48%

Mirtinas ir nemirtinas insultas 4.6 8.2 44%

Dažnis / 1000 pacientų metų

00

11

22

33

44

HR=0.64 (0.50-0.83)Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

(%

) Atorvastatin 10 mg (n=5168)

Planuota studijos trukmėPlanuota studijos trukmė: 5 : 5 metaimetai

Faktinė studijos trukmėFaktinė studijos trukmė: 3.3 : 3.3 metaimetai

Studija baigta anksčiau laiko PP=.0005=.0005

Placebo (n=5137)

RRR=relative risk reduction.Sever PS et al for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-1158.

Sever PS et al, for the ASCOT Investigators. Am J Cardiol. 2005;96:39F-44F.

Years0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 5.03.3

Ryški nauda Ryški nauda stebėta jau stebėta jau popo 90 d 90 dienųienų

Ryški nauda Ryški nauda stebėta jau stebėta jau popo 90 d 90 dienųienų

0

1

2

3

4

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Metai

Kum

ulia

cini

s se

rgam

umas

(%

)

36% sumažėjimas

HR = 0.64 (0.50-0.83)

SORTIS 10 mg Įvykių skaičius 100

Placebo Įvykių skaičius 154

p=0.0005

Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

+NorvascNorvasc®®

(amlodipine besylate)(amlodipine besylate)SortisSortis®®

(atorvastatin calcium)(atorvastatin calcium)

Caduet tik per 3 metus Caduet tik per 3 metus dvigubai dvigubai sumažina KV sumažina KV įvykių riziką pacientams su hipertenzija ir ≥3 įvykių riziką pacientams su hipertenzija ir ≥3

papildomais KV rizikos faktoriaispapildomais KV rizikos faktoriais

Mirtino – nemirtino ŪMI daugiau nustatyta valsartano grupėje lyginant su amlodipino grupe (p<0.05)

Insulto SR tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

Mirtingumas nuo ŠKL tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

CHF: Rates between groups were considered similar, although the valsartan group had a nonsignificant lower incidence of CHF 11% lower incidence of CHF in the valsartan group (P=0.12)

ŠN santykinės rizikos tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną statistiškai reikšmigo skirtumo nebuvo nustatyta

Kanalų tipai Kanalų funkcijos

Depoliarizacijos reguliuojami kalcio kanalai  

L tipo

  

 

 

 

skeleto raumenų kontrakcija

+ miokardo kontrakcija

širdies automatizmas

atrioventrikulinis laidumas

mediatorių atpalaidavimas iš endokrininių ląstelių

T tipo

  

ląstelių augimo reguliacija

širdies automatizmas 

N tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų 

P tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų ir endokrininių ląstelių

Q tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų 

R tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų 

Receptorių valdomi kalcio kanalai lygiųjų raumenų kontrakcijapoveikis nekontraktilinėms ląstelėms

Ląstelių membranos kalcio kanalai

Katz A.M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // JACC. – 1996, 28, p.522-529.

Skirtingas KKB poveikis į KK – skirtingas terapinis efektas

AV

SN

AV

SN

Potencialus refleksinis veikimas didėja ŠSD, miokardo kontrakcija ir O2 poreikis

Vazo-dilatacija

Dihidropiridinai: selektyvūs vazodilatatoriai

Ne – dihidropiridinai: panašiai veikiaį širdį ir kraujagysles

ŠSD reguliacija Periferinė ir

Vainikinė vasodilatacija

Mažėja inotropinė f-ja

Periferinė vazodilatacija