Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Москва, 2017 г.
Донецкова А.Д., д.м.н., в.н.с., лаборатория дифференцировки лимфоцитов
Иммунный ответ
www.nrcii.ru
Схема иммунной защиты
Патогены
Клетки врожденного иммунитета
Реализация иммунной защиты
Реализация
иммунной
защиты
Клоны
лимфоцитов
Дендритная клетка
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Ярилин А.А., 2010
www.nrcii.ru
Ярилин А.А., 2010
Улавливание специфических клонов в региональном лимфатическом узле
Лимфа
Вуалевая клеткаMHC-II, CD40, CD80, CD86,
VLA-4, CCR7
ФНО ИЛ-1 SLC ELC МСР-1-3
Кишечник
Дендритная
клеткаЕ-кадхерин,МНС-II,
CD1a, CLA, CD40,
CD86, CD54
Лимфатический
узел
Интердигиталь-
ная клеткаMHC II, CD54, VLA-4,
CD40++, CD80,
CD86++ , CD83
Афферентная
лимфа
Эфферентная
лимфа
Лимфо
узел
www.nrcii.ru
Распознавание комплексаантигенного пептида с молекулами МНС I и II класса рецепторами Т-лимфоцита
АПК
CD4+
Т-лимфоцит
TCR
МНС II
CD4
CD80/86
CD28
АПК
TCR
МНС I
CD8
CD80/86
CD28
CD8+
Т-лимфоцит
www.nrcii.ru
Структура иммунного синапса
CD58 (LFA-3) MHC-пептид CD80/86 СD40
CD2TCR-CD4/8 CD28
LFA-1
LFA-1 ICAM-1,2,3ICAM-1,2,3
ICAM-1,2,3DC-SIGN
LckPKCθ
Т-лимфоцит
Дендритная клетка
Ярилин А.А., 2010
CD154
Костимуляция
Костимуляция
Адгезия
Адгезия
Рецепция
Адгезия
Адгезия
www.nrcii.ru
Схема передачи активационного сигнала
PAK
MKK
p38
Rac/Rho
MEKK
MKK
JNK
ERK
MEK
Raf
Ras
NFATc
Calmodulin
IP3
PLCγ
IKK
c-Jun
Ets
Гены IL-2,
CD25 и т.д.
Ca2+
c-Fos
AP-1
IκB
NFκB
NFATNFκB
MALT
Bcl-10
CARM
1
PKCθ
Ядро
PI3K
Va
v
PIP2
Мембрана
Va
v
Sos Grb2
LATSLP-76
Zap-70
CD28TCRαβ
ζ2
Lck
Fyn
CD4
Ярилин А.А., 2010
www.nrcii.ru
Активир.
CD4+Т-
лимфоцитАПК CD4+T
IL-2R
IL-2
Th0
Th0
Пролиферация клона
Активация CD4+-Т-клетки
IL-2-зависимая пролиферация клона CD4+-Т-клеток, вовлекаемых в иммунный ответ
www.nrcii.ru
Т-хелперы участвуют в дифференцировке или активации других эффекторных клеток
СD4+
Т-хелперы
СD8+
ЦТЛВ-клетка
Макрофаг
ЦитокиныIL-2
IFNγ
Гуморальный иммунный
ответ против внеклеточных
патогенов
Воспалительный клеточный
ответ против внутриклеточных
патогенов
Цитотоксический
иммунный ответ против
внутриклеточных
патогенов
www.nrcii.ru
Внутриклеточный патоген
(в цитоплазме)
Внутриклеточный патоген
(в везикулах)Внеклеточный патоген, токсин
Распознавание с участием CD8 Распознавание с участием CD4 Распознавание с участием CD4
Презентация пептида в МНС-I Презентация пептида в МНС-II Презентация пептида в МНС-II
CTL Th1 Th2
Локализация патогена предопределяет способ распознавания его антигенов
Ярилин А.А., 2010
www.nrcii.ru
Инфицированные
вирусом клетки Макрофаги В-клетки
Цитотоксический
Т-лимфоцит
(СTL)
Хелперная
клетка типа
Th1
Хелперная
клетка типа
Th2
Цитоткины ЦитоткиныFas-лиганд
СD154СD154
Патогены
Патогены,
токсины
СD40СD40
Патогены и
их продукты
Киллинг инфицированной
клеткиКиллинг фагоцитированного
патогена
Нейтрализация антителами и
АТ-зависимые эффекты
СTLIFNγ
Клетка-мишень
CTL
Мф Plc
Способ распознавания антигена определяет участие субпопуляций Т-клеток и эффекторные механизмы
Janeway’s Immunobiology, 2012
www.nrcii.ru
Тип иммунного ответа определяется дифференцировкой дендритных клеток и Т-хелперов
Th1
Th2CD4+
Th0
IFNγ
IL-12
IL-10
IL-4
DC1
DC2
Treg
CD4+
Th0 Th17
Развитие
клеточного
иммунного
ответа.
Воспаление,
деструкция
Анергия или
развитие
гуморального
иммунного
ответа.
Патогены
TCR
MHCII-АГ
TLR
Ярилин А.А., 2010
www.nrcii.ru
Дифференцировка Т-хелперов(индуцирующие и продуцируемые цитокины,
дифференцировочные факторы, хемокиновые рецепторы)
T
наивн.Т
активир.
Th1 (TBX21,
STAT-4)Th2
(GATA-3,
STAT-6)
Th17 (RORc,
STAT-3)
TFH
(Bcl-6)
Treg(FOXP3)
Il-12, IFNγ
IL-4
TGFβ, IL-2
TGFβ,
Il-6, IL-21?
АГ +
Костим.
CCR7
CXCR5
CCR5
CXCR3CCR3
CCR4CCR5
CCR4
IL-17
IL-21IL-22
TGFβ
IL-10
IL-4
IL-5IL-13
IL-21
IFNγ
IL-2TNFα,β
CXCR5
CCR4
CCR4
www.nrcii.ru
Схема клеточного иммунного ответа воспалительного типа
Th0 ДК
IL-2
Th1
Мф
Th1
Th1
Th1
CD154CD40
CD28CD80/86
Актив.
Мф
IFNγ
IL-12
NO
Лизосомальные ферменты
Активные формы кислорода
Провоспалительные цитокины
IFNγ
www.nrcii.ru
Схема клеточного иммунного ответа цитотоксического типа
ЦТЛ
CD8+
Т-клДК
ИЛ-2
CD4+
Т-кл
CD8+
Т-кл
CD8+
Т-кл
Кл-
мишень
ЦТЛКл-
мишень
www.nrcii.ru
Механизмы цитотоксичности
перфорин-гранзимовый цитолиз;
Fas-опосредованный апоптоз;
цитокиновый цитолиз (TNFα).
www.nrcii.ru
Схема развития гуморального иммунного ответа
В
В
Тh2
СD4+
Плазматичес-
кая клетка
Антиген
В
CD40CD154
Антитела
Th0ДК
Цитокины
www.nrcii.ru
Эффекторные функции антител
нейтрализация;
опсонизация:
• стимуляция фагоцитоза,
• антитело-зависимая клеточная цитотоксичность;
связывание комплемента.
www.nrcii.ru
Функциональное назначение регуляторных Т-клеток
Регуляторные
Т-клетки
Treg (СD4+СD25+)
Толерантность к
аутоантигенам
Толерантность
к антигенам плода
Аутоиммунные процессы
Привычное
невынашива-ние плода
Tr1, Treg
Ограничение ответа
на чужеродные антигены
Аллергия
Th3
Ограничение ответа
на антигены пищи и симбионтов
Непереносимость пищевых белков
Индуцированные ТрегЕстественные Трег
www.nrcii.ru
Разновидности естественных и индуцированных регуляторных Т-клеток (Tрег)
Естественные Трег Индуцированные Трег
CD4+CD25hiFOXP3+CTLA-4+ (Treg) CD4+CD25hiFOXP3+CTLA-4+ (Treg)
CD4+FOXP3-IL-10+ (Tr1)
CD4+FOXP3-TGFβ+ (Th3)
CD8+CD28-FOXP3+
CD3+CD56+ (NKT)
TCRγδ+CD4-CD8-
www.nrcii.ru
Два пути дифференцировки Трег: развитие естественных и индуцированных Трег
CD4+
CD8+
CD4+
CD25-
Foxp3-
CD4+
CD25+
Foxp3+
CD4+
CD25-
Foxp3-
CD4+
CD25+
Foxp3+
CD4+
CD25+
Foxp3+
ТИМУСТ-хелпер
TregTreg
TregТ-хелпер
Конверсия
Дозревание
Дифференцировка Эмиграция
АГ + тгДК + TGFβ
PAMP,
аутоАГ
www.nrcii.ru
Механизм действия регуляторных Т-клеток
Foxp3+
Treg
Т-клетка мишень
Гуморальный
сигнал: TGFβ, IL-10
CTLA-4
DC
Контактный
супрессорныйсигнал
СD28
CTLA-4
CD80/86
CD80/86
CD80/86
Ярилин А.А., 2010
www.nrcii.ru
Параллельное развитие эффекторных лимфоцитов и клеток-памяти
Th1-
кл.
Тh0
CD4+
CD4+
Т-кл
памяти
CD4+
Т-кл
памяти
Th2-
кл.
ДК
? ?
ЦТЛ
CD8+
Т-кл
CD8+
Т-кл
памяти
ДК
?
В
В
Плазматиче-
ская клетка
В-кл
памяти
В
www.nrcii.ru
Модель дифференцировки эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти
Наивные Т-клетки
Ранние Т-эффекторы
Короткоживущие Т-эффекторы
Т-клетки памяти
www.nrcii.ru
Особенности мембранного фенотипа наивных Т-клеток и Т-клеток памяти
Наивные Т-клетки
Изоформа CD45R CD45RA
Рецептор хоминга L-cелектин (CD62L)
Хемокиновый рецептор CCR7
Т-клетки памяти центральные эффекторные
Изоформа CD45R CD45R0 CD45R0
Рецепторы L-селектин (CD62L) СD44, Е-селектин,
хоминга интегрины αLβ2,αЕβ7
Хемокиновые CCR7 ССR3, CCR4, CCR5,
рецепторы CCR9, CXCR3 и др.
www.nrcii.ru
Преимущества вторичного иммунного ответа
перед первичным
1.Клетки памяти находятся в клеточном цикле, а наивные лимфоциты – в фазе
покоя (G0), для выхода из которой требуется время и особые воздействия.
2.Т-клетки памяти могут быть активированы не только дендритными
клетками и не только в лимфатических узлах, но и любыми АПК в местах
поступления антигена.
3.Укорачивается и упрощается процесс дифференцировки клеток,
индуцированный антигеном
4. Исходная численность лимфоцитов в каждом клоне клеток памяти на 2-3
порядка выше, чем в клонах наивных клеток.
В итоге, при повторном поступлении антигена иммунный ответ развивается
быстрее и достигает значительно большей интенсивности, чем при первом
поступлении. Обычно это обеспечивает надежную защиту от инфекции.
www.nrcii.ru
Клональная структура популяции Т-лимфоцитов.Становление антиген-распознающего репертуара
Пул клеток памяти. Число клонов ок. 104-105
Вторичный репертуар
Пул наивных клеток. Число клонов ок. 106-107
Первичный репертуарТеоретически - до 1016-1018
реально ок. 1010 -1011 клонов
Положительная селекция
Элиминация «ненужных»
клонов
Отрицательная селекция
Элиминация
аутоспецифичных клонов
Антиген
Ти
му
сП
ер
иф
ер
ия
им
му
нн
ой
си
сте
мы
Ярилин А.А., 2010
(1941 – 2013)Ярилин Александр Александрович
В лекции использованы некоторые
иллюстративные материалы из учебника
моего учителя, профессора А.А. Ярилина -
ведущего специалиста в области
отечественной иммунологии.
Светлая ему память.
www.nrcii.ru
Благодарю за внимание!
Адрес: Каширское шоссе, 24Тел.: +7 499 617 79 19E-mail: [email protected]: www.nrcii.ru