Съдържание - Neopharm (Неофарм)neopharm.bg/data/ufiles/files/Neolipidra_Monography_Spreads.pdf · Биосинтеза на холестерола. ацетил –СоА

Съдържание

Въведение 2

Дислипидемии 3

1.Физиологияналипопротеините 4

2.Генетичниразстройстваналипопротеиновияметаболизъм 9

3.Вторичниразстройстваналипопротеиновия

метаболизъм 16

4.Клиничнипроявинадислипидемиите 21

5.Профилактикаилечениенаисхемичнаболестнасърцето 23

6.Специалнивъпросивконтроланадислипидемиите 29

7.Лекарственатерапиянадислипидемията 30

Neolipidra 33

1.ХимиченсъставнаNeolipidra 34

2.Фармакология 38

3.Механизминадействие 40

4.Клиничнипроучваниязаефективностибезопасност 41

5.Индикациизаприложение 57

6.Лекарственаформаидозиране 59

7.Поносимостибезопасност 60

8.Противопоказания 61

9.Страничниефекти 62

10.Предозиране 63

11.Лекарственивзаимодействия64

Библиография 65

Нарушенията в метаболизма на липопротеинитезаедно с преобладаване на храненето с високо съдържа-ниенамазнини,затлъстяванетоилипсатанафизическаактивност са довели до епидемия от атеросклеротич-ни заболяваниявСАЩидругиразвитидържави.Взаимо-действието на често срещани генетични и придобитидефектиналипопротеинитесвреднитевъншнивлиянияводидопреждевременноразвитиенаатеросклероза.Сър-дечно-съдовите заболявания са причина за смърт в 49%отслучаитевЕвропа.Коронарнатаболестнасърцетоенай-честатапричиназасмъртпримъженад45-годишнавъзрастиприженинад65годинивЕвропа.ВСАЩсмърт-носттаотисхемичнаболестнасърцето (ИБС),особеноприхорапод60годишнавъзраст,енамалялаот1970го-дина до сега, но атеросклеротичните сърдечно-съдовизаболяванияоставатнай-честатапричиназасмъртпримъжетеиприжените.

Вминалотохиперлипидемиятабедефиниранакатоповишениенаниватанададенлипопротеин.Откритието,ченискиниваналипопротеинисвисокаплътност(HDL)ивисокиниваналипопротеиниснискаплътност(LDL)еотклиничнозначениевпатофизиологиятаналипиднитенарушения,доведедоизползванетонатермина‘’дислипи-демия’’заописаниенаредицанарушения,коитовключваткактопрекаленовисокиилинискиниваналипопротеини-те,такаинарушениявсъставанатезичастици.Дисли-пидемиите са клинично значими, най-вече порадитехнияприносзаатерогенезата.Панкреатитътичернодробна-тастеатозасапо-редки,ноклиничнозначимипроявиналипиднитенарушения.

Когато хиперхолестеролемията стана известенрисковфакторзаатеросклерозаисвързанитеснеясър-дечно-съдовизаболявания,нараснаинтересъткъмоткри-ваненаметодизанамаляваненаниватанахолестерола.Тогава бяха открити статините,мощниинхибитори на

3-хидрокси-3-метил-глутарилкоензимА(HMG-CoA)редук-тазата,скоростоопределящиятензимвбиосинтезатанахолестерол[2].Изследваниятапоказаха,чеупотребатанаинхибиторинаHMG-CoAредуктазатанамалявачестота-танасърдечно-съдовитезаболяванияисмъртносттаоттях.Товаепричинатазаширокатаупотребанастатинизалечениенапациентисвисокисерумниниваналипопро-теиниснискаплътност(LDL)[15].Порадинеспецифично-тодействиенастатинитенанивомевалонатвхолес-тероловатасинтезасенаблюдавапаралелнаинхибициянакоензимQ10(убиквинон)идолихол.ДефицитътнакоензимQ10водидопрояванастраничниефективследствиеналечениетосъсстатиникато:миалгия,миопатии,рабдо-миолиза, гастроинтестинални смущения и прогресия накатарктиинеоплазии.

Въпрекидоказанитеползиотпревенциятанасър-дечно-съдовитезаболявания,високатастойностнале-чението със статини, в допълнение към страничнитеефективърхучернодробнатафункция,доведохадотър-сененапо-ефективниипо-безопаснисредствазанама-ляванениватанахолестерол.Товадоведедосъздаване-тонаNeolipidra.

Влитературатановитетиповелечениесанай-чес-топо-ефективниилипо-безопасни,сравненисъссъщест-вуващитеподходи, но едновременно стовате предпо-лагати една по-висока стойностна разходите.Порадитовадопълнителнатастойностнановитетиповелече-ниебитрябвалодабъдепретеглянасрещудопълнител-нитездравниползи,коитопациентитеполучават.

Независимо от това Neolipidra в сравнение със съ-ществуващитесредствазалечениенахиперхолестероле-мияпроявявависокаклиничнаефективност,по-добърпро-филнабезопасност,по-малкапрояванастраничниефектиипо-нискастойностнаразходитезалечение.

Дислипидемии

2/3 Въведение

Фигура 1. Биосинтеза на холестерола.

ацетил –СоА

+

aцетоацетил –СоА

(2)NADPH

HMG–CoA редуктаза

HMG–CoA мевалонат

CO2

(3) АТФ

изопентенил пирофосфат

геранил пирофосфат

фарнезил пирофосфат

скваленланостеролхолестерол

ендокринни жлезичерен дроб

жлъчни соли стероидни хормони

пренилирани протеини

хем адолихол

убиквинон

Фигура 2. Липопротеините транспортират

водно неразтворимите триглицериди и холестерол в кръвното русло. Всички

аро В – съдържащи липопротеини имат структура, подобна на тази,

показана за липопротеините с много ниска плътност (VLDL). Ядрото е съставено от триглицериди и холестерилов естер, докато

еднослойната повърхност е съставена от фосфолипиди, неестерифициран

холестерол и протеин под формата на аполипопротеин. VLDL съдържа

аполипопротеините В-100,C-I, C-II и Е. LDL, които транспортират повечето

холестерол в кръвта, съдържат основно аро В-100.

1.Физиологияналипопротеините1.1.СЪСТАВИМЕТАБОЛИЗЪМНАЛИПОПРОТЕИНИТЕЛипопротеинитесасферичнимакромолекулникомплексиотлипидиипротеини

[вижфигура2].Клиничнозначимителипидивкръвтавключватхолестерол(естери-фициранинеeстерифициран),триглицериди(молекули,състоящисеоттримастникиселинивърхуглицериденскелет)ифосфолипиди.Холестеролътиматриосновнифункции: има участиев структурата на клетъчната стена, в синтеза на стеро-иднихормониивобразуванетонажлъчникиселини.Основнитефункциинатригли-церидитеса запасяване с енергия (вмастнататъкан) и използванетонаенергия(отмускулите).Фосфолипидитесаосновниятградивенматериалнамембранитеворганизма.Тъйкатомазнинитенесеразтварятвплазмата,холестеролътитриг-лицеридите стават разтворими чрез инкорпорирането им в липопротеини катохиломикроните,липопротеинитесмногонискаплътност-VLDL,липопротеинитеснискаплътност-LDLилипопротеинитесвисокаплътност-HDL.Аполипопротеини-тесапротеиноватакомпонентавлипопротеините.Теподпомагаттранспортаналипидиипроцесанадоставянетоимпо3начина:служатзаструктурниелементи,служаткатолигандзарецепториикаторегулиращикофактори[вижтаблица1].

Аполипопротеин Функция

Аро А-I СтруктуренпротеиннаHDL;активиралецитин-холестеролацил-трансфераза

Аро А-II СтруктуренпротеиннаHDL

Аро В-48 Структуренпротеиннахиломикроните

Аро В-100 СтруктуренпротеиннаVLDL,IDL,LDL;лигандзаLDLрецептора

Аро C-II АктиваторнаLPL

Аро C-III ПотенциаленинхибиторнафункциитенаароC-IIиароЕ

Аро Е ЛигандзарецепторанахиломикроноватаостатъчначастицаизаLDLрецептора

Аро (а) Неизвестнафункция;антагонистнаплазминогена

1.2.СТРУКТУРАИКЛАСИФИКАЦИЯНАЛИПОПРОТЕИНИТЕЗрялаталипопротеиновачастицапредставлявасфера,съдържащацентрално

ядро от липиди (триглицерид и холестерилов естер), заобиколено от еднослойнаповърхностотфосфолипид,неестерифициранхолестеролиаполипопротеини[вижфигура2].Запрактиката,липопротеинитемогатдабъдатописанивъзоснованатехнияразмериплътност[вижфигура3].

Хиломикрон: Хиломикроните са най-големите липопротеини. Основниятструктурен протеин е аполипопротеинВ-48 (ароВ-48).По-голямата частот ли-пиднотоядро(~80%)сесъстоиоттриглицериди.Синтезираниисекретираниотчервата,хиломикронитетранспортиратекзогененхолестерол,мастникиселиниимастноразтворимивитамини,коитосеабсорбиратотсмлянатахрана.

Липопротеини с много ниска плътност VLDL:Тазичастица,богатанатриглицериди(~80%отлипиднотоядросесъстоиоттриглицериди),сесинтезиравчерниядроб,доставятриглицеридикъмперифериятаиепредшественикнали-попротеинитесъссреднаплътност(IDLs)иLDL.ОсновниятструктуренпротеиннатазичастицаеароВ-100.

Липопротеини с междинна (средна) плътност IDL:IDLпредставляваостатъкаотVLDL.Образувасе,следкаточастоттриглицеридавъвVLDLсехи-дролизираотлипопротеинлипазата.Ядротоеизграденоотоколо50%триглице-ридии50%холестериловестер.СреднооколополовинатаIDLчастицивтялотосеизчистватотплазматавчерниядроб,другатаполовинаследдопълнителнаобра-боткаобразуватLDL.ВклиничнатапрактикаоценкатананивотонахолестеролавключваизмерванетомукактовLDL,такаивIDLфракциите.

Липопротеини с ниска плътност LDL: Този липопротеин се образувачрезобработкатанаостатъчнатачастицаотVLDLвчерниядроб.Ядротоебога-тонахолестериловестериобразуваосновнатачастнахолестерола,циркулиращвкръвта.ИтукосновенструктуренпротеинеароВ-100,нопоповърхносттанатазичастцаимаощеаpoCIIиаpoE.LDLиграеосновнаролявразвитиетонаате-росклерозата.

Липопротеин (а):Липопротеин(а)[Lp(a)]еспецифиченкласлипопротеиновичастици,коитосесинтезиратвчерниядробииматлипидносъдържание,подобнонатованаLDL.Lp(a)серазличаватотLDLпоприсъствиетонааполипопротеин(а)[apo(a)],протеин,чиятоструктураехомоложнастазинаплазминогена[5].Аро(а)сесвързвасдисулфиденмосткъмароВ-100исеобразуваLp(a).ВисокитениванаLp(a)сапротромбогеннииатерогенни.НиватанаLp(a)вплазматасеопределятглавноотгенетичнитевариациинаLp(a)гена.

Таблица 1. Основните аполипопротеини и техните

функции

4/5

Липопротеини с висока плътност HDL:HDLсеобразуватотнеeстери-фициранхолестеролифосфолипид,отнетотперифернитетъканииповърхносттана богатите на триглицериди липопротеини. Основният структурен протеин еароA-I,ядротоеосновноотхолестериловестер.HDLмедииравръщанетонали-попротеиниитъканенхолестеролвчерниядробзаекскреция–процес,познаткатообратенхолестероловтранспорт.ДруганеговафункцияедапренасяароЕиароC-IIотидохиломикронитеиVLDL.

1.3.ОБРАЗУВАНЕИКАТАБОЛИЗЪМНАЛИПОПРОТЕИНИТЕ

1.3.1. Екзогенен път

След хранене, чревните клетки абсорбират мастни киселини и холестерол,естерифицират ги до триглицериди и холестерилов естер и ги инкорпорират вядратанахиломикроните[1].Триглицеридитесамногоповечеотхолестероловитеестеривядротонахиломикроните.Хиломикронитесесекретиратвплазмата,къ-детотепридобиватароС-IIиapoEотHDL.АроС-IIнатяхнатаповърхностакти-вираендотелносвързанаталипопротеинлипаза(LPL)вмускулитеимастнататъ-кан.LPLотсвоястранахидролизиратриглицеридитеотядратанахиломикронитедосвободнимастникиселини,коитосевключватвмастнататъканзасъхранениеивмускулитезаенергия.Повременалиполизатахиломикронанамалявапоразмеринякоиотнеговитеповърхностничасти,катоароС-IIиapoАсепрехвърлятвърхуHDL,остатъкътехиломикроноватаостатъчначастица.Тазиостатъчначастицанакраясепоглъщаотчерниядроб,следкатосесвържесместаразпознаващиароЕ.Следтовасеразрушава,доставяйкихранителенхолестеролначерниядроб.

1.3.2. Ендогенен път

Черният дроб секретира богатите на триглицериди VLDL частици в плаз-мата, къдетоте придобиват аро С-II и apo E от HDL. Както и хиломикроните,VLDLвзаимодействатсLРLнакапилярнияендотел,вследствиенакоетоядренитетриглицеридисехидролизиратидоставятмастникиселининамастнататъканимускулите[1].ОколополовинатаоткатаболизиранитеVLDLостатъци(IDLчасти-ци) сепоглъщатиразграждатотчерниядроб, адругатаполовинасепревръщавLDL.ВмоментанапревръщаненаIDLвLDLароЕсеоткъсва,оставяйкисамоединлипопротеин,ароВ-100.ВсякачастицавтазикаскадаотVLDLдоLDLсъдържаеднамолекулаароВ-100.

В метаболизма на хиломикроните и VLDL аро C-II позволява хидролизата натриглицеридиотлипопротеинлипаза,аароЕподпомагавлизанетонаостатъчни-течастицивчерниядроб.Основнаразликавметаболизманатезичастицие,чехи-

ломикронитесъдържатсъкратенаформанаароВ(ароВ-48),докатоVLDLсъдържатзавършената форма (аро В-100). Друга разлика е, че хиломикроновите остатъчничастицисеразрушават,следкатосеабсорбиратотчерниядроб,докатомногоотVLDLостатъчнитечастицинай-вероятносеобработватвчернодробнитесинусо-иди,задастанатLDL.

1.3.3. Катаболизъм на LDL:

АроВ-100наповърхносттанаLDLсесвързвасLDLрецепторанаклетъчнатаповърхност,следтоваLDLсеабсорбиравклетката,къдетосекатаболизира[вижфигура4].Следхидролизанаядренителипидинеестерифицираниятхолестеролсеизползва от клетките за синтез намембрани, жлъчни киселини и стероидни хор-мони и за различни регулаторни действия, които предотвратяват прекаленотонатрупваненахолестеролвклетката.По-голяматачастотLDLчастицитевплаз-матасепоематотчерниядробчрезLDLрецептора.

1.3.4. Функция и регулация на HDL

HDLсесинтезираисекретиравчерниядробитънкитечерва.Началнатафор-манаHDLсенаричазараждащсеHDL,имадискоиднаформаисесъстоиотфосфо-липиди,неестерифициранхолестеролиаполипопротеини–аpo-I,аpo-CиаpoE.Следкатосесекретиравплазмата,HDLприемадопълнителнонеестерифициранхолес-теролифосфолипиди,освободениприхидролизатанахиломикронитеиVLDLчасти-ците,кактоиизлишнитеколичестванеестерифициранхолестеролифосфолипидиотперифернитетъкани.Всъщотовремеотдавааpo-Cиаpo-EнахилимикронитеиVLDLчастиците.НеестерифицираниятхолестеролвHDLсеестерифицираотплаз-менияензим лецитил-холестерол ацилтрансфераза (LCAT) до холестериловестер,койтоехидрофобенисепремествавядротоначастицата.Едначастотесте-рифициранияхолестеролсепрехвърлянаIDLиLDLчастиците.Врезултатнатезипроцеси частицата става по-голямата и по-лекаHDL3 частица, която се развивадоридопо-голяматаHDL2частица [9,10]. СледкатоароA-IIсеприбавикъмHDL2частицата,тясенасочвададоставихолестеролначерниядроб.Чернодробнатали-пазаначернодробнатаповърхностхидролизирафосфолипидитеитриглицеридите

Фигура 3. Размер и плътностна характеристика

на липопротеините. Хиломикроните, които са съставени главно от

триглицериди, са най-големите и най-леки измежду липопротеините.

Липопротеините с висока плътност (HDL) са значително по-малки и

по-плътни и са съставени главно от холестерилови естери. (СЕ-

холестерилов естер, TG-триглицериди).

Фигура 4.LDL се абсорбира в клетките чрез LDL рецептора. Този рецептор разпознава

аро В-100, аполипопротеинът на повърхността на LDL. Веднъж влязъл,

липопротеина се катаболизира, освобождавайки холестерол и

аминокиселини. Свободният холестерол се превръща в холестерил олеат чрез

ензима ацил-коензим А-холестерол-ацилтрансфераза (АСАТ). LDL

рецепторът се рециклира обратно на клетъчната повърхност.

6/7

наHDL2частицата,катотакаподпомаганамаляванетонаразмераиплътносттаидоHDL3инакраядоридопо-малкитеHDLчастици[10].РециклиранетоначастотароA-Iпредизвикваповторяемостнапроцеса[вижфигура5].

1.3.5. Функция на чернодробната липаза

Чернодробната липаза се синтезира в хепатоцита, свързва се с ендотелна-таповърхностна синусоидитена черниядроби действана липопротеините[10].СледкатобогатитенатриглицеридиVLDLчастицизаменяттриглицеридитесизахолестериловияестернаLDLиHDL,чернодробнаталипазаможедахидролизирафосфолипидите итриглицеридите на LDL иHDL [вижфигура 6]. Този процес водидообразуванетонамалки,плътниLDLипревръщаHDL2вHDL3.Тозипроцесможедабъдестимулиранотналичиетонаповишениниванабогатитенатриглицери-диVLDLвприсъствиетонанормалнаактивностначернодробнаталипазаилиприповишениенаактивносттаначернодробнаталипаза.Факторикатомъжкияполинатрупванетонамастнатъканоколокоремапредразполагаткъмповишениенани-ватаначернодробнаталипазаисеасоцииратсповишениенамалките,плътниLDLиснамалениенаниватанаHDL2.Повишенатаактивностначернодробнаталипазаеваженфакторвдислипидемиятанаметаболитниясиндром[10,12].Чернодробнаталипазаможе същодаподпомогнеразпознаванетоипоеманетоотчерниядробнахиломикроновитеиVLDLостатъчничастици.

2.ГенетичниразстройстваналипопротеиновияметаболизъмПървичнитеразстройстваналипопротеиновияметаболизъмсатези,които

сепричиняватотгенетичнидефективметаболитнитепътищаналипопротеини-те(катофамилниразстройства,причинениотповишеначернодробнасекрецияналипопротеини или от дефекти в катаболизма). Разстройствата, които причиня-ватповишена липопротеинова секреция, са:метаболитниятсиндром,фамилнатакомбиниранахиперлипидемия,тип2захарендиабетиFHTG.ПовишениетонаLp(a)същоможедапричиниувеличеналипопротеиновасекреция.НарушениятавLDLка-таболизмасаFHифамилниятдефектнаароВ-100.«Болесттанаочистванетонаостатъчничастици»енарушениевтехниякатаболизъм.

2.1.МЕТАБОЛИТЕНСИНДРОММетаболитният синдром се състои от централно разположено затлъстя-

ване или такова на вътрешните органи, инсулинова резистентност, повишениплазмениниванасвободнитемастникиселини,нарушенглюкозентолеранс,хипер-тензия,дислипидемияиабнорменстатуснасъсирването.Многоотпризнацитенатозисиндромсапоказали,чепредразполагатмъжетеиженитекъмпреждевремен-ниСАЗ[12].

2.1.1. Етиология и рискови фактори

Натрупваненависцералнавместонаподкожнамазнинаенаблюдаваноприпа-циентисцентралнозатлъстяване,каквотоехарактернозаметаболитниясинд-ром. Мъжете имат повече висцерални мазнини, отколкото пременопаузалнитежени,дорикогатосаседнакъвиндекснателеснатамаса.Предполагасе,четезипроменинависцералнитемазнинииасоцииранитестяхпроменивлипопротеинитеикръвнотоналяганемогатдонякъдедасаотговорнизаразликатаврискаотСАЗпримъжеипременопаузалнижени[21,22].Повишенитевисцералнимазнинисеасоци-иратсинсулиноварезистентност,хиперинсулинемия,нисъкплазменадипонектиниповишениплазмениниванасвободнимастникиселини[23].Предполагасе,ченатруп-ванетонависцералнимазнинипредхождаипричиняваинсулиноварезистентностиследващата от нея хиперинсулинемия, защото инсулиновата чувствителност сеповишаваиниватанасвободнитемастникиселинипадат,следкатовисцералнитемазнинисенамалятснамалениенакалориите[24].

Ниватанаинсулин,глюкоза,триглицериди,HDLхолестерол,кръвноналягане,PAI-1идругимаркеринавъзпалениетосаповишенинаднормалнотоприпациентисметаболитенсиндром.Въпрекичеповечетооттезипоказателисавъввисокинива,някоиоттяхмогатдабъдатнагорнатаграницананорматапринякоипаци-енти.НиватанаHDLчестосаподсреднатанорма.Генетичниифакторинаоколна-тасредаявновъздействатвърхуразпределениетонатезипроменлививеличиниприздравихораиприпациентисметаболитенсиндром.Тъйкатометаболитниятсиндромсеасоциирасмножествосърдечно-съдовирисковифактори,пациентисме-таболитенсиндромсасповишенрискотразвитиенаСАЗ.Даливсичкипациенти,коитоотговарятнабазиснитеизискваниянаNCEPзаметаболитниясиндром[25],са сповишенрискотразвитиенапреждевременнаатеросклероза, енеизвестно.Тип2захарендиабетиFCHLсаспецифичниразстройства,накоитометаболитни-ятсиндроме компонент [12]. Тезидверазстройстваотговарятзанай-малко40-50%отслучаитенапреждевременнаКАБитрябвадасеиматпредвидвконтекстанаметаболитниясиндром.

Фигура 5. Цикълът на образуване и деградация

на HDL. HDL започва като аро А-I фосфолипиден комплекс.

Неестерифициран холестерол и фосфолипиди се добавят до зараждащия

се HDL чрез аденозинтрифосфат-свързващ транспортер А-I и

фосфолипид трансфер протеина, за да започне образуването на по-

малката HDL3 частица. LCAT пренася една мастна киселина от фосфолипид

до неестерифициран холестерол и го естерифицира до холестерилов

естер, който се премества в ядрото на HDL. По време на този процес HDL

частицата става по-голямата и по-лека HDL3 частица и прогресира дори до по-голямата HDL2 частица. Холестерилов

естер трансфер протеина подпомага за пренасянето на холестероловия естер от HDL2 до черния дроб и до

различни липопротеини. С тази загуба на холестерилов естер HDL частицата

намалява по размер. Чернодробната липаза хидролизира фосфолипидите и триглицеридите в HDL2 частицата,

подпомагайки намалението в размера и плътността до HDL3 и после дори до по-малки HDL частици, включително и аро А-I. Рециклиране на част от аро А-I кара процеса да се повтаря. Ролята на аро А-II в този процес при хората не е

ясна. (ABCA1-ATP свързващ транспортер А-I; CEPT-холестерилов естер трансфер

протеин; LCAT-лецитин-холестерол ацилтрансфераза; LPL-липопротеин

липаза; PL-фосфолипид; PLTP-фосфолипид трансфер протеин; SR-BI-събиращ рецептор BI; UC-неeстерифициран

холестерол).

Фигура 6.Дислипидемия при метаболитния

синдром. Богатите на триглицериди VLDL разменят триглицериди за

холестериловия естер в LDL и HDL частиците. Тази промяна в

липопротеиновия състав се инициира от холестеролов естер трансфер

протеина. Чернодробната липаза хидролизира триглицеридите и

фосфолипидите в големите LDL и HDL частици, като така намалява размера на всяка частица. (CE-холестерилов естер;

TG-триглицерид; CEPT- холестерилов естер трансфер протеин).

8/9

Рискътотабдоминалнозатлъстяване,дислипидемия,нарушенглюкозенме-таболизъмиповишенокръвноналягане–постовитесимптоминаметаболитниясиндром, се повишава с възрастта [26]. Централно затлъстяване, асоциирано сметаболитенсиндромможедабъдеустановенопримладииндивидиследзавърш-ваненаадолесцентниярастеж,ноепо-характернoцентралнотозатлъстяванеиинсулиноватарезистентностдасепроявятвсредатанаживота.Докатопови-шениетонаниватанаLDLхолестеролможеиданепредсказванастъпваненаате-росклероза,привъзрастнитехорацентралнотозатлъстяване,хипертензиятаиинсулиновата резистентност са рискови фактори за атеросклероза итяхнатачестотасеповишавасвъзрастта[26,27,28,29,30]вероятнопорадиметаболитниясиндром.

2.1.2. Патофизиология

Въпреки,чеасоциациятанацентралнозатлъстяванеиинсулиноварезистент-ностсдислипидемияедобреустановена, подлежащатапричинаоставанеизясне-на. Единмеханизъм, който би обяснил асоциацията на централно затлъстяване иинсулиноварезистентностс дислипидемия, е повишениетонадълговерижни сво-бодни мастни киселини в порталната вена. Такова повишение би инхибирало чер-нодробнияароВоттовадабъдеподложеннадеградациявендоплазменияретику-лумибиповишиловъзможносттаароВдабъдеподложенначернодробнасекреция,катотриглицерид-съдържащителипопротеини.ТовабиобяснилоповишенитениванатриглицеридииповишениябройVLDLиLDLчастициприпациентисинсулино-ва резистентност. Друг ефект на дълговерижните свободни мастни киселини еда повишаватчернодробната липаза на повърхносттана чернодробните клетки.ЧернодробнаталипазахидролизиратриглицеридитеифосфолипидитевLDLиHDL,намалявайкиразмеранавсякачастица [вижфигура6] [12].CEPTсъщодопринася заремоделиращияпроцеснатозилипопротеин;адаличернодробнаталипазаилиCEPTиматдоминиращефектвърхуразмераиплътносттанаLDLиHDLчастиците,за-висиотсъдържаниетонатриглицеридивъвVLDLиотскоросттанасекрециянаVLDL.РазликитевразмеранаLDLчастицитеиHDL2ниватамеждумъжеипреме-нопаузалниженимогатдабъдатотдаденинаразликитевъввисцералнатамазнинапримъжетеижените.

2.1.3. Диагноза

ПрограматаNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII(NCEPATPIII) предлагапетклиничнипоказателякатодиагностичникритериизамета-болитниясиндром: (1)повишенаобиколканаталията, (2)повишениниванатриг-лицеридите,(3)намалениниванаHDLхолестерол,(4)повишенокръвноналяганеи(5) повишена плазмена глюкоза на гладно [вижтаблица 2] [15]. Диагнозатамета-болитен синдром се поставя при наличие на три или повече оттези клиничнипоказатели.Когатотезипетпоказателябяхаоценениванкетана8814мъжеижени,приблизително24%отанкетиранитеотговориханакритериитезамета-болитенсиндром.Световната здравнаорганизация (СЗО) същоима критерии заметаболитниясиндром[32,33].Вмоментасеправиопитзасъвместяваненатезидвегрупикритерии.

Висцералното затлъстяване и инсулиновата резистентност са главнитепричинители за дислипидемията, асоциирана с метаболитния синдром. Следнителипиднинарушениясеасоцииратсметаболитниясиндром:повишениниванатриг-лицеридите,повишенброймалкиплътниLDLчастици,повишениниванаароВ,ина-малениниванаHDLхолестерол.Приздрави,случайноизбранигрупиотнаселението,изолиранотовисцералнозатлъстяванеиинсулиноварезистентностсеасоциирахасамосъссъвсемлекоповишениевниватанатриглицеридитеилеконамалениенанивата наHDL холестерол [23].Обратното натова висцералното затлъстяванеиинсулиноватарезистентностмогатдадоведатдомноготежкадислипидемия,катотазипритип2захарендиабетиFCHL[12].

ДислипидемиятаприметаболитниясиндромможедабъдедиагностицираначрездемонстрираненалекодоумереноповишениевплазменитетриглицеридииниватанаароВ,намалениенаниватанаHDLхолестеролинормалниниванаLDL.ВъпрекичениватанаLDLсанормални,припациентистоваразстройствоброятнаLDLчастициобикновенноеповишен;преобладаватмалки,плътниLDLчасти-ци, които са бедни на холестерол в сравнение с големите и леки LDL частици.Наличиетонамалки,плътниLDLчастициможедабъдеопределеночрездиректноизмерваненаразмераиплътносттанаLDL.Рутиннотоизмерваненаплазменитенивана ароВв клиничнатапрактиканее необходимо за диагностициранетонатоваразстройство,номеренетонаплазменитеароВниваможедаозначава,чеимамалки,плътниLDLчастици.ПодобнонатованивотонаобщияHDLотразявапроменитевнивотонаHDL2,означавайкичесубфракциитенаHDLнеенеобходи-модасеизмерват[34].

Наличието на три или повече показателя подсказва диагнозата метаболитен синдром

Абдоминалнозатлъстяване:обиколканаталията>88смприжении>102смпримъже

Триглицериди:>1.7mmol/l(150mg/dl)

HDLхолестерол<1.3mmol/l(50mg/dl)зажениили<1.0mmol/l(40mg/dl)примъже

Кръвноналягане>130/85mmHg

Плазменаглюкозанагладно>6,1mmol/l(110mg/dl)

2.1.4. Лечение

Повишенатафизическаактивностидиетата,беднананаситенимазнини,сапоказаникатотерапиязаповечетохорасметаболитенсиндром.Акометаболит-ниятсиндрометежъкилииманаличиеинатип2захарендиабет,илиFCHL,епока-занапо-агресивнатерапия.

2.2.ФАМИЛНАКОМБИНИРАНАХИПЕРЛИПИДЕМИЯ(FCHL)FCHLеавтозомнодоминантнозаболяване,коетоепричиназапочтиполови-

натаотслучаитенафамилнаКАБ[35]иебилоописанозапървипътвсемействатанахора,прекаралимиокарденинфаркт[36,37,38].FCHLсехарактеризирасповишениевниватанатриглицеридитеихолестеролаилиидвете.Вдопълнениекъмпови-шениетонаниватанахолестеролаитриглицеридитепациентитесFCHLиматиповишенонивонаароВиувеличенброймалки,плътниLDLчастици[39].

Генетичнианализипоказват,чеунаследяванетоналипиднияфенотипприFCHLвключваразличнигенетичнидефекти[40]заповишениетонаниватанаароВ[41]изаповишениетонамалките,плътниLDLчастици,коитосаналицепризасегнатитеот FCHL семейства. Допълнителни доказателства за генетична хетерогенностидватотпроучвания,коитосаоткрили,чеведнатретаотпациентитесFCHLактивносттанаLPLвпостхепариноватаплазмаенамаленанаполовина[42].Висце-ралнотозатлъстяванеиинсулиноватарезистентностдопринасятзадислипиде-миятаприFCHL,нонемогатдаобяснятповишениетовниватанаароВ[43].

ВпроучванетоFamilialAtherosclerosisTreatmentStudy(FATS)интензивналипидо-намаляващатерапиясникотиновакиселинаилиловастатинвкомбинациясколес-типолдоведедонамалениенаактивносттаначернодробнаталипаза,намалениенамалките,плътниLDLчастицииповишениниванаHDL2холестерол,споследващарегресиянаКАБ,кактобедоказаночрезангиографията [44].Интензивнотонама-ляваненалипидидоведедопоследващарегресиянаатеросклерозата,особеноприпациентисмалки,плътниLDLчастици,коитосасFCHLилисаималиповишениLp(a)вначалотонапроучването.

Таблица 2. Клинични прояви на метаболитния

синдром

10/11

Агресивен подход замодифициране на обратимите сърдечно-съдови рисковифакторитрябвадабъдепредприетприпациентистовазаболяване.Диетотера-пиятаитерапевтичнитепроменивначинанаживот, коитовключватфизическаактивност,трябвадабъдатпредприетизаеднослипидонамаляващаталекарстве-натерапия[18]истерапиятанадругисърдечно-съдовирисковифактори.Коиме-дикаменти за намаляване на липидитеда се използват, зависи донякъде оттовадалипървичнаталипиднапрояваехиперхолестеролемия,хипертриглицеридемияиликомбинираноповишениеинадвете.Акохиперхолестеролемиятаепървичнатапро-ява, подходъттрябва да бъде същият, катотози при хиперхолестеролемичнитепациенти.Ако хипертриглицеридемията е основното нарушение, първоначалниятподходможедабъдетози,прилаганприпациентисизолиранахипертриглицериде-мия.ТъйкатоповечетопациентииматповишениенаниватанатриглицеридитезаедностезинаLDL,тесенуждаятоткомбиниранатерапия; режимътможедакомбинирастатининиацин,фибратилиезетимиб.

2.3.ТИП2ЗАХАРЕНДИАБЕТПациентиналечениезатип2захарендиабетобикновенноиматвисцерално

затлъстяванеиинсулиноварезистентност.Припациентисинсулиноварезистент-ност,коиторазвиватхипергликемия,имадефектвинсулиноватасекреция.Родни-нипопървалиниянапациентистип2захарендиабетмогатдасасъсцентралнозатлъстяване и инсулинова резистентност или да имат намалена инсулинова се-крециявотговорнаглюкоза;роднинипопървалиния,коитоиматкактоцентралнозатлъстяване,такаидефектвинсулиноватасекреция,неизменноразвиваттип2захарен диабет. Въпреки че гените, допринасящи за централното затлъстяване,инсулиноватарезистентностидефектнатаинсулиновасекреция, санеизвестни,тип2захарниятдиабетекласическипримерзаолигогеннозаболяване.Определяне-тонавсичкиучастващигенищеизисквавнимателнафенотипнахарактеризациянаподтиповетехорастип2захарендиабет.

Дислипидемиятананелекуваниязахарендиабетихипергликемиятасаобсъде-нипо-късновтазиглаваподзаглавието«Придобитинарушения».Дислипидемиятаналекуваниятип2захарендиабетеподобнанатазиприметаболитниясиндромиFCHL;характеризирасеслекоповишениенатриглицеридите,намалениенаниватанаHDL2холестеролиповишенброймалки,плътниLDLчастици.Лечениетовключвадиетотерапия, повишена физическа активност и липидонамаляваща лекарственатерапия[45].

2.4.ФАМИЛНАХИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ(FHTG)FHTGечестонаследственоразстройство,смятанозаавтозомнодоминант-

но,коетозасягаоколо1%отнаселението.FHTGсехарактеризирасповишенсинтезнатриглицериди,коетоводидоVLDL,частицибогатинатриглицериди,носекрети-ранивнормалниколичества.ЗасегнатитеиндивидииматповишениниванаVLDL,нонискиLDLиHDLисанай-честоасимптоматични,освенкогаторазвияттежкахипертриглицеридемия(катоприхиломикронемиясиндрома).FHTGнеизглеждадаеасоциирансповишенрискотразвитиенапреждевременнаССатеросклероза[17].

Диагнозатасепоставячрезфамилнаанамнезаиизследваненалипопротеино-витениванагладнонапациентаироднинитему.Ниватанатриглицеридитесаот2.81до11.24mmol/l(250-1000mg/dl)вприблизителнополовинатаотроднинитепопървалиния.ОбикновеннолипсваположителнафамилнаанамнезазапреждевременнаКАБинебитрябвалодаимаповишениниванаLDL.

Пациентите с FHTGтрябва да отслабнат, ако е необходимо, да имат еже-дневнафизическаактивностиданамалятприемасинанаситенимастникиселиниихолестерол.Алкохолът,екзогеннитеестрогениидругимедикаменти,коитопо-вишаватнивотонаVLDL,трябвадабъдатограничени.Диабетът,акоиматакъв,трябвадабъдедобреконтролиран.ХипертриглицеридемиятаприпациентисFHTG

най-честоотговарянатезимерки.Аконивотонатриглицеридиенад5.62mmol/l(500mg/dl) след6-месечнанефармакологичнатерапия,трябвадасепомислиза ле-карственатерапиясфибрати[19],априниванад11.24mmol/l(1000mg/dl)трябвадазапочнепо-агресивналекарственатерапия.

Фибратитесамедикаментитенаизборзанамалениенаповишенитениванатриглицеридиприпациентисфамилнахипертриглицеридемия.Прифамилнатаком-биниранахиперлипидемияниацинътемногополезен.Ниацинътиманяколкодопъл-нителниположителниефектавърхукръвнителипиди–повишаваHDLхолестерола,намаляванивотонамалките,плътниLDLчастицииможеданамалиниватанаLp(a).Въпрекичеиматпо-малкодраматиченефектвърхутриглицеридитеотфибрати-те,статинитесадоказали,чесаполезнипривисокорисковипациентисумеренахипретриглицеридемияисповишениниванамалки,плътниLDLчастици, каквитоимаприпациентистип2захарендиабетиFCHL.

2.5.ФАМИЛНАХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ(FH)FH е автозомно доминантно разстройство, причинено отмутация в гена,

кодиращLDLрецепторпротеина.ИзключителноредкитехомозиготисFHиматдва мутантни алела на LDL рецептор локуса, оставяйкитези хора почти абсо-лютнонеспособнидаизчистятLDLотциркулациятасичрезLDLрецептора [8].ХетерозиготитесFHиматединнормаленалел,катотакаиматоколополовина-таотнормалнатарецепторнаактивност.ТъйкатоLDLрецепторадопринасязаизчистванетонаVLDLостатъчнитечастициотплазмата,дефицитвLDLрецеп-тораможедадоведедонатрупваненаостатъчничастици.Високитеконцентра-ции на LDL водят до нерецептор-медиирано поемане на LDL от извънклетъчнияматрикс, включителнотози на артериалната стена, което води до образуванена ксантоми и атеросклероза. Хетерозиготната форма на това разстройствоимачестотаотоколо1на500човека,правейкигоедноотчеститегенетичнизаболявания[8].


Хиперхолестеролемиятаможедабъде установенаприражданетос кръвотпъпнатавръв.АкоFHнесеоткриеприраждането,различниасоцииранисъстояниямогатданасочаткъмдиагнозатапо-късновживота.КсантоминасухожилиятасависокоспецифичнизаFH.Тезапочватдасепоявяваткъм20-годишнавъзрастимо-гатдасеоткриятпри70%отпо-възрастнитепациенти.Понякогаксантомитемогатдасевидятнасухожилиетонапателата.Тъйкатоксантомитесатрудноуловими,трябва внимателно да се изследват дорзалното сухожилие на ръката иахилесовотосухожилие,задабъдатоткрити.Ксантелазмите(кожниксантомипоклепачите)ироговичнатааркасачестиприпациентисFHнад30години;нотесепоявяватипринормохолестеролемичнипациенти.Раннатароговичнааркасевиждаотгореиотдолувочитеипослеставакатоокръжност.

КАБсеразвиварано,съссимптоми,честоманифестиращисепримъжетепрезчетвъртатаилипетатадекада.Около5%отвсичкислучаинапреждевремененми-окарденинфарктсеслучватнапациентисхетерозиготнаFH.Предиразвитиетона статиновата терапия поне 50% от мъжете с хетерозиготна FH прекарвахаМИдо60-годишнавъзраст,приженитезисимптомисеразвиватоколо10годинипо-късно.Нивотонаобщияхолестеролприхетерозиготнипациентисредноеот8.97до14.10mmol/l(350до550mg/dl).Нивотонатриглицеридитеможедаелекопо-вишеноинивотонаHDLхолестероленамаленоприоколо10%отхетерозиготите.ФункциятанаLDLрецептораможедасеизмерисамовспециалнилаборатории.

ХетерозиготнатаFHтрябвадасепредполага,когатосеустановитежкахи-перхолестеролемияотповишениLDL.Акоима сухожилни ксантоми, диагнозатаепрактическисигурна.Аколипсватсухожилниксантоми,трябвадасетърсятвто-ричнипричинизахиперхолестеролемия(катохипотиреоидизъм),нодиагнозатафа-

12/13

милнахиперхолестеролемиянетрябвадасеизключва.Подробнафамилнаанамнезатрябвадапокаженаличиена силнаистория запреждевременнаКАБи хиперхолес-теролемия без хипертриглицеридемия. Разстройството засяга около половинатароднинипопървалиния.Наличиетонахиперхолестеролемияисухожилниксантомив родител или брат/сестра е диагностично, както е и хиперхолестеролемията удете в семейството. Внимателният скрининг на семейството е задължителен,защото50%отроднинитепопърва линиящеса засегнатиищеиматнуждаотагресивналипидонамаляващатерапия[18,46].


ЛечениетонаFHизисквакактодиета,такаилекарственатерапия.ЦелтанатерапиятаедасенамалиLDLхолестеролапод3.33mmol/l(130mg/dl)илидорипо-ни-ско,акопациентътимапризнацинаКАБ.ПрипациентисхетерозиготнаFHефектив-нолечениеевъзможноприкомбинациянастатини,лекарства,активнивчерватаиникотиновакиселина.ТъйкатониватанаLDLхолестеролсамноговисоки,честоимануждаоткомбиниранатерапиясдвамедикамента,апонякогаистримедикамента.ВъпрекичесамостоятелнотоприложениенадиетотерапиятанеедостатъчноприпациентисхетерозиготнаFH,намалениетонаприемананаситенимастникиселиниихолестеролщенамалиниватанаLDLищеможедасенамалидозатананужнителе-карства.Товаеособеноважнопридецаиподрастващипредизапочваненалекарстве-нататерапия.Знаесе,чесухожилнитексантомиможедарегресиратприподдържаненаLDLнажеланотониво.АгресивнотонамалениенаLDLпримъжеиженисхетерози-готнаFHможедадоведедорегресиянакоронарнатаатеросклероза.

2.6.ФАМИЛЕНДЕФЕКТНААПОЛИПОПРОТЕИНВ-100МутациявароВ-100, коятоинхибиранеговотосвързванекъмLDLрецепто-

ра,едругагенетичнапричиназаувеличениевниватанаLDL.Честотатанатовазаболяванеенеизвестна,носесмята,чее5-10%оттазинаFH.СтруктуратаифункциятанаLDLрецептораенормална.ПълнадължинанамолекулатанаароВ-100сепродуцирасъсзаместваненаеднааминокиселина,коетоводидопродукциянаароВ,койтосесвързваслабосLDLрецептораидонатрупваненаLDLвплазмата.

Засегнатитепациентисаклиничнонеразличимиотпациентитесхетерози-готнаFH:темогатдасепроявятстежкахиперхолестеролемия,сухожилниксанто-миипреждевременнаатеросклероза.Лечениетосъсстатини,изглежда,ченамаляваLDLхолестеролаприпациентистовазаболяване.Специализиранитестове,коитосенамиратсамовизбранинаучнилаборатории,сеизискват,задасеразграничатпациентитесдефектенароВоттезисдефектвLDLрецепторите.

2.7.ПОВИШЕНИНИВАНАЛИПОПРОТЕИН(A)Lp(a)саспецифиченкласлипопротеиновичастици,синтезиранивчерниядроб

[5].ВажначастотLp(a)еаро(а),койтоимаструктура,хомоложнастазинаплазми-ногена,ключовпротеинвсъсирващатакаскада.ПлазменитеконцентрациинаLp(a)вариратзначителномеждухоратаотнеоткриваемидо5.13mmol/l(200mg/dl).Плаз-менатаконцентрациянаLp(a)секонтролирасилноотгенетичнифактори.

Повечетоепидемиологичнипроучванияпредполагат,чеLp(a)ерисковфакторзаКАБиинфаркт.АкоLp(a)еатерогенен,товаможедаседължинанеговитека-чества,подобнинатезинаLDL.Lp(a)епоказал,чеподлежинаендотелнопоеманеиокислениеипромоцирапенестообразуваненаклетките.ТъйкатоLp(a)имависокастепеннахомоложностсплазминогена,тойможедаизиграеролявтромбозата,катосенамесивсвързванетонаплазминогенасфибрина.ПовишенитениванаLp(a),изглежда,чеувеличавататерогенносттанадругисърдечно-съдовирисковифакто-риспо-ранноразвитиенасърдечно-съдовиинциденти.

Отданнитесепредполага,ченамалениетонаниватанаLDLхолестеролприпациентисвисокиниванаLp(a)можеефективнодазабавипрогресиятанаатерос-

клерозатаидапредотвратикоронарниинциденти.НивотонаLp(a)самопосебесиможедабъденамаленосвисокидозиниацин,естроген,тамоксифенилиLDLафереза.Нямадостатъчноданни,показващидалинамалениетониватанаLp(a)можедаинхи-бираатеросклерозатаилидапредотвратисърдечно-съдовитеинциденти[5].

2.8.БОЛЕСТНАОЧИСТВАНЕНАОСТАТЪЧНИТЕЧАСТИЦИТазиболест,наричанасъщотипIIIхиперлипопротеинемия,дисбеталипопроте-

инемияиболестнаширокитебета,седефиниракатоналичиетонаVLDLчастици,коитомигриратвбета-позициятаприелектрофореза(нормалнитеVLDLчастицимигриратдопре-бета-позиция).Бета-VLDLчастицитесахиломикронииVLDLоста-тъчничастици.

„Болесттанаочистваненаостатъчнитечастици“сепричиняваотчастиотмутациявАРОЕгена[7],тазимутацияводидонарушениевчернодробнотопоеманенаароЕ-съдържащилипопротеинииспирапревръщанетонаVLDLиIDLвLDL.Безналичиетонадопълнителнигенетични,хормоналнииливъншнифакториостатъч-нитечастицинесенатрупватдониво,коетобипричинилохиперлипидемия,защо-тотесепремахватотчернодробнирецептори,коитосъщосесвързватпо-слабосароВ-48иароВ-100.Болесттасеполучава,когатодефектвароЕ(почтивинагиегенотипътЕ2/Е2)сепоявизаедносвторигенетиченилипридобитдефект,кой-топредизвикваилисвръхпродукциянаVLDL(катоприFCHL),илинамалениенаLDLрецепторната активност (като при хетерозиготната FH или хипотиреоидизма).Е2/Е2генотипасенамирав1%отбялотонаселениеиприпрактическивсичкихорас„болестнаочистванетонаостатъчнитечастици“.


Припациентис«болестнаочистванетонаостатъчнитечастици»имапо-вишениевниватанахолестеролаитриглицеридитеипритяхимавероятностотразвитиенапреждевременнаКАБ.Порадинеяснипричинитезипациентисасъсзна-чителноповишенриск,специалноотзаболяваниянаперифернитесъдове.Хиперли-пидемиятаобикновенонесеразвивапредисреднавъзраст.Палмарнитексантоми(Xanthomastriatapalmaris)–жълто-оранжевообезцветяваненапалмарнителинии-сапатогномонични за генетичната «болест на очистването на остатъчните час-тици», ноте невинаги присъстват.Палмарните ксантомиможе да сатрудни завижданеитрябвавнимателнодасетърсятнадоброосветление.Тубоеруптивниксантомиможедасенаблюдаватнаместа,изложенинанатиск,особенолакти,глу-теалнаобластиколене.

Диагнозатана«болесттанаочистваненаостатъчнитечастици»трябвадасеподозираприхорасповишенобщхолестеролитриглицериди,повишениниванаVLDLиIDLхолестеролинамалениниванаLDLиHDLхолестерол.Ниватанахолесте-ролаитриглицеридитесаприблизителноеднакви,освенприекзацербациянапроце-са, когатохипертриглицеридемиятапреобладава.Бета-мигриращVLDLсенамирапри електрофореза, въпреки четозитествече рядко се използва. Ултрацентро-фугиранетопоказва,чеотношениетона VLDLхолестеролкъмобщитеплазменитриглицеридиенад0.3.СигурнадиагнозасепоставяприоткриваненаЕ2/Е2фено-типчрезизоелектричнофокусираненаплазменителипопротеиниилиоткриваненагенотипачрезгенетиченанализ.


Най-общотерапиятаза«болесттанаочистваненаостатъчнитечастици»есъщатакатотазизадругиформинахипертриглицеридемия.Нискомастнадиета,отслабване и физическите упражнения имат голям ефект върху липидните нива.Фибратите,статинитеиникотиноватакиселинасабилиуспешноизползванипритоваразстройство.Медикаменти,коитоповишаватниватанатриглицеридите,катосмоли,свързващижлъчнитекиселини,трябвадасеизбягват.

14/15

2.9.РЕДКИНАРУШЕНИЯТежкатахипертриглицеридемияможедасепоявивраннотодетство,каторе-

зултатотдефицитнаLPLилимногорядкоотдефицитнаароC-II.Тезипациентисасрискотразвитиенаостърпанкреатитстежкахипертриглицеридемияитрябвадаселекуватсумеренадотежкарестрикциянахранителнитемазнини,докатоплазме-нитениванатриглицеридитепаднатпод11.24–22.47mmol/l(1000-2000mg/dl).

ХомозиготнатаFHеизключителнорядкаиводидотежкахиперхолестероле-мия,атеросклерозаидорисмърт,честоощепрезпървите20годиниотживота.ПациентитесхомозиготнаFHможедасеповлияятотLDLафереза.Отдругастра-на,липсатанаароВ-съдържащилипопротеиниможедаеврезултатотдефектвсинтезанаароВ(катохомозиготнахипобеталипопротеинемия)илиотдефектвтранспортанаароВвендоплазменияретикулумначернодробнитеклетки.Пациен-тисмногонискиниванаароВнесасрискотразвитиенаатеросклероза.

Липсата наHDLможе да се появи при хора с хомозиготност за дефекти нахолестероловияифосфолипидентранспортерABCA1.Хетерозиготнотосъстояниее рядка причина за изолирана хиперхолестеролемия с нисъкHDL (като хипоалфали-попротеинемия)[11].

2.10.РАЗЛИЧНИЧЕСТИДИСЛИПИДЕМИИПолигенната хиперхолестеролемия бе смятана в миналото за честа. Това е

термин,използванзаописаниенапроявинаумереноповишениенаLDLхолестерол,приявналипсанафамилнаформанадислипидемияилинадислипидемиясвторичнапричина.ТазикатегориянадислипидемиявсеповечесесмалявасоткритиетонаLDLвариантикатоLp(a)ималки,плътниLDLчастици.

Лека до умерена хипертриглицеридемия може да има при наличието на лекидефекти в LPL. Типично се проявява като повишение в нивата на VLDL заедно спонижениевниватанаHDLхолестерол.Откривасеипризадължителнитехете-розиготниродителинадецасLPLдефицит.ТозидефектможедапредразположикъмпреждевременнаКАБ.

3.ВторичниразстройстваналипопротеиновияметаболизъмВторични дислипопротеинемии се причиняват от придобити дефекти в ли-

попротеиновия метаболизъм, които дават хиперхолестеролемия, хипертриглице-ридемияиликомбиниранахиперлипидемия;нивотонаHDLможедаенормалноилини-ско.Вторичнатахипертриглицеридемия,всъчетаниесчестагенетичнаформанахипертриглицеридемия,можедаедостатъчнотежкаидапричинихиломикронемияспанкреатит.Дислипопротеинемияможедасепричинииотнякоймедикаменти.

3.1.ЕНДОКРИННИРАЗСТРОЙСТВА,КОИТОПРИЧИНЯВАТДИСЛИПИДЕМИЯ

3.1.1. Нелекувана хипергликемия

Нелекуванатахипергликемияприпациентисъсзахарендиабетпричинявапови-шениенаVLDLсинтеза,намалениенаVLDLкатаболизмасъссъпътстващонамаление

в активността на LPL или и двете. Тези нарушения причиняват хипертриглицери-демия и намаление в нивото на HDL. Нивото на LDL обикновено е нормално. Хило-микронемияпригладуванесеполучава,когатоимасъпътстващапървичнаформанахипертриглицеридемия.VLDLихиломикронитесенадпреварватдавзаимодействатсLPLитакаможедасеполучинатрупванеинадваталипопротеина.НисконивонаHDLсеполучавапринарушеналиполизанабогатитенатриглицеридилипопротеини,коитонабавятлипиднисъставкизасинтезанаHDL.Тезидефектисеполучаватпринелекувантип1итип2захарендиабет.Липиднитениватрябвадаприближатнор-малнитеприцялостнолечениенадиабета,акотованестане,трябвадасетърсятдопълнителнипричини.Придиабетицисперсистиращаумеренадотежкахипертриг-лицеридемия, фибратите са подходящи, защото намаляват секрецията на VLDL иподобряватактивносттанаLPL.Никотиноватакиселинаможесъщодасеизползва,носвнимание,особеноприпациентистип2захарендиабет,защотоможедавлошихипергликемията[47].Статинитесаефективнивнамалениетонакоронарнитеинци-дентиприпациентисдиабет[45].

3.1.2. Хипотиреоидизъм

ХипотиреоидизмътможедапричинитежкоповишениевниватанаLDLпорадинамаленаактивностнаLDLрецептора.Освентоватойчесто причинявахипер-триглицеридемияиасоцииранаснеяредукциявниватанаHDLпорадинамаленаак-тивностнаLPL.ОстатъчнитечастицинахиломикронитеиVLDLсъщомогатдасенатрупатидадемаскират«болесттанаочистванетонаостатъчнитечастици».Дислипопротеинемията,коятосеполучаваприхипотиреоидизъм,секоригирачрезхормонозаместителнатерапиястироиденхормон.

3.1.3. Вторична дислипидемия след естрогенова и прогестинова терапия

Орални контрацептиви, които съдържат комбинация от естрогени и про-гестин,могатдавлияятразличноналипопротеинитевзависимостотспецифич-натаимкомбинация.

ЕстрогенитеиматтенденциядаповишаватниватанаVLDLиHDLиданама-ляваттезинаLDL.

Прогестините намаляватнивата на VLDL иHDL и повишаваттези на LDL,но ефектът варира значително. Постменопаузалната хормонозаместителна те-рапиясестрогеннамаляваниватанаLDLиповишаватезинаHDL,добавянетонапрогестерон,задасепредпазиматката,намаляватезиефекти,нонегипремахванапълно[48].Естрогенътможедаповишитриглицеридитедозначителниниваприжени,коитострадатотподлежащопървичнонарушениевтриглицеридите,воде-щодопанкреатит,затованиватанатриглицеридитетрябвастрогодасеследятпритакивапациенти[6].ОралнатакомбиниранатерапиясестрогенипрогестеронбеасоцииранаслекоповишениевКАБвпроучванетоWomen’sHealthInitiativeStudy[43].Втоварандомизиранопроучванена16608жениприеманетонаоралнахормо-нозаместителнатерапиябесъщотакаасоциираносвисокачестотанаракнагър-дата.Прижени,преживелихистеректомия,естрогеновататерапияепоказала,чеповишаварискаотинфаркт[49].Тезипроучваниядоведохадоспадвприлаганетонапостменопаузалнатахормонозаместителнатерапия.

3.2.БЪБРЕЧНИРАЗСТРОЙСТВА,КОИТОПРИЧИНЯВАТДИСЛИПИДЕМИЯ

3.2.1. Нефрозен синдром

НефрозниятсиндромпричиняваувеличеначернодробнасекрециянаароВ-съ-държащилипопротеини(катоVLDL)вотговорназагубатанаалбуминидругибел-тъцисурината.Чернодробнатасинтезанахолестеролсъщоеповишена.НивотонаLDLеповишенопонякогадомноговисокистойности.Повишениетовнивотона

16/17

VLDLможедаесвързаноснамалениевнивотонаHDL,когатолиполизатасенаруши[50].ПациентиснефрозенсиндромсасповишенрискотКАБилипидноторазстрой-ствотрябвадаселекуваагресивно.Промянавдиетата,загубанатеглоиупражне-ниятамогатдаподобрятниватаналипопротеините,нофармакологичнатерапияенеобходима, задасепостигнатжеланителипопротеиновинива.Никотиноватакиселинатрябвадаеефективнавлечениетонатоваразстройство,защототяин-хибирачернодробнатасекрециянаароВ-съдържащилипопротеини,нопоследнатанеепроучванаподробновтозиаспект.СтатинитесаполезнизанамаляваненаLDLхолестеролаприпациентиснефрозенсиндром.Комбинираналекарственатерапиясъсстатини,никотиновакиселина,фибратиилиезетимибможедаенеобходимазанамаляванениватанаLDLхолестеролитриглицеридите.Нужнисапроучвания,задаседокажеефектътнаразличнителекарствавърхуизходаотсърдечно-съдовизаболявания.

3.2.2. Хронична бъбречна недостатъчност

ХБНпредизвиква хипертриглицеридемия в резултатна намаление на LPL ичернодробнататриглицеридлипаза[50].Ниватанатриглицеридитенай-честосамежду1.68и8.43mmol/l(150и750mg/dl),ниватанаHDLсанай-честониски,рискътотКАБеповишен.Докатосеобмислялекарственататерапия,трябвадасепри-ложидиетотерапия.Гемфиброзилемедикамент,койтозасилваактивносттанаLPLиепоказал,чееефективензанамаляванениватанатриглицеридитеприпа-циентисбъбречнанедостатъчност[51].Втезислучаигемфиброзилътсепредпо-читапреддругитефибрати(катофенофибратиликлофибрат)втезислучаи,за-щотогемфиброзилътсеекскретираотчастиотчерниядробипорадитоватойноси по-малък риск от лекарствено индуцирана миопатия, отколкотофибрати,които се екскретират от бъбреците. Въпрекитова, тъй като гемфиброзилътсеекскретираотчастииотбъбреците,тойтрябвадасеприлагавнай-нискитеефективнидози.Никотиноватакиселинаистатинитенесатолковадобрепроу-ченипритовасъстояние.Задасепостигнетерапевтичнатацел,можедаенеоб-ходимакомбиниранатерапиясникотиновакиселина,статиниилигемфиброзил.

3.3.ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИРАЗСТРОЙСТВА,КОИТОПРИЧИНЯВАТДИСЛИПИДЕМИЯПървичната билиарна цироза е най-значимата гастроинтестинална причина

за дислипидемия.В ранните стадии на първична билиарна цироза, когатовсе ощеиманякаквахепатоцелуларнафункция,ималекиповишениянаниватанаVLDLиLDLпоради повишение в нивата на остатъчните липопротеини иHDL. Терминалнатачернодробнаболестсцирозапричиняватежкиповишениявниватанахолестеролапоради повишена продукция на липопротеин Х-абнормна липопротеинова частица,съдържащаалбуминидругиплазменикомпоненти,коятоебогатанасвободенхо-лестеролифосфолипиди.Лечениетонатоватерминалнозаболяванеизисквачерно-дробнатрансплантация.

3.4.ДРУГИПРИЧИНИЗАВТОРИЧНАДИСЛИПИДЕМИЯМного от често използваните медикаменти имат вреден ефект върху ли-

попротеините.Спиранеприеманамедикаментачестоподобрявалипиднитенива.Преобладаващатадислипидемия,коятосенаблюдаваприпациентисъсСПИН,

еподобнанадислипидемиятаприпациентисметаболитенсиндром;лекатахипер-триглицеридемияечестаинискиниванаHDLхолестеролсенаблюдаватпринякоипациенти[52].Придругитежкахипертриглицеридемияможедасеполучиотприеманаанти-ХИВмедикаментиитазихипертриглицеридемияможедасеасоциираспан-креатит.ЕтиологиятанадислипидемиятаприСПИНекомплексна:имамобилизациянаизлишнитесвободнимастникиселинизаедносразвитиетоналиподистрофияиинсулинова резистентност.Освентова пациентите съсСПИН често използват

медикаменти,причиняващидислипидемия.Специфичнотолечениенавсекипациенттрябвадабъдеиндивидуализирано.

Вторичнитедислипидемиисакатоцялообратими,нокоригиранетоимизис-квакомплексентерапевтиченподход.

Лекарство VLDL LDL HDL

Алкохол* + 0 +

Естрогени,Естрадиол* + - +

Андрогени,Тестостерон + + -

Прогестини - + -

Глюкокортикоиди* + 0 +

Циклоспорини + + +

Такролимус + + +

Тиазиднидиуретици* + + -

Бета-блокери* + 0 -

Калциевиантагонисти 0 0 0

ACEинхибитори 0 0 0

Сертралин* Възможно+ + 0

Протеазниинхибитори* + 0 0

Валпроатииподобнимедикаменти + 0 -

Изотретиноин* + 0 -

*Можедапричинитежкахипертриглицеридемияихиломикронемияприпациентисфамилнаформанахи-пертриглицеридемияилитип2захарендиабет.

Повишени нива на LDL холестерол

Повишени нива на триглицериди

Понижени нива на HDL холестерол

Diabetesmellitus Алкохолизъм Tютюнопушене

Хипотирeоидизъм Diabetesmellitus Diabetesmellitus

Нефротиченсиндром Хипотирeоидизъм Хипертриглицеридемия

Обструктивночернодробнозаболяване

ОбезитасМенопауза

Медикаменти Бъбречнанедостатъчност Обезитас

Анаболнистероиди Медикаменти Пубертет

Прогестини Бета-блокери Уремиа

Бета-блокери Смоли,свързващижлъчнитекиселини Медикаменти

Тиазиди Естрогени Анаболнистероиди

Тiclopidine(Ticlid) Бетаблокери

Прогестини

Таблица 3. Ефекти на избрани лекарства върху

нивата на липопротеините

Таблица 4.Най-чести причини за вторична

дислипидемия [88]

18/19

3.5.КЛАСИФИКАЦИЯНАДИСЛИПИДЕМИИТЕ[87]Фенотипнатакласифицаиянахиперлипопротеинемиитевъзоснованасерум-

натаелектрофорезаса:ТиповеI,IIA,IIB,III,IVиV.

Тип Iхиперлипидемиясехарактеризирастежкипокачваниянаниватанахило-микроните,покачващииниватанатриглицеридитевхиляди.ТовасъстояниемногочестоеконгениталноиседължинадефицитналипопротеинлипазатаилидефицитнаапоC-IIаполипопротеина,активиращлипопротеинлипазата.Честоклиничнатаизявасаеруптивниксантомии/илипанкреатити.

Тип II AхиперлипидемиясехарактеризираспокачваненаниватасамонаLDLхолестерола.Генетичнитезаболявания,предизвикващитипIIAхиперлипидемияса:фамилна хиперхолестеролемия (FH), полигенна хиперхолестеролемия, фамилна ком-бинирана хиперлипидемия и фамилен дефект на аполипопротеин В-100. Тези инди-видисасвисокрискзаразвитиенакоронарнаартериалнаболест.ПрифамилнатахиперхолестеролемиясенаблюдавадефектвгеназарецепторитезаLDL.Прихе-терозиготнатаформаоколо50%отрецепторитезаLDLсасдефектиниватанахолестероласаоколодвапътипо-високиотнормалното.Прихомозиготнатафор-малипсватфункциониращиLDLрецепторииниватанахолестероласаекстремновисокивпорядъкот25.64mmol/l (1000mg/dl).Инцидентносттанадветеформиесъответно1/500и1/1000000.

Фенотип

Повишени нива на липопротеини

Серумни нива на холестерол

Серумни нива на триглице-риди

Атерогенност

I хиломикрони Нормалнидо липсва

IIa LDL Внорма +++

IIb LDLиVLDL +++

III IDL +++

IV VLDL Нормалнидо +

V VLDLихиломикрони Нормалнидо +

-лекоповишени;-среднотежкоповишени;-тежкоповишени;-многотежкоповишени;+-лекадосреднаатерогенност;+++-тежкаатерогенност

Тип IIВхиперлипидемиясехарактеризирасповишаванетонаниватанаLDLхолестеролаинатриглицеридите.Фамилнатакомбиниранахиперлипидемияенай-честатагенетичнапричиназатовазаболяване,къдетосеповишаватниватанаVLDLиLDL.Около1-2%отнаселениетострадаоттазиформаназаболяванетоиоколо10%отпациентитесинфарктнамиокардапреди60-годишнавъзрастпроиз-хождатотфамилиистовазаболяване.

Тип III хиперлипидемиясеразвиваприналичиенадефектвклирънсанаVLDLостатъка.Тозитипхиперлипидемияеощеизвестенкатофамилнадисбеталипопро-теинемия.ПритовазаболяванетрудносеразграждатбогатитенатриглицеридиVLDLостатъциисенаблюдавапокачваненаниватанатриглицеридиихолестеролвеквивалентниколичества.ЧестаизяванахиперлипидемиятипIIIсатуберознитеипланарнитексантоми,кактоираннатакоронарнаартериалнаболест.

Тип IVхиперлипидемиясехарактеризирасхипертриглицеридемия.Ниватанатриглицеридитесамежду2.81и5.62mmol/l(250и500mg/dl).Причинатазаизяванатозитипхиперлипидемиямогатдабъдатгенетичендефектнаняколкогена,другизаболяваниякатодиабет,нефроза,медикаментиивнякоислучаиприемнаголемиколичествазахарилиалкохол.

Тип V хиперлипидемия се наблюдава при високи нива на хиломикрони и VLDLвследствиенадефектвлиполизатаилинасвръхпродукциянаVLDL.Ниватанатриг-лицеридитесавхиляди.Честосеизявяватеруптивниксантомиипанкреатити.Причинитемогатдабъдатгенетичнииливторични:diabetesmellitus,обезитас,зло-употребасалкохолидруги.

4.КлиничнипроявинадислипидемиятаОсновнитеклиничнипоследствиянахиперлипидемиятаса:преждевременната

атеросклероза, панкреатит, който обикновено се асоциира със синдрома на хило-микронемия,чернодробнастеатоза,несвързанасупотребатанаалкохол.Атерос-клерозатанай-ясносеасоциирасвисокиниванаLDLхолестеролинамалениниванаHDLхолестерол.Припанкреатитичернодробна стеатозаподлежащотолипиднонарушениеехипертриглицеридемия.

4.1.ДИСЛИПИДЕМИЯПРИАТЕРОСКЛЕРОЗАПостигнатеконсенсус,чеповишенитеплазмениниванаLDLинамаленитета-

киванаHDLсеасоцииратсповишенрискотатеросклероза.Ролятанахипертриг-лицеридемиятакаторисковфакторзаразвитиенасърдечно-съдовизаболяванияепо-комплексна.Хипертриглицеридемиятаможедаемаркерзадругилипопротеиновинарушения (като повишени нива на малките, плътни LDL частици, ниски нива наHDLилинатрупваненаостатъчничастици),коитосачастотдислипидемичнитенарушения,свързанисFCHL,тип2захарендиабетиметаболитенсиндром.Втозиаспектхипертриглицеридемиятаепоказателзаповишенрискотразвитиенасър-дечно-съдовизаболявания.Другиформинахипертриглицеридемияобачеможеданесаасоциираниспреждевременнисърдечно-съдовизаболявания.Точниятмеханизъм,по койтоповишенитенива на LDL повишаватриска от атеросклероза, е неясен.МноговисокиниванаголемиилекиLDLчастици,каквитоимаприFHифамиленде-фектнаароВ-100,кактоиприсъствиетонапо-умереноколичествомалкииплътниLDL частици, се асоциират с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. На-трупватседоказателства,показващи,чеLDLтрябвадабъдемодифициран,предида стане атерогенен [13]. Окислението на LDL може да повиши атерогенносттаму.ОкислениятLDLимамногобиологичнисвойства,коитомогатдагонакаратдастанеатерогенен.Атерогенносттанамалките,плътниLDLчастициможедаеврезултатотспособносттанаLDLданавлизавартериалнатаинтима,къдетосезадържаотматрикснимолекулиипретърпяваокислениепо-лесноотголемитеилекиLDLчастици.АнтиатерогеннитесвойстванаHDLнай-вероятносасвързаниснеговатаролявобратниятранспортнахолестеролаиHDLможедаимапротиво-възпалителнииантиоксидативниефекти.

4.2.ДИСЛИПИДЕМИЯПРИПАНКРЕАТИТПанкреатитътсе асоциира с хиломикронемия, най-често заедно с повишени

ниванаVLDL.Механизмът,по койтохиломикронемиятапричинявапанкреатит,енеясен.Смятасе,чепанкреатитътсепричиняваотосвобождаванетонасвободнимастникиселиниилизолецитинотхиломикроните,коетонадхвърлясвързващатаспособностнапанкреатичнаталипазавкапиляритенапанкреаса.

Синдромътнахиломикронемияможедасепояви,когатоLPLедефектнавре-зултатнагенетичнавариациявензимаилинеговияко-факторароC-II.Многопо-

Таблица 5.Класификация на дислипидемиите по

Fredrickson [89]

20/21

често хиломикронемията се причинява от едновременното съществуване на ге-нетичнахипертриглицеридемия, комбинирана спридобитинарушениявплазмениятриглицеридовметаболизъм,катонай-честотоенелекуваниятдиабет.Могатдасепредполагатидругисъстояния(катохипотиреоидизъминефрозенсиндром),как-тоиприемътнамедикаменти,повишаващинивотонатриглицеридите.

Синдромът на хиломикронемия се асоциира с абдоминални болки, еруптивниксантомиипреходназагубанапамет.Ерупциятанаксантомизасяганай-честоглу-теалнатаобластиекстензорнитеповърхностина горнитекрайници.Обратимазагубанапамет,особенозаскорошнислучкииперифернаневропатия,коятоможедаприличанасиндромнакарпалнияканал,същомогатдасенаблюдават.Съдоветенаретинатамогатдабъдатзасегнатиотт.нар.липемияретиналис.Акосиндромътнахиломикронемиянесекоригира,тойможедадоведедоостърпанкреатит.Ост-риятпанкреатитможедабъдефаталениможедасеповтаря,докатоседостигнатпостоянно ниски нива на триглицеридите. Рискът от панкреатит, причинен оттежкахипертриглицеридемия,значителносеповишаваприниванатриглицериди-тенад22.47mmol/l(2000mg/dl).

4.3.ДИСЛИПИДЕМИЯПРИНЕАЛКОХОЛНАЧЕРНОДРОБНАСТЕАТОЗАЧернодробнатастеатозаможедасенаблюдавакактопригенетична,такаи

припридобитахипертриглицеридемия.Най-честосепричиняваприсинтезначер-нодробнитриглицериди в количества, които надвишават съответния синтез наароВ,товаводидонатрупваненатриглицеридивчерниядроб,анедочернодробнасекрециянаVLDLтриглицериди.Чернодробнастеатозаможедасепоявииприхе-терозиготнафамилнахипобеталипопротеинемияпорадинамалениясинтезначер-нодробенароВпритованарушение.Алкохолначернодробнастеатозаможедасепоявиприувеличенсинтезнатриглицеридиотчерниядроб,принарушенсинтезнаароВ [14].Чернодробната стеатозае асоцииранаи сметаболитния синдром [12],който е свързан с централно затлъстяване, инсулинова резистентност и хипер-триглицеридемия.

Всякатежкаформана хипертриглицеридемия сдефектенVLDLкатаболизъмможе да бъде асоциирана с чернодробна стеатоза и хепатоспленомегалия. Всъщ-ностфамилниятдефицитнаLPL–видхипертриглицеридемия,причиненизцялоотекстрахепаталендефектвхидролизатанатриглицериди,честосеасоциирасчер-нодробнастеатозавтазисветлиначернодробнатастеатозарегресирабързоприограничениенамазнинитевхраната.Принякоипациентичернодробнатастеатозапрогресирадостеатохепатит,койтосеасоциирасфиброзаинекроза,катопричи-нитезатазипрогресиянесаясни.Вероятноенужнавторапричиназатезипациен-тидаразвиятнеалкохоленстеатохепатитипослесъстояниетоимдапрогресирадоцироза.

5.Профилактикаилечениенаисхемичнатаболестнасърцето(ИБС)5.1.ПЪРВИЧНАПРОФИЛАКТИКАЛечениетона липиднитенарушенияприхора, коитоняматклиничнипризна-

ци заКАБ, сенаричапървичнапрофилактика.Първичнатапрофилактика себазирана предположението, че модификация на липидните рискови факторище промениестественияходнанелекуванотозаболяване–т.нар.липиднахипотеза.Асоциаци-ятамеждухолестеролиКАБеизвестнаощеот1950г.,нопредипроучванетоLipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial(LRC-CPPT)от1984г.нямашедоста-тъчноданнидасепотвърдитазилипиднахипотеза.

LRC-CPPTпроучванетовключвашепочти4000мъжесумеренахиперхолестеро-лемия.Пациентитебяха проследени 7 години.На групата с лечение бе предписанхолестирамин,коетодоведедониванаLDLхолестеролс12.6%по-нискиоттезинаконтролнатагрупа,накоятобедаденоплацебо.Групатанахолестираминимаше19%-нонамалениенасмъртносттаотКАБинефаталниинфарктинамиокарда(Р<0.05),въпрекиченямашенамалениенаобщатасмъртност[53].Последващианализипоказаха,чеобеманаползатазависешеотпостигнатотонамалениенасерумнияхолестерол(отразенлекарственкъмплайънс).Използванетонапропорционаленмо-делнавредносттапоказа,чес25%намалениенаобщияхолестеролили35%нама-лениенаLDLхолестероласеочакварискътотсърдечно-съдоватеросклеротиченинцидентдабъденамаленс50%[54].

Проучването Helsinki Heart Study използва фибрата гемфиброзил да лекувадислипидемични мъже без КАБ. След 6-годишно проследяване бе отбелязано 34%намалениенаССатеросклеротичниинцидентипригрупатаналечениевсравнениесгрупата,приемащаплацебо[55].Отновонеседемонстриранамалениенасмърт-носттаотКАБ.

Ипридветепроучвания,HelsinkiHeartStudyиLRC-CPPT,размерътнаизвадкатабекалкулираннабазатанасилатасидаоткриваССатеросклеротичниинциденти,анесамонасмъртността.Такапоставено,липсатанаефектвърхусмъртносттанебеизненадваща,ноповишението(нестатистическизначимо)нанекоронарнатасмъртвлечебнитегрупиинадветепроучваниябеобезпокоителноиотречепре-поръкитезапървичнапрофилактичнатерапиянахиперхолестеролемичнитепаци-енти[53,54,55].Тазипритеснениянесабилинапълноуваженидо1995г.,когатобяхапубликуванирезултатитеотпроучванетоWestofScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS)[56].

ПроучванетоWOSCOPS оцени ефекта на 5-годишно лечение с правастатинвърхучестотатананефаталнитемиокардниинфаркти(МИ)иССатеросклеротич-на смъртност при 6595мъже.Мъжете бяха на средна възраст (45-64 години) и сумеренахиперхолестеролемия-ниванаLDLхолестеролнад3.97mmol/l (155mg/dl).Групатаналечениепоказа20%намалениенаобщияхолестерол,26%намалениенаLDL холестерола, 12% намаление натриглицеридите и 5% увеличение на HDL хо-лестеролавсравнениесконтролнатагрупа.Набазатанапринципитенамерение-да-се-лекува(ITT-Intent-To-Treat)тезипроменибяхаасоциираниснамалениенарискаотнефаталнимиокардниинфаркти(МИ)иССатеросклеротичнасмъртностс31%(Р<0.001),32%намалениенарискаотвсичкисърдечно-съдовипричинизасмърт(Р=0.033)и22%намалениенарискаотобщасмъртност(Р=0.051).Освентовако-ронарнитепроцедурикатоангиография, ангиопластикаили коронаренартериаленбайпасбяханамаленис31–37%(Р<0.01).

22/23

Намалениетонаклиничниинцидентизапочнадо6месецаотрандомизациятаибешенезависимоотдругирисковифактори,катодиабет,тютюнопушене,кръвноналягане,фамилнаанамнезазаКАБисъотношениетообщхолестеролкъмHDLхо-лестерол[57].ВъпрекиченяманамалениенарискабезнамалениенаLDLхолестерола,намалениенаLDLхолестеролаотоколо24%бедостатъчно,задасевидипълниятефектотлечението.ЛечебниятефектбепропорционалноеднакъвбеззначениеотначалнителипидниниваинамалениетонаLDLхолестерола.Такачесамонамаление-тонаLDLхолестероланебепричиназавсичкиползиотлечениетосправастатин[58].Иощепо-важно,нямашеувеличениенанекоронарнитесмъртнислучаи,каквотобеотбелязановпредишнитепроучваниязапървичнапрофилактика.

Проучването Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS)бепървотоголямопроучванезапървичнапрофилактика,коетоизследваефектитенахолестерол-намаляващататерапияприхорасъссреднонивонахо-лестерол [59].Товазначи,чениватанасреднияобщиLDLхолестеролсапо-близодосреднитетакивазанаселението-съответно5.67и3.85mmol/l(221mg/dlи150mg/dl).Освентоватоепървотоголямопроучване,включващожени(997отобщо6605 пациенти). Ловастатин бемедикаментът, използван втова рандомизирано,плацебоконтролиранопроучване.НамалениетонаLDLхолестеролабе25%ипросле-дяванетобе5години.Общатаабсолютнаползабе2%,коетозначи,че50пациентитрябвада се лекуват5 години, зада сепредотвратиедининцидент.Групатаналечениеимаше28%намалениенануждатаотхоспитализацияпорадиССзаболяване,23%намалениевангиопластикитеи32%намалениевкоронарнатаартериалнабай-пасхирургия.Анализнаотношениетоцена-ползаналечениетословастатинпоказа27% (или $524 на пациент) намаление в цената на грижата за сърдечно-съдовотоздравеприлечебнатагрупавсравнениесгрупатаполучаващаплацебо[60].

Пациенти със среднинива на холестерола бяха оценени и припроучванетоAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrialLipidLoweringArm(ASCOT-LLA) [61].Почти20000пациентисхипертензиябяхарандомизиранинаединотдваантихипертен-зивнирежима.Липидонамаляващатачастоттовапроучванерандомизира10305пациенти,сниванаобщияхолестерол,равнинаилипод6.44mmol/l(251mg/dl),налечениесаторвастатинилиплацебо.Проучванетобепрекратенопо-рано,защо-то бе открита значителна полза при лечебната група. Средната продължител-ност на проследяването бе 3.3 години. Проучването не показа статистическизначимо намаление в сърдечно-съдовата или общата смъртност, но значителнинамаления бяха наблюдавани при общите коронарни инциденти, процедури и приинсулта[61].

Ефектътнааторвастатин(10mg/day)върхупървичнатапрофилактиканасър-дечно съдовите заболявания при пациенти с диабет бе изследван в проучванетоCollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy(CARDS)[45].ПроучванетоCARDSрандомизирапочти3000диабетицисниванаLDL<4.10mmol/l(160mg/dl),ниванатриглицеридите<6.74mmol/l(600mg/dl)ипонеедноотследните:ретинопатия,албуминурия,пушенеили хипертензия. Проучването бе спряно 2 години по-рано, защото поставенитекритериибяхадостигнати.Групатанааторвастатинпоказа36%намалениенако-ронарнитеинциденти,31%намалениенапроцедуризакоронарнареваскуларизация,48%намалениенаинсултитеи27%намалениенаобщатасмъртноствсравнениесгрупатанаплацебо.

Тезипроучванияподкрепятлипидонамаляващататерапиякатометодзапър-вичнапрофилактикаприпациентисвисокиисредниниванаLDL.Практическинямаданнизапървичнапрофилактиканапациентисдругилипиднинарушения,катоизоли-ранонамалениенаHDLхолестеролаилиповишениниванатриглицеридите.

5.2.ВТОРИЧНАПРОФИЛАКТИКАЛипидонамаляващататерапияприпациентисдокументиранаКАБсенарича

вторична профилактика. Липидните нива имат значително влияние върху смърт-

носттаотКАБприхорасъсилибезКАБ,новлияниетоезначителнопо-голямоприпациентисвечедоказанаатеросклеротичнаболест[62].

НяколкопроучваниясаизследвалиефектанаагресивнатапромянавначинанаживотприпациентисКАБ.ПроучванетоSt.ThomasAtherosclerosisRegressionStudy(STARS)рандомизирамъжесКАБиниванаобщхолестеролнад5.95mmol/l(232mg/dl)къмконвенционалнигрижиилиниско-мастна, ниско-холестероловадиета.Въпрекиотносителноскромнитепроменивниватаналипидите (групатаснамесаимашеLDLхолестеролотсредно4.15mmol/l(162mg/dl),прогресиятанаКАБнамаляиско-росттанарегресиясеповишивгрупатаснамеса.Симптомитенаангинапекториссъщосеподобриха[63].

ЕфектътнаСредиземноморската диета (повишена алфа-линоленова киселина)бесравненстозинаразумнаЗападнадиетавпроучванетоLyonDietHeartStudy[64].ВсичкиучастницивпроучванетобяхапрекаралиединМИ.Тези,подложенинаСреди-земноморскатадиетабяхаспо-нисъкбройпървични(смъртиМИ)ивторични(нес-табилнаангина,инсулт,спираненасърцето)крайницеливпроучванетовсравнениестезинаумеренатаЗападнадиетана27-иямесец.Тозиефектсезапазипри4-годишнопроследяване.ГрупатанаСредиземноморскатадиетаимашечестотанакомбинира-нипървичниивторичницелиот2.59случаяна100пациентинагодина,сравненос9.03случаяна100пациентинагодинапригрупатанаумеренатаЗападнадиета[65].

Множествофармакологичниагентисаизползванисамостоятелноивкомби-нации при проучвания за вторична профилактика. Някои проучвания са използвалиангиографски крайни цели за оценка на прогресията или регресията на КАБ, дока-то други са използвали клинични показатели за крайна цел. Проучването FamilialAtherosclerosisTreatmentStudy (FATS)изследваефектананяколколипидонамаляващирежимапримъжесповишениниванаароВ.Дватанай-агресивнирежима (никоти-нова киселина – колестипол и ловастатин – колестипол) бяха еднакво ефективниидватарежимасеасоциирахаснамаленапрогресия(съответно21%и25%срещу46%пригрупатанаплацебо–колестипол)иповишенавероятностзарегресиянакоронарнитеартериалнистенози(съответно32%и39%срещу11%пригрупатанаплацебо–колестипол).Клиничнитепоказателикатокрайницели(смърт,МИ,влоша-ващасеангинаиреваскуларизации)същобяханамаленипригрупитеспо-агресивнатерапия(съответно4.2%и6.5%срещу19%пригрупатанаплацебо–колестипол)[44].Товабепървотоголямопроучване,документиращорегресиятанаКАБприаг-ресивналипидонамаляващатерапия.ПоследващанализнатезипациентипоставивсъотношениепромянатавтежесттанаКАБстерапевтичноиндуциранипроменивплътносттанаLDLиактивносттаначернодробнаталипаза.

ПроучванетоScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)оцени4444пациентисизвестнаКАБиумеренадотежкахиперхолестеролемиявначалотонапроучване-то-концентрациянаобщхолестеролот5.44до7.92mmol/l(212-309mg/dl)[67].Па-циентитебяхаразпределенинадварежима:диетасловастатинидиетасплацебо.На5.4-тагодинаимашезначителнонамалениевобщатасмъртност(8%приловас-татинсрещу12%приплацебо), големитекоронарниинциденти (19%срещу28%),смъртотКАБ(42%намаление)имозъчно-съдовиинциденти(2.7%срещу4.3%).На-малението на сърдечно-съдовите инциденти бе в съотношение с нивата на общхолестеролиLDLхолестеролспроменитеотизходнатапозиция[68].

Проучването Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)рандомизираприблизително9000мъжеиженисисториязаскорошенМИилинес-табилна ангина да приемат или плацебо, или правастатин [69]. Проучването беспрянопреждевременнона60-иямесецпорадизначителнатаползаоттерапиятас правастатин.Смъртта отКАБ бе намалена в лечебната частна проучването(6.4%срещу8.3%),кактоиобщатасмъртност (11%срещу14%),инсултите (20%относителнонамаление),нуждатаотбайпас(8.9%срещу11.3%)иМИ(7.4%срещу10.1%).Ползатабесвързанаглавноспроменитевлипиднитениваибеотбелязанaпривсичкипредефиниранисубгрупи.Най-голямонамалениевкоронарнитеинциден-

24/25

тибеотбелязаноприпациентите,смятанизатакиваснай-високриск,коетобеопределеноотсъпътстващитерисковифактори[70].

ПроучванетоCholesterolandRecurrentEventsTrial(CARE)оцени4159пациентисотносителнонискилипиднинива.Средниятобщхолестеролбеше5.36mmol/l(209mg/dl),асредниятLDLхолестеролбеше3.56mmol/l(139mg/dl).Лечениесправаста-тинзанад5годинидоведедозначителнонамалениевкоронарнатасмъртностинефаталнитемиокардниинфаркти(10.2%срещу13.2%заплацебо),нуждатаотре-васкуларизация(14.1%срещу18.8%)ичестотатанаинсулти(2.6%срещу3.8%)[71].Нозаразликаотрезултатите,получениприLIPIDпроучването,абсолютнотоилипроцентнонамалениенаLDLимашесъвсемслабавръзкаскоронарнитеинциденти[72].ПолзитебяхаотбелязанисамоприпациентиснивонаLDLхолестеролотнад3.20mmol/l(125mg/dl)[72].

ПроучванетоHeartProtectionStudyвключвашенад20000човекасанамнезазасъдовозаболяване(коронарно,мозъчно-съдовоилинаперифернитесъдове),диабетилинелекуванахипертензия[73].Товагоправисмесицаотпървичнаивторичнапро-филактика.ЕднатретаотхоратаимахаизходенLDLхолестеролпод2.97mmol/l(116mg/dl),а25%имаханачалниLDLниваот2.97до3.46mmol/l(116-135mg/dl).Учас-тницитебяхаразпределенидаприематсимвастатинилиплацебо.Следсреднопро-следяванеот5.5годинигрупатаналечениепоказа24%намалениевголемитекоро-нарниинциденти,18%намалениевсърдечно-съдоватасмъртности13%намалениевобщатасмъртностотвсякаквипричинивсравнениесплацебогрупата.Процент-нитенамалениябяхаеднаквипривсичкитетриниванаизходенLDLхолестеролиприпациентисизходенLDLхолестеролотпод2.56mmol/l(100mg/dl).Тезирезулта-тисеразличаватоттезисъобщенивпроучванетоCARE,носаеднаквистезина4SиLIPIDпроучванията.РезултатитеотHeartProtectionStudyподсказват,чеможеиданямапраг,следкойтозасиленатаLDL-намаляващатерапияспирадаподобряваизходапонеприпациентисвисокрискотповтарящисекоронарниинциденти.

АгресивнатаLDLнамаляващатерапия,изглежда,епо-ефективнаотстандарт-ната липидонамаляваща терапия. Проучването Pravastatin or Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy Trial (PROVE-IT) сравнява стандартна LDL-намаляващатерапия(правастатин40mg/day)синтензивнаLDL-намаляващатерапия(аторвастатин80mg/day)приповечеот4000пациенти, коитосабилихоспитализиранивблизкотоминало за остър коронарен инцидент [74]. Средното проследяване бе 24 месеца.СреднотонивонаLDLхолестерол,постигнатосаторвастатинбеше1.59mmol/l(62mg/dl),сравненос2.46mmol/l(96mg/dl)пригрупаталекуванасправастатин.Пър-виятсъставенпоказателзакрайнацелбешесмъртоткакватоидаепричина,МИ,нестабилна ангина, която не изисква хоспитализация, коронарна реваскуларизацияиинсулт.Размерътнадостиганенатазипървичнакрайнацелбеше22.4%загру-патанааторвастатини26.3%загрупатанаправастатин.Ползатаотагресивнатерапиясаторвастатинбеявнаощена30-ияденибепостояннаснапредваненавремето.

ПроучванетоReversalofAtherosclerosiswithLipidLoweringtrial(REVERSAL)същосравняваумеренатаLDL-намаляващатерапия(правастатин40mg/day)спо-интен-зивнатаLDL-намаляващатерапия (аторвастатин80mg/day) [75].Проучванетоиз-ползвакоронаренвътресъдовултразвук,чувствителенметодзаизмерванедебе-линатанаплаките,катоизходноизмерванеикатопоказателзапървичнатакрайнацел. Средната промяна в проценти, в размера на атерома беше -0.4% в групатана аторвастатин, сравнено с +2.7% в групата на правастатин. Тези стойностисъответствахасъссреднитениванаLDLхолестеролот2.03mmol/l(79mg/dl)пригрупата на аторвастатин и 2.82mmol/l (110mg/dl) при групата на правастатин.Тезирезултатидопълнителноподкрепихатезата,чеагресивнатаLDL-намаляващатерапияпревъзхождастандартнатаLDL-намаляващатерапия.

МногомалкопроучваниясаизследвалиползатаотповишаванетонаHDLхо-лестеролавъввторичнатапрофилактиканаКАБ.ПроучванетоVA-HITвключваше2531пациентисизвестнаКАБисниванаLDLхолестеролпод3.59mmol/l(140mg/dl),

HDL холестерол 1.03mmol/l (40mg/dl) или повече и нива натриглицеридите 3.37mmol/l (300 mg/dl) или по-малко [19]. Пациентите бяха разпределени да получаватгемфиброзилилиплацебо.ПоследващотонивонаHDLхолестеролвгрупатанагем-фиброзил беше 6% по-високо оттова на групата с плацебо, а средното ниво натриглицеридитевгрупатанагемфиброзилбеше31%по-ниско.СреднитениванаLDLхолестеролбяха2.90mmol/l(113mg/dl)ивдветегрупи.Комбиниранитепоказа-телизакрайнатацел,сърдечнасмъртинефаталенмиокарденинфарктбяха17%вгрупатанагемфиброзили22%вгрупатанаплацебо (относителнонамаляваненарискас22%).Ползотворниятефектнагемфиброзилнебешеясендо2-тагодинаследразпределението.

Комбиниранататерапия,използвайкистатин,дасенамалинивотонаLDLхо-лестеролиниацинидасеповишитованаHDLхолестерол,епоказала,чедавапо-вишенакардиопротективност.Веднопроучванепациентитебяхаразпределениведна от четирите групи: симвастатин плюс ниацин, витамини, симвастатин-ни-ацинплюс антиоксидантиилиплацебо.ПривлизанетонивотонаHDLхолестеролбешепод0.90mmol/l(35mg/dl),атованаLDLхолестеролбешепод3.72mmol/l(145mg/dl).СреднитениванаLDLиHDLхолестеролостанаханепромененипригрупитенаантиоксидантииплацебо,нобяхапромененизначителнопригрупитенасимвас-татинплюсниацин (среднотонивонаLDLхолестеролбенамаленос42%,асред-нотонивонаHDLхолестеролбеповишенос26%).На3-атагодинанамалениетовклиничнитеинцидентипригрупитенасимвастатининиацинбепо-голямооттова,което обикновенно се съобщава при проучвания само на статини (относителенриск,0.1-0.4,сравненсплацебо),коетопредполага,чеползатаможедасеасоциирасповишениетовниватанаHDLхолестерол[76].

5.3.НАТРУПВАНЕНАРИСКАРисковите фактори за КАБ рядко се проявяват сами и рискът, асоцииран с

всекифактор,варирашироковкомбинациясдругирисковифактори.Вариабилност-танарисканакараNCEPATPIIIдастандартизираосновнитепринципизаоценканарискаотКАБ.Свреметотезиосновнипринципибяхаревизиранидапрепоръчватпо-агресивнилипидонамаляващицеликатосредствозанамаляваненарискаотКАБ.Товаразвитиенаосновнитепринципиеврезултатнавсепо-новитеданни,коиторазширяват нашите знания за дислипидемията, асоциираните рискови фактори итяхнатавръзкасКАБиизползванетонановитерапевтичниопции.

ОсновнитепринципинаАТРсафокусираниглавновърхуниватанаLDLхолес-теролкатоглавенлипиденрисковфактор.НаскоронискитениванаHDLсъщоста-нахафакторвоценкатанариска.ВATPIIIметаболитниятсиндромбешеприбавенкаторисковфакторвопитдасеоценирискътотКАБприпациентисцентралнозатлъстяване, които имат умерени повишения втриглицеридите, ниски нива наHDL холестерол ималки, плътни LDL частици, кактоитип2 захарен диабетилиFCHL.Вопитдасеидентифициратнай-точнотезиснай-високрискотинцидентнаКАБ, NCEPразпознаняколкоеквивалентанаКАБ.Тевключватзахарендиабет,заболяване на периферните артериални съдове, абдоминална аортна аневризма,симптоматичнаболестнакаротиднитеартерииимножественирисковифактори,коитоправят10-годишниярискотКАБпо-високот20%.НаличиетонатезиКАБеквивалентиизискватерапевтичнаагресивност,еднаквастази,препоръчваназапациентисдоказанаКАБ.

Американскиятколежналекарите(ACP)еприелмалкопо-неагресивнипрепо-ръкизалечениенапациентистип1захарендиабет.ACPзапазваизползванетонастатинизапациентистип2захарендиабетидругирисковифакторизаКАБ[77].ВосновнитепринципинаATPIIIнесеправиразликазарискаотКАБмеждупациентистип1итип2захарендиабет.Можедасеспори,черискътотКАБепо-високпритип2захарендиабетичепринципитеналечениетрябвадаразличаваттезидвесъстояния.

26/27

КласификацияОбщ холестерол

LDL -C HDL Триглицериди

Оптимални <200mg/dl(5mmol/l)

<100mg/dl(2.5mmol/l)

≥60mg/dl(1.5mmol/l)

<150mg/dl(<1.7mmol/l)

Абнормни100–129mg/dl(2.5–3.2mmol/l)


Граничновисоки

200–239mg/dl(5–5.9mmol/l)

130-159mg/dl(3.2–4mmol/l)

150-199mg/dl(1.7–2.2mmol/l)

Високи ≥240mg/dl(≥6mmol/l)

160-189mg/dl(4-4.75mmol/l)

200-499mg/dl(2.2–5.7mmol/l)

Многовисоки ≥190mg/dl(≥4.75mmol/l)

≥500mg/dl(≥5.7mmol/l)

Основните принципи на ATPIII използват системата за оценка на Framinghamза оценяване на 10-годишния риск от КАБ. Някои проучвания показват, че скалатана Framingham надценява риска при мъже от японски и испански произход, жени отиндианскатарасаинякоиевропейскииазиатскинароди[78,79,80].Предложеноесъщотака,чеспоредскалатанаFraminghamвъзрасттаепрекаленосиленрисковфактор.ПроучванетоPravastatininElderlyIndividualsatRiskofVascularDisease(PROSPER),коетоеединственотопроспективнопроучванезаоценканастатиновататерапияприхоранад70години,демонстрира, честатиновататерапиянееотползапритези,безатеросклероза[81].ВсяковлияниенавъзрасттавскалатанаFraminghamсепремахва,когатосистематасеизползвазапредвижданенарискаприпо-младипациенти.

Категория на риска

Нива на LDL–C, при които се инициира медикаментозна терапия

Целеви нива на LDL – C

КоронарнаболестнасърцетоилирисковеквивалентнаКБС(10-годишниятриске>20%)

≥130mg/dl(3.2mmol/l) <100mg/dl(<2.5mmol/l)

2рисковифактора

(10-годишниятриске≥20%)

≥130mg/dl(3.2mmol/l);

ако10г.Рискъте10-20%

≥160mg/dl(4mmol/l);ако10г.Рискъте<10%


0-1рисковфактор ≥190mg/dl(≥4.75mmol/l) <160mg/dl(<4mmol/l)

Мултицентрично, международно проучване потвърди валидността от нат-рупване на риска. В това проучване на над 15 000 пациенти с остърМИ от 52странинад90%отриска, приписанна населениетоможешедабъде спаднаткъм9потенциалномодифициращисерисковифактори [82].Повечеторискове спадахакъмследните:повишеносъотношениенаароВкъмароА1,тютюнопушене,хипер-тензияпридиабет.Тезирисковифакторибяхапо-важнипримлади,отколкотоприпо-възрастнихора.Такачепринципитенапрофилактиканасърдечно-съдовитезабо-ляваниясаеднаквивцелиясвятисаспотенциалдаиматголямовъздействие.

Класификацията на нивата на липидите и основните цели в лечението надислипидемиитевзависимостотрискасададенивтаблици8и9.

6.Специалнивъпросивконтроланадислипидемията6.1.СКРИНИНГЗАХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯПРИДЕЦАМножество аутопсии демонстрират, че коронарната атеросклероза започ-

вавдетствотоипубертетаи, че липопротеиновитенивасапоследователнииасоцииранистежесттанатазиатеросклероза.ДецаотсемействасFHираннаКАБиматпо-високиниванахолестеролиниватанахолестеролвдетствотопред-сказватвзначителнастепензаниватапривъзрастни.Голямачастотдецатаиподрастващите,коитоиматлекоповишениниванахолестерол,нямадаразвияттолковависокиниванахолестерола,катопривъзрастни,чедаизискатнамесаиле-чение.Прискрининганавсичкидецазависокхолестеролбиималорискнанякоидецадасесложиетикет„болни”.Всичкидецанад2годинибихаималиползаотдиета,бе-днананаситенимазнини.Тазицелтрябвадаевстратегиятанавсяконаселениезаконтролиранетонаепидемичнатаатеросклероза.Безопасносттаиефикасносттанадългосрочнаталекарственатерапиянесаустановенивтазивъзрастовагрупаикъмлечениетотрябвадасеподхождавнимателно.

Взимайкипредвидтезиидругивъпроси,препоръкитенаекспертниясъветпониватанахолестеролвкръвтапридецаиподрастващинаNCEPизглеждатподхо-дящи[84].Лекаритетрябвадапредупреждаватпациентитесипод55години,коитоиматизвестнаКАБилилипиднонарушение,четехнитедецаиливнуцитрябвадаси изследват редовно холестерола, а пациентите с известен генетичен дефекттрябвадасеподложатнаподходящагенетичнаконсултация.Лекари,коитосегри-жат за пациентипод 20 години със значителноповишени нива на LDL,трябва давключатвсичкиметодизапромянавначинанаживотнапациента,предидасемислизалекарственатерапия.Акотезипроменисанеефективни,трябвадасеизползватсмолиипациентътдасенасочикъмспециализираноздравнозаведение.

Лечениетонапациентинасреднавъзрастсповишениниванахолестеролеспорно.Предложенаестратегиязасравняванетежесттанаинтервенциятасни-вотонарискотатеросклероза,нопримладихоракраткосрочната(т.е.10-годишна)оценканарискаможеданеедостатъчна,задасеопределипотенциалнатаползаотнамаляванетонахолестерола.Неправилноедасеспори,чевсякакволечениеможебезопаснодасеотложизапо-късновживотаилидопояватанаатеросклеротиченинцидент.Превенциянанивонаселениеипроменивначинанаживоттрябвавсепакдасепредпочитатпримладихора.Напредъквтехнологията,койтощеулеснииден-тификациятанаасимптомнипациенти(отвсякавъзраст),коитотрябвадапред-приематстъпкизанамаляваненариска,емногонеобходим.Такъвнапредъкможеданаправивъзможноразпознаванетоиликоличественотоопределениенауязвимипла-ки,маркеринавъзпалениетоилинеинвазивниизмерваниянаендотелнадисфункция.

6.2.КОНТРОЛНАДИСЛИПИДЕМИЯТАПРИЖЕНИПредименопаузата,женитеиматпо-нискачестотанаКАБотмъженасъща-

тавъзраст.Въпрекичеерядка,КАБвсепаксенаблюдаваиприженипредименопа-узата,най-честовсъчетаниесмножествогенетичнииприроднирисковифактори,напримерприпациентисфамилниформинадислипидемияилипридиабетици,коитопушатцигари.

След менопаузата някои жени развиват метаболитен синдром, характери-зиращ се с висцерално затлъстяване, инсулинова резистентност, хипертензияи дислипидемия [21]. Има известни данни, че естроген-заместителната терапия

Таблица 6. Класификация на нивата на липидите

Таблица 7. Целеви нива на LDL – C в зависимост от

риска

28/29

може да променитези находки.ПроучванетоWomen’sHealth Initiative Study демон-стрира,чекомбиниранатаоралнатерапиясестрогениипрогестероннесамо,ченепредпазваженитеотКАБ,ноимаивредящиефекти[85].Естрогеноватакомпонен-танапроучванетоWomen’sHealthInitiativeStudyпоказа,чеестрогеновататерапияносиумеренрискотКАБ(т.е.МИилисмъртотКАБ);проучванетобепрекратенопреждевременнопорадиувеличениярискотинсулт[49].

6.3.КОНТРОЛНАДИСЛИПИДЕМИЯТАПРИВЪЗРАСТНИПАЦИЕНТИВъзрасттаенай-значителниятрисковфакторзаразвитиетонаатеросклеро-

за.КАБпонастоящемеглавнатапричиназаинвалидностисмъртпривъзрастнитехора. Относителният риск, асоцииран с всеки друг рисков фактор, намалява с въз-растта, поради придружаващите заболявания и некардиоваскуларната смъртност,коитозасягатзастаряващатачастотнаселението.Единизводоткомплекснатавръзкамеждурисковитефакториипридружаващитезаболяваниявпатогенезатанакоронаро-свързанитеинцидентиувъзрастни,сеналагаотмножествотоефектиприлечениенаединиченрисковфактор,каквотоенамалениетонанивотонаLDLхолес-теролаинавъзпалителнитемаркери,постигнатоотстатини.Всеповечедоказа-телстваотклиничнипроучванияпоказват,четерапиятасъсстатиниеефективнапривъзрастнитехора.Липидонамаляващатерапиянай-вероятноепоказанапривъз-растнихора,коитосасвисокрискзаатеросклерозаиливечеимататеросклероза[73,81].Започванетонаправослекарственатерапияприпациенти,коитонесасвисокрискотатеросклероза,еспорно.ВпроучванетоPROSPERзахоранад70годининебеотбелязанаползаоттерапиятасъсстатинипритези,коитонесаималипредше-стваща, клиничноизявена атеросклероза.Дориимашенамек за повишена честотанаракнагастроинтестиналниятрактпритезивъзрастнипациентинастатиноватерапия[81].Вниманиекъмдругипридружаващизаболяванияисъстояниетонаохра-неност,кактоиспособносттанавъзрастнитедасегрижатзасебеси,саважнифак-торивобсъжданетонаконтроланадислипидемиятапривъзрастнипациенти[86].

7.Лекарственатерапиянадислипидемията7.1.ЛекарстваизползванизанамаляваненивотонаLDLхолестеролНяколкокласамедикаментиводятдонамалениевниватанаLDLхолестерола

[вижтаблица8] [16].Предивъвежданетонастатините,всредатана80-тегоди-ни, основните медикаменти, използвани с тази цел, са били секвестрантите нажлъчнатакиселинаиниацина.ВъвежданетонастатинитестехниямощенефектвърхуLDLхолестерола,тяхнатапоносимоститяхнатаотносителналипсанаток-сичност,доведедозначителеннапредъквконтролиранетонаболнисхиперхолес-теролемия.Въвежданетоначревноактивнимедикаментипредложидопълнителнистратегии,кактозамонотерапия–особенозапациенти,коитонепонасятдобрестатините,такаиощепо-важнозакомбиниранатерапия.

7.1.1. Статини

На разположение има вече няколко статина и продължават да се въвеждатнови.Доднесстатинитесапоказаливисокаефективноствклиничнипроучвания

за намаляване на клиничните инциденти, включително инсулта. Въпреки че някоиотползитенастатинитесеотдаватнат.нар.плеотропенефектнатозикласмедикаменти,размерътнанамалениенаLDLхолестеролаоставаглавнатапричиназанамалениетонариска.

7.1.2. Чревно активни съставки

Секвестрантитенажлъчнатакиселинасаотнай-първителекарства,въведенизалечениенахиперхолестеролемияитебяхапървияткласмедикаменти,показващченамалениетонаLDLхолестеролаесвързаноснамалениенарискаотКАБ.Тяхнотоизползванебеограниченопорадилошатаимпоносимостиумеренияимефектнана-малениенаLDLхолестерола.Освентованиватанатриглицеридисеувеличаватпритяхнотоползване,припациентисвисокиизходниниванаплазменитетриглицериди.Въвежданетонапо-поносимсеквестрантнажлъчнатакиселина,колесевелам,доведедоподобренкъмплайьнскъмтозикласмедикаменти,особеновкомбиниранатерапияприпациентисмноговисокиниванаLDLхолестерол(напр.запациентисFH).

Заразликаотсеквестрантитенажлъчнатакиселина,чревноактивниятме-дикамент езетимиб директно инхибира холестероловата абсорбция. Въпреки чеклиничнитеданнисаограничени,изглежда,езетимибможеданамалиLDLхолесте-роласоколо20%беззначениедалисеизползвавкомбиниранатерапиясдругилипи-донамаляващимедикаменти,иликатомонотерапия [83].Освентоваезетимибнепредизвикваповишениенаниватанаплазменитетриглицериди, кактогоправятсеквестрантитенажлъчнатакиселина.Всеощенямаданнизаезетимиботклинич-нипроучваниясъссърдечносъдовипоказателизакрайницели.

7.2.ЛекарстваизползваниосновнозанамаляванениватанатриглицеридиПредпочитанитемедикаментиза лечениена хипертриглицеридемията сафи-

братитеилиниацинът.Ниацинътенай-добриятвмоментамедикаментзаповиша-ванениватанаHDLхолестерол.ОсвентоватойнамаляваумереноиниватанаLDLинаароВ,нопонежевлошаваинсулиноватачувствителност,сеизползвамногоогра-ниченоприпациентистип2захарендиабет.Фибратитесамедикаментитенаизборзапациентисъсзначителнахипертриглицеридемия,закоитопърватацелнатерапи-ятаедасепредотвратипанкреатитидругипроявинасиндроманахиломикронемия.Използватсесъщотакаиприхипертриглицериднисъстояния(катофамилниформинахипертриглицеридемияипринякоипациентисдиабетнадислипидемия),особенокогатониватанатриглицеридитесаповишениповечеотлеко.ФибратитеиматиумеренполезенефектвърхуниватанаHDLхолестерол.Кактофибратите,такаиниацинътсаполезнизакомбиниранатерапияособеносъсстатини.

Омега-3мастникиселини(т.е.тези,намиращисевморскитемазнини)сабилиизползванизалечениенахипертриглицеридемия,особенокогатодругисредстванесауспелиданамалятзначителноповишениниванатриглицеридите.

Клас медикаментиОбщ холестерол

LDL HDL Триглицериди

Смоли,свързващижлъчнатакиселина

20% 10до20% 3до5%Неутралноилилеко

Никотиновакиселина 25% 10до25% 15до35% 20до50%

Аналозинафибровакиселина,фибрати

15% 5до15% 5до15% 7до30%

ИнхибиторинаHMGCoAредуктазата

Статини

15до30% 20до60% 10до35% 20до50%

30/31

Таблица 8.Лекарствена терапия на липидните

разстройства – промени в стойностите на серумните липиди с

различни класове медикаменти

7.3.КомбиниранатерапияКомбинацииотмедикаментичестотрябвадабъдатизползвани,когатонива-

таинаLDLхолестерола,инатриглицеридитесаповишени.Комбиниранататера-пияеотползасъщотака,когатомонотерапията,особеносъсстатини,неуспееданамали липидитеи липопротеинитедожеланитенива, особенокогатотоваеLDLхолестерол.Честоизползваникомбинациисастатиниифибрати,въпрекичесезнаемалкозатехниядопълващсеефектвнамалениетонаклиничниинциденти.Статинитезаедносъссеквестрантинажлъчнатакиселинасасъщополезнакомби-нацияиизползванетонановитеинхибиторинаабсорбциятанахолестероласдругикласовемедикаменти,особеностатини,вероятноеотполза.Внякоислучаиене-обходимаитройнатерапия(напр.статини,ниациничревноактивенагент).

Клас медикаменти Странични ефекти Контраиндикации

Смоли,свързващижлъчнатакиселина

Гастроинтестиналнисмущения,флатуленция,абдоминалнаболка,констипация,световъртеж.На-маляватрезорбциятананякоимедикаменти

Абсолютни:Дисбеталипопротеи-немия,ниванатриглицеридинад400mg/dl(4.5mmol/l)

Относителни:ниванатриглице-ридинад200mg/dl(2.3mmol/l)

Никотиновакиселина

Сърбеж,главоболие,световъртеж,гадене,диспептичнисимптоми,хипергликемия,хиперурицемия(подагра),хепатотоксичност

Абсолютни:хроничночернодробнозаболяване,подагра

Относителни:диабет,хиперури-цемия,пептичнаязвенаболест

Аналозинафибровакиселина,фибрати

Диспепсия,главоболие,жлъчникамъни(холелитиаза),миопатия,внезапнасмъртотнеССпроизход

Абсолютни:хроничночернодробнозаболяване,хроничнобъбречнозаболяване

ИнхибиторинаHMG-CoAредуктазатаСтатини

Миопатия,повишаваненаниватаначернодробнитеензими(ALATиASAT)

Абсолютни:активноилихроничночернодробнозаболяване

Относителни:лекарсвенивза-имодействияс:циклоспорин,макролидниантибиотици,азоловиантимикотици,инхибиторинацитохромР-450;успореднотоприложениенафибратииникоти-новакиселинадасеизвършвасвнимание

Таблица 9.Лекарствена рерапия на липидните

разстройства – чести странични ефекти, контраиндикации за приложение

и параметри за мониториране на различни класове медикаменти

32/33

Neolipidra

1.ХимиченсъставнаNeolipidra[98,99]Neolipidraебиотехнологиченпродуктполученприферментациятанадрожда-

та (гъбичката)Monascuspurpureusвърхувлаженориз.Neolipidraсъдържаекстрактотметаболититенаферментацията.Neolipidraеагент,намаляващхолестерола.БиологичноактивнитевеществавсъставанаNeolipidraса:14различнимонаколина–инхибиторинаHMG-CoAредуктазата,стероли–бетаситостерол,кампастерол,стигмастерол,сапогенин,изофлавони,моно-иполиненаситенимастникиселини,на-ситенимастникиселини,пигменти.Ефектътнанамаляванетонаниватанахолес-тероласедължикактонамонаколините,такаинастеролите,изофлавонитеинаненаситенитемастникиселини[93].

Другите вещества, влизащи в състава на екстракта от биосинтезата, са:оризовонишесте,фибри,протеини,натуралнипигменти,фосфор,калций,алуминий,желязо,манган,магнезийисребро.Количествениятсъставвпроцентизаеднатаб-леткаNeolipidra-300мгекстрактепосоченвтаблица10.

Вещество Процентно съдържание в 300 мг екстракт

Оризово нишесте 73.4%

Фибри 0.8%

Протеини 5.8%

Вода 3-6%

Пигменти <0.33%

Фосфор (органичен фосфор 0,02%) 0.44%

Ca, Al, Fe, Mn, Mg, Cu,

Общо количество на монаколините - инхибитори на HMG-CoA редуктазата

0.4%

Мастни киселини

Наситени (палмитинова и стеаринова) <0.5%

Моно- и полиненаситени ( линолова, линоленова и др.) <1.5%

МонаколиниВ състава на Neolipidra се откриват 14 монаколина при изследване с течна

хроматография.Осем отмонаколините вNeolipidra са в лактоннаформа, а 6 са вхидроксикиселинната форма на монаколините. Наличието на монаколини в хидрок-сикиселиннаформаеотособенозначениезабързинатанадействиеистепентанатерапевтичнияефект.ВсичкимонаколинивсъставанаNeolipidraсамощниинхиби-торинаHMG-CoAредуктазата.

МонаколинКеосновнияткомпонентвъвфракциятамонаколини.Заедносхидро-ксикиселинната си форма представлява около 70% от монаколините в състава наNeolipidra.МонаколинКенатураленструктуренаналогналовастатин(мевинолин).

ОбщотоколичествонамонаколинивлактоннаформавсъставанаNeolipidraенепо-малкоот1.0188mg.

Таблица 10.Процентно съдържание на вещества в

300 мг екстракт (1 таблетка)

структурна формула

Име R молекулно тегло

UV дължина на вълната

1.MonacolinK(MK) 404 230,237,246

2.MonacolinJ(MJ) 320 230,237,247

3.MonacolinL(ML) 304 230,237,247

4.MonacolinX(MX) 418 230,237,247

5.MonacolinM(MM) 406

1a.MKхидроксикиселин-наформа(MKA))

422

2a.MJхидроксикиселин-наформа(MJA)

338

3a.MLхидроксикиселин-наформа(MLA)

322

4a.MXхидроксикисе-линнаформа(MXA)

436

5a.MMхидроксикисе-линнаформа(MMA)

424

6.Compactin(P1) 390 230,237,247

7.DehydromonacolinK(DMK)

386 6

8.DihydromonacolinL(DML)

306 14

9.3α-hydroxy-3,5-dihydromonacolinL(HDML)

340 23

Таблица 11.Структурни формули и молекулно тегло

на монаколините в Neolipidra.

34/35

Общото количество намонаколини в хидроксикиселиннаформа в състава наNeolipidraе0.1985mg.

ВсякатаблеткаNeolipidra съдържанепо-малкоот1.217мгмонаколинив лак-тоннаихидроксикиселиннаформа.

Идентифицирането на монаколините посредством HPLC (високо ефективнатечнахроматография)епредставенонафигура7по-долу,включващахроматограф-скияпрофилиUVспектъранамонаколинитевNeolipidra.

Поликетиднипигменти

В състава на Neolipidra влизат и поликетидни пигменти. Освен оцветя-ващите свойства до момента не е установено доколко пигментите имат отношение към намаляването на плазмените нива на липидите.

Мастникиселини

Ненаситени мастни киселини:

ВсъставанаNeolipidraсапредставениосновноолеинова,линоленоваилиноло-вакиселина.Известное,чененаситенитемастникиселинимогатизбирателноданамалятниватанасерумнитетриглицеридиилипопротеинисмногонискаплът-ност.КоличествотоимвсъставанаNeolipidraе4.5mgв1таблетка.

Наситени мастни киселини:

Neolipidra съдържанаситенитемастникиселини:палмитинова, стеариноваиарахидoновакиселина.КоличествотоимвсъставанаNeolipidraе1.5mgв1таблет-ка.Нееизвестнодапритежаватдействие,намаляващониватаналипопротеини.

Фигура 7.HPLC профил и UV спектър на

монаколините в Neolipidra.

Монасцидин Монаскорубрамин

Анкафлавин Монаскорубрин

Фигура 8.Поликетидни пигменти

36/37

ХИМИЧЕНСЪСТАВНАNEOLIPIDRA1.NeolipidraебиотехнологиченпродуктнаферментациятанадрождатаMonascuspurpureus.

2.Neolipidraсъдържа14монаколина–мощниинхибиторинаHMG-CoAредуктазата.

3.Монаколинитесаструктурнианалозинастатините.

4.НамаляванетонаниватанахолестероласNeolipidraседължикактонамонаколините,такаинастеролите,изофлавонитеинаненаситенитемастникиселини.

38/39

2.ФармакологияМонаколинитевсъставанаNeolipidraсаподформаналактониихидроксикисе-

лини.Лактонитесехидролизиратлесноинвивопосредствомкарбоксиестеразитедосъответнатабета-хидроксикиселина,мощенинхибиторнаHMG-CoAредукта-зата.

СледприемнамонаколинКподвъздействиетона карбоксиестеразитетойсепревръщавмевинолиновакиселина.Монаколинитеподформаналактонисане-активниинхибиторинаHMG-CoAредуктазатадопревръщанетоимвхидроксики-селина.Хидролизиранетонамонаколинитевлактоннаформадохидроксикиселинаевалидноиза8-темонаколинавлактоннаформавсъставанаNeolipidra.

МонаколинитеподформанахидроксикиселинавсъставанаNeolipidraнесехи-дролизират,тъйкатотесавактивнаформазадиректноинхибираненаHMG-CoAредуктазата.

ИнхибиранетонаHMG-CoAредуктазатаебазазаанализвъвфармакокинетич-нитепроучвания,където,отеднастрана,сеизследватинхибиращитесвойстванаметаболитите на бета-хидрокси киселините-активните инхибитори, а от другаинхибиращитесвойствана съвкупносттаотактивниплюс латентниинхибито-ри-тоталниинхибиторивплазматаследприложениенаNeolipidra.Установеное,чеследоралноприложениенамонаколинК,койтоенеактивенлактон,сехидролизирадо съответната форма на бета-хидрокси киселина. Това е основен метаболит иинхибиторна3-хидрокси-3-метилглутарил-коензимА(HMG-CoA)редуктаза.Тозиен-зимкатализирапревръщанетонаHMG-CoAвмевалонат,коетоераннаискорост-лимитиращастъпкавбиосинтезатанахолестерола.

Следприлаганенаоралнадоза14С-маркиранмонаколинКпричовек,10%отдо-затасеекскретирасуринатаи83%сфецеса.Последнотопоказваабсорбиранотоколичество на медикамента, екскретирано с жлъчката, както и неабсорбиранатачастнамедикамента.Плазменитеконцентрациинатоталнарадиоактивност(мо-наколинКплюс14С-метаболити)санай-високина2-иячасиспадатбързодооколо10%отпика,24часаследприлаганенадозата.АбсорбциятанамонаколинК,оцене-на относително към интравенозна референтна доза, във всяко от изследванитечетири вида животни е средно 30% от оралната доза. При изследванията върхуживотни, следоралнодозиране,монаколинКимависокаселективносткъмчерниядроб,къдетосеполучаватзначителнопо-високиконцентрацииоттезивне-при-целнитетъкани.МонаколинК има значителна екстракция при първо преминаване(first-pass)вчерниядроб,неговотопървомястозадействиеспоследващаекскрециянамедикаментозниеквивалентивжлъчката.КатопоследствиенаекстензивнатачернодробнаекстракциянамонаколинКколичествотонамедикаментавциркула-

циятаенискоипроменливо.Впроучванесединичнадозапричетиримапациентисхиперхолестеролемияеизчислено,чепо-малкоот5%оторалнатадозамонаколинКстигаобщатациркулациякатоактивнасъставка.СледприложениенатаблеткимонаколинКкоефициентътнаизменение,базираннавариабилносттамеждупациен-тите,есредно40%зазонатаподкриватаоттоталнатаинхибиращаактивноствобщатациркулация.Тазивариабилностсеотдаванаколичествотонакарбоксиес-теразитеворганизма,тъйкатотоваколичествовариравзависимостотпол,расаигеннимутации.НаличиетонамонаколинивхидроксикиселиннаформавсъставанаNeolipidraзначителнонамаляватазивариабилностмеждуотделнитеиндивиди.

И монаколин К, и неговиятметаболит бета-хидрокси киселина се свързватс човешкитеплазмени протеини.Проучвания сживотнипоказаха, чемонаколинКпреминавакръвно-мозъчнатабариераиплацентата.

Главнитеактивниметаболити,намиращисевчовешкатаплазма,сабета-хидро-кси киселината намонаколинК, нейното6’-хидрокси производно, и два допълнителниметаболита.Пиковитеплазмениконцентрациикактонаактивните,такаинатотал-нитеинхибитори,бяхаизмерени2до4часаследприложениенадозата.Линеарностнаинхибиторнатаактивноствобщатациркулациябеустановеначрезпроучванеседи-ничнадоза,използвайкитаблеткисдозаот1.2до2.4g.Чрезрежимнадозиранесприемдвапътинаден,плазменитеконцентрациинатоталнитеинхибиторипрездозовияинтервалпостигнахастабилностмеждувторияитретияденнатерапиятаибяхаоколо1,5пътиоттезиследприемнаединичнадоза.КогатомонаколинКбедаденпригладуване,плазменитеконцентрациинатоталнитеинхибиторибяхасреднооколо2/3оттези,измерениприприложениеведнагаследстандартнотестнахранване.

При проучване върху пациенти стежка бъбречна недостатъчност (креати-ниновклирънс10-30ml/min.)плазменитеконцентрациинатоталнитеинхибиториследприемнаединичнадозамонаколинКбяхасреднооколодвапътипо-високиоттезиприздравидоброволци.

Впроучване,включващо16възрастнипациентинавъзрастмежду70и78го-дини,среднитеплазмениниванаHMG-CoAредуктазнатаинхибиторнаактивностбяхаповишенисоколо45%всравнениестезипри18пациентинавъзрастмежду18и30години.

МощниинхибиторинаCYP3A4могатдаповишатплазменитениванаHMG-CoAредуктазнатаинхибиторнаактивност

карбоксиестерази

МонаколинК МонаколинКхидроксикиселина(Мевинолиновакиселина)

Фигура 9.Хидролиза на лактони до бета-хидрокси

киселина

ФАРМАКОЛОГИЯ1.Монаколинитевлактоннаформасехидролизиратинвивооткарбоксиестеразитедобета–хидроксикиселини–активнитеинхибиторинаHMG-CoAредуктазата

2.Монаколинитевхидроксикиселиннаформапроявяватактивносттасибезпромяна.НаличиетоимвNeolipidraспомагазанамаляваненаефектанагеннияполиморфизъмвколичествотонакарбоксиестеразитеиеопределящозатерапевтичнияефект.

3.Neolipidraпритежавависокаселективносткъмчерниядроб,къдетоподдържазначителнопо-високиконцентрации.

4.МонаколинитевNeolipidraпритежаватвисокафинитетзасвързванесплазменитепротеини.

5.Neolipidraпритежавадозозависимлинеаренефектнаинхибиторнатаактивност.

6.Пиковиплазмениконцентрациисепостигатмежду2и4часаследприложение,аsteady-stateсепостигамежду2-рияи3-тияден.

7.ПлазменитеконцентрациинатоталнитеинхибиторинаHMG-CoAредуктазатаприsteady-stateса1.5пътипо-високиоттезиприединичнодозиране.

40/41

3.МеханизминадействиеУчастиетоналипопротеинитеснискаплътност (LDL-C)ватерогенезатае

добредокументиранов клиничнии патологичнипроучвания, кактоивмногоопи-ти върху животни. Епидемиологични и клинични проучвания са доказали, че високLDL-Синисъкхолестероловлипопротеинсвисокаплътност(HDL-C)сеасоцииратсисхемичнаболестнасърцето.Рискътотразвитиенаисхемичнаболестнасър-цетоепродължителениградиранвърхудиапазонананивотонахолестерол.Многокоронарниинцидентинастъпватприпациентисобщхолестерол(total-C)иLDL-Cвдолнитеграницинатозидиапазон.

3.1.ДействиянамонаколинитевNeolipidra.МонаколинитевNeolipidraсаспецифичниинхибиторинаHMG-CoAредуктаза-

та,ензимът,койтокатализирапревръщанетонаHMG-CoAвмевалонат.Превръща-нетонаHMG-CoAвмевалонатераннастъпкавбиосинтезатанахолестерол.

NeolipidraнамаляваповишениинормалниLDL-Cконцентрации.LDLсеобразуваотлипопротеинисмногонискаплътност(VLDL)исекатаболизираосновноотLDLрецептор,койтоесвисокафинитет.МеханизмътнанамаляваненаLDLотNeolipidraможедавключвакактонамаляванеконцентрациятанаVLDL-C,такаииндукциятанаLDLрецептора, коетоводи до намалено образуване и/или увеличен катаболизъмнаLDL-C.АполипопротеинВсъщонамалявазначителноприлечениесNeolipidra.ТъйкатовсякаLDLчастицасъдържаеднамолекулааполипопротеинВипорадитова,чемногомалкоаполипопротеинВсенамиравдругителипопротеини,тозифактсилнопредпо-лага,чеNeolipidraнесамоограничаваколичествотонаендогененхолестеролвLDL,ноинамаляваконцентрациятанациркулиращиLDLчастици.ОсвентоваNeolipidraпре-дизвикваразличнопостепенувеличениевHDL-CиумеренонамаляваVLDL-Cиплазме-нитетриглицериди(TG).NeolipidraпонижаваконцентрациитенаLp(a)(виж«Клиничнипроучвания»). Ефектитевърхуфибриногени различнидругинезависимибиохимичнимаркеризаопределяненарискаотисхемичнаболестнасърцетосанеизвестни.

3.2.ДействиянаненаситенитемастникиселиниNeolipidraсъдържаголемиколичестваненаситенимастникиселини(>125mg/g).

Фактът,чеNeolipidraнамалявауспешнониватанаTG,етясносвързансъссъ-държаниетонаненаситенимастникиселини.Известное,чененаситенитемастникиселинимогатизбирателноданамалятниватанасерумнитеTGилипопротеинисмногонискаплътност.

4.КлиничнипроучваниязаефективностибезопасностNeolipidra е с доказано висока ефективност в намаляването на общия холес-

терол(total-C)иLDL-Cприхетерозиготни,фамилниинефамилниформинапървичнахиперхолестеролемия и при смесена хиперлипидемия. Значителен отговор се от-белязваслед2седмици,амаксималнияттерапевтиченотговорсенаблюдаваслед4-6седмици,катопостигнатитерезултатисеподдържатдългосрочно.Neolipidraпритежавабързоначалонадействиеиотговорътсеподдържапрезцялатапродъл-жителностнатерапията.

Двойносляпо,плацебоконтролирано,проспективнорандомизирано12седмичноконтролиранопроучванезахолестерол-намаляващиятефектнаNeolipidra*[93]

РезюмеПроучване за холестерол-намаляващият ефект наNeolipidra при американско

населениесхранененаподобяващодиетатаStep1наAmericanHeartAssociation,бепроведеновуниверситетскинаученцентър.Проучванетобедвойносляпо,плацебоконтролирано,проспективно,рандомизираноспродължителност12седмици.

Цел:ДасеоценилипидонамаляващиятефектнаNeolipidraвърхуАмериканскивъзрастни,отделноотсамостоятелнияефектнадиетата.

Дизайн:83здравипациенти(46мъжеи37женинагодиниот34-78)схипер-липидемия-общхолестерол5.28-8.47mmol/l(204-338mg/dl);LDLхолестерол3.31-7.16mmol/l (128-277mg/dl);триацилглицерол0.62-2.78mmol/l (55-246mg/dl);иHDLхолес-терол0.78-2.46mmol/l(30-95mg/dl)],коитонесаналечениеслипидо-намаляващиме-дикаменти.ПациентитесалекуванисNeolipidra(2.4g/ден)илиплацебоисаинструк-тиранидасанадиетас30%мазнини,<10%наситенимазнинии<300мгхолестеролнаден.Основнитепоказателизарезултатасаобщиятхолестерол,триацилглице-ролите,LDLиHDLхолестерол,измеренина8-ама,9-ата,11-атаи12-атаседмица.

Резултати: Концентрациитена общия холестерол намаляват значителномеждуначалотои8-атаседмицавгрупата,лекуванасNeolipidra,всравнениесгру-патанаплацебо[(x-±SD)6.57±0.93mmol/l(254±36mg/dl)до5.38±0.80mmol/l(208±31mg/dl);Р<0.001].НиватанаLDLхолестеролитриацилглицеролсъщосенамаляватследприеманаNeolipidra.HDLхолестеролътнесепроменязначително.

Заключения: Neolipidra значително намалява нивата на общия холестерол,LDLхолестеролитоталнататриацилглицероловаконцентрациявсравнениеспла-цебоипредлаганов,неизвестендосегаподходзанамаляваненахолестеролавоб-ществото.AmJClinNutr1999;69:231-6.

РезултатиИзходните характеристики за лечението са показанивтаблица 12 (липидни

показатели)итаблица13(хранителниидемографскипоказатели).Нямазначимираз-ликизатезипоказателимеждупациентитевлечебнатаиконтролнатагрупа.

* Neolipidra е с идентичен състав на Xuezhikang, Cholestin, Hypocol, Red yeast rice, Red kojii, екстракт от Monascus purpureus. Neolipidra е търговска марка на Neopharm.

МЕХАНИЗМИНАДЕЙСТВИЕ1.МонаколинитевNeolipidraнамаляватконцентрациитенаLDLпосредством:

НамаляваненаконцентрациятанаVLDLпосредствоминхибиранесинтезанаендогеннияхолестерол.

ИндукциянаLDLрецептора,водещодонамаленообразуванеилиувеличенкатаболизъмнаLDL.

НамаляваконцентрациятанациркулиращитеLDLчастицивплазмата

НамаляваколичествотонааполипопротеинВ.

2.НенаситенитемастникиселинивNeolipidraнамаляватконцентрациитенатриглицериди(TG)иводятдодопълнителнонамаляваненаVLDL.

3.NeolipidraумереноувеличаваконцентрациитенаНDL.

4.NeolipidraнамаляваиконцентрациитенаLр(а).

42/43

Лечебна група - Neolipidra (н=42)

Контролна група - плацебо (н=41)

Начало(mmol/l)

8седмица

12седмица

Начало(mmol/l)

8седмица

12седмица

Триацилглицероли 1.50±0.54 1.33±0.462,3 1.40±0.502 1.61±0.52 1.60±0.59 1.65±0.53

Общхолестерол 6.47±0.78 5.38±0.802,3 5.43±0.802,3 6.59±0.75 6.75±0.93 6.47±0.93

HDLхолестерол 1.29±0.34 1.29±0.34 1.29±0.36 1.19±0.26 1.19±0.26 1.19±0.28

LDLхолестерол 4.47±0.70 3.47±0.702,3 3.49±0.702,3 4.65±0.78 4.63±0.83 4.53±0.85

1/x+/-SD.Факторзапревръщаненаmg/dlвmmol/l-затриацилглицероли:0.01129;захолестерол:0.02586.2Значителнаразликаспрямоначалото,Р<0.05.3Значителнаразликаотконтролнатагрупапрезсъщатаседмица,Р<0.05.

Лечебна група (н=42; 24М, 18Ж)

Контролна група (н=41; 22М, 19Ж)

Прием Начало8

седмица12

седмицаНачало

8седмица

12седмица

Общаенергия(kJ)2

6611±2134(1580±510)

6443±2218(1540±530)

5607±2050(1340±490)

7448±3849(1780±920)

6987±2887(1670±690)

6694±3012(1600±720)

Общомазнини(г/д)

55±26 54±26 44±213,† 66±46 60±40 59±37

Наситенимазнини(г/д)

19±10 19±11 15±83 23±18 20±15 20±14

Мононенаситенимазнини(г/д)

20±10 20±10 16±83 24±17 22±15 21±14

Полиненаситенимазнини(г/д)

11±5 11±6 9±5† 14±19 13±9 13±8

Холестерол(мг/д) 202±161 190±116 154±70 241±194 214±146 224±173

Фибри(г/д) 16±6 16±6 15±63 17±7 17±10 15±8

Индекснателес-натамаса

27±6 27±6 27±5 27±5

1/x±SD.Възрастналечебнатагрупа62±8г.;възрастнаконтролнатагрупа61±10г.2Килокалориивскобите.3Значителнаразликаотпрединачалото,Р<0.05.†Значителнаразликаотконтролнатагрупапрезсъщатаседмица,Р<0.05.

Намаляваненаобщияхолестерол:Neolipidraнамалявазначителноконцентрациятанаобщияхолестеролна8-ата

седмицапригрупатаналечениевсравнениестазипригрупатанаплацебо(Р<0.05).Концентрациитенаобщияхолестеролмежду8-атаи12-атаседмицасеразличаватзначителномеждудветегрупи(Р<0.05).На8-таседмица,среднатахолестероловаконцентрация за групатана лечениесNeolipidraбеше5.38 (±0.80)mmol/l (208±31mg/dl),апригрупатанаплацебобеше6.57±0.93mmol/l(254±36mg/dl).Освентоваконцентрациите на общия холестерол на 8-ата и 12-ата седмица се различавахазначителнооттезипрединачалотонапроучването(Р<0.05)загрупатаналечениесNeolipidra.На8-атаседмицавсекипациентотгрупатаналечениесNeolipidraиманамаление в общия холестерол, докато при групата на плацебо няма значителнаразликавконцентрациитенаобщхолестеролмеждуначалотои8-атаили12-атаседмицаотпроучването.Разликатамеждуначалотои12-атаседмицае1.03±0.54mmol/l (40±21mg/dl)загрупатаналечениесNeolipidraи0.13±0.52mmol/l (5±20mg/dl)загрупатаналечениесплацебо(Фигура10).

НамаляванениватанаLDL:НаблюдавасезначителнаразликамеждудветегрупивниватанаLDLхолесте-

ролна8-атаи12-атаседмица(Р<0.001).На12-атаседмица,среднатаконцентрациянаLDLхолестерол,пригрупатаналечениесNeolipidraе3.49±0.70mmol/l(135±27mg/dl),сравненастазипригрупатаналечениесплацебо,коятое4.53±0.85mmol/l(175±33mg/dl).ОсвентоваконцентрациитенаLDLхолестеролна8-атаи12-атаседмицасеразличаватзначителнооттезипрединачалотоналечението(Р<0.001).РазликатавниватанаLDLхолестеролмеждуначалотои12-атаседмицае1.01±0.49mmol/l(39±19mg/dl)загрупатаналечениесNeolipidraвсравнениес0.13±0.57mmol/l(5±22mg/dl)загрупатаналечениесплацебо(фигура11).

Намаляванениватанатриацилглицероли:Концентрациите натриацилглицерол на 8-ата и 12-ата седмица се различа-

ватзначителномеждудветегрупи(съответноР=0.05иР=0.05).На12-атаседмицасреднатаконцентрациянатриацилглицероли,пригрупатаналечениесNeolipidraе

Фигура 10.Намаление на общия холестерол спрямо

плацебо и изходно ниво (mmol/l)

Фигура 11.Намаляване на LDL спрямо плацебо и

изходно ниво (mmol/l)

*р<0,05спрямоплацебоиизходнониво

Таблица 12. Липидни концентрации на

хиперлипидемични пациенти, получаващи добавка от 2.4 g Neolipidra

(лечебна група) или плацебо от оризова пудра (контролна група) на ден.

Таблица 13. Демографски и хранителни

характеристики на пациентите1


44/45

1.4±0.5mmol/l(124±44mg/dl),сравненастазипригрупатаналечениесплацебо,ко-ятое1.65±0.53mmol/l(146±47mg/dl).СреднитеконцентрациинатриацилглицеролзагрупатаналечениесNeolipidraсеразличавахазначителномеждуначалотои8-атаседмица(Р=0.05)(фигура12).

ПроменивниватанаHDL:КонцентрациитенаHDLхолестеролнесеразличавахазначителновилимежду

дветегрупипрединачалотона8-атаили12-атаседмицаотпроучването.

РезултатизабезопасностипроявананежеланилекарствениреакцииВникойот88-тепациентинесенаблюдавахасериознистраничниефекти.В

групатанаплацебо3-мапациентисъобщаватзалекистраничниефекти,като:1)появанаобрив,койтопреминаваследлечениеспреднизониантихистамини,2)гла-воболиеи3)развитиенапневмонияповременапроучването.ВгрупатаналечениесNeolipidraнямасъобщенистраничниефекти,свързанисприеманаNeolipidra.

Нямазначителниразликимеждугрупитевпоказателитезачернодробнафунк-ция,междуначалотои12-атаседмица.Вгрупитениватанауреяиглутамилтранс-пептидазатасеразличаватзначителномеждуначалотои12-атаседмицаотпро-учването, катоидветеса по-ниски на 12-ата седмица, отколкотовначалотонапроучването.Нямаполученрезултатповремезаникойотучастницитевпроучва-нето,койтодапоказванарушеначернодробнаилибъбречнафункция.

Изводи:1. Това проучване е важна стъпка в доказването, че получените ефекти отNeolipidraнеседължатсамонадиетатаимогатдабъдаткатегоричноотда-денинаNeolipidraвплацебоконтролирано,рандомизиранопроучване.

2.Neolipidra ефективно намалява нивата на общ холестерол, LDL холестерол итриглицеридисогромнастатистическаразликаспрямоплацебо.

3.Намаляванетовниватанаобщияхолестерол,LDLитриглицеридисепостигаза8седмициисеподдържадо12-атаседмица–краянапроследяването.

4. През 12-седмичния период на проследяването не се наблюдават страничниефективгрупатанаNeolipidra.

5.ПриемътнаNeolipidraневодидопромениилинарушениявчернодробнатаилибъбречнатафункция.

МултицентровоклиничнопроучванезасерумниятлипидонамаляващефектнаNeolipidra*[94]

РезюмеСпособността на екстракта отMonascus Purpureus да регулира серумните

липидибеоцененачрезмултицентрово,единичносляпо,клиничнопроучване.Общо446пациентисхиперлипидемиябяхаразделенивдвегрупинаслучаенпринцип:групаот324-ма пациенти получихаNeolipidra (екстрактотMpurpureus) и положителнаконтролна група от 122-ма пациенти получиха традиционно китайско лекарство,Jiaogulan (Gynostemma pentaphylla). След 8-ата седмици серумният общ холестеролнамалязначителнос22.7%илипопротеинитеснискаплътностнамаляхас30.9%при пациентите, получаващиNeolipidra, докато пациентите в контролната групапоказаха намаление съответно с 7.0% и 8.3%. Лечението с Neolipidra същотакаповишизначителнолипопротеинитесвисокаплътност(HDL-холестерол)с19.9%,коетоезначителноповечеотповишениетос8.4%полученоприположителнатаконтролнагрупа.СъщотакаNeolipidraзначителнонамалисерумнитетриглицеридис34.1%след8-атаседмици,коетоезначителнопо-голямонамалениеоттова,полу-ченоприположителнатаконтролнагрупа-12.8%.Когатоцялостнияттерапевти-ченефектнаNeolipidraбеоцененснамалениетонаединилиповечелипиднирисковифактори и увеличениетонаHDL-холестерола, 93.2%отпациентитев лечебнатагрупа имаха полза от лечението с Neolipidra. Тази степен на обща ефикасност безначителнопо-добраотстойносттаот50.8%,полученаприположителнатакон-тролнагрупа.СъответноизползванетонаNeolipidraзаедносправилендиетиченре-жимимашеположителенлипидонамаляващефектприпациентисхиперлипидемия.Пациентитеимахасамоняколколекистраничниефекта(пареневгърдите,виененасвятифлатуленция)презосемседмичнияпериодналечениесNeolipidra.Ниезаключи-хме,чеNeolipidraеизключителноефективензанамаляваненаповишенитениванасерумнитехолестеролитриглицеридиисепонасядобреотпациентите.

РезултатиТаблица14показваизходнитехарактеристикинапроучванитепациенти;ха-

рактеристикитенапациентитевдветегруписаподобни.Лечебнатагрупавключ-ва324-мапациенти(188мъжеи136женинавъзраст56.0±0.5години),аположител-натаконтролнагрупавключва122-мапациенти(73мъжеи49женинавъзраст56.4±0.83години).Пациентитеотдветегрупииматхиперлипидемияотприблизителноеднакъвбройгодини.

Лечебна група Положителна контролна група

Р

Бройпациенти 324 122

Мъже 188 73

Жени 136 49

Мъже/жени 1.38:1 1.49:1 0.73

Възраст(г.) 56.0±0.5 56.4±0.83 0.66

Тегло(кг) 68.7±0.67 68.7±1.09

Височина(м) 1.656±0.004 1.662±0.007

Заболяванеот(години) 5.14±0.30 5.09±0.35 0.92

Таблица 14.Изходни характеристики на

пациентите


Фигура 12.Намаляване на триглiцeридите (TG)

спрямо плацебо и изходно ниво (mmol/l)


46/47

НамаляваненасерумнияобщхолестеролМежду 446 пациенти, които завършват проучването, 345 (251 в лечебната

групаи94вконтролнатагрупа)сасниванаобщхолестерол(ТС)предилечението>или=5.9mmol/l(230mg/dl)(Таблица15).

Метаболитен показател

Време Neolipidra Положителна контролна група

Р

Общхолестеролmmol/l(mg/dl)

Предилечение

След4седмици


7.03±0.05(274±1.98)(н=251)

5.79±0.06(226±2.14*)5.41±0.05(211±2.12*)

6.87±0.07(268±2.64)

(н=94)6.54±0.09(255±3.50*)6.41±0.10

(250±4.05*)

0.117

<0.001

<0.001

Триглицеридиmmol/l(mg/dl)




0.82±0.04(73±3.91)(н=157)

2.46±0.07(219±6.67*)2±0.06

(178±6.01*)

3.07±0.08(273±7.14)(н=65)

2.79±0.14(248±12.0*)2.67±0.12(238±10.6*)

0.995

0.035

<0.001

LDLхолестеролmmol/l(mg/dl)




4.77±0.06(186±2.34)(н=236)

3.59±0.06(140±2.49*)3.26±0.06(127±2.36*)

4.62±0.08(180±3.37)

(н=85)4.31±0.10(168±3.74*)4.23±0.12(165±4.56*)

0.169

<0.001

<0.001

HDLхолестеролmmol/l(mg/dl)




0.93±0.01(36.2±0.39)

(н=129)1.04±0.02(40.7±0.66*)1.11±0.02

(43.4±0.73*)

0.91±0.01(35.5±0.56)

(н=5)0.95±0.02(37.1±0.75*)0.99±0.03(38.5±0.97*)

0.297

<0.001

<0.001

СъотношениеНеHDL/HDLхолес-

терол




4.86±0.09(н=251)

3.61±0.08*

3.19±0.08*

5.07±0.18(н=94)

4.69±0.17*

4.54±0.16*

0.319

0.001

<0.001

LDL=липопротеинснискаплътност;HDL=липопротеинсвисокаплътност;отношениенеHDL/HDLхолестерол=(общхолестерол-HDLхолестерол)/HDLхолестерол.Р<0.001чрезчифтентествсравнениесъсстойноститепредилечението.

След4-теседмицилечениесNeolipidraобщиятхолестеролбезначителнона-маленсъссредно17.1%-1.22mmol/l(47.5mg/dl),Р<0.001),докатоприконтролнатагрупанамалениетобеот4.8%-0.34mmol/l(13.2mg/dl)(Р<0.001,сравнениемежду

дветегрупи).На8-атаседмицапациентите,коитосаналечениесNeolipidra,сасъссреднонамалениенаобщияхолестеролот22.7%-1.61mmol/l (62.8mg/dl,Р<0.001),докатонамалениеот7.0%-0.48mmol/l(18.9mg/dl)енамереновконтролнатагрупа(Р<0.001,сравнениемеждудветегрупи).(Фигура13,14)

Намаляваненасерумнителипопротеиниснискаплътност(LDL)Даннитена321пациенти (236влечебнатагрупаи85вположителнатакон-

тролнагрупа)сниванасерумнияLDLхолестеролпредилечението>или=3.33mmol/l(130mg/dl)иTG<4.49mmol/l(400mg/dl)сапоказанивтаблицата.ПациентисTG>4.49mmol/l(400mg/dl)несавключениванализа,защотоуравнениетонаFriedewaldзаизчислениенаLDLхолестероланеможедасеизползвазаполучаваненаполезнаинформация притакива пациенти. След 4 седмици лечение с Neolipidra нивото наLDLхолестеролбенамаленосреднос24.6%-1.18mmol/l (45.9mg/dl),Р<0.001),априконтролнатагрупабенамаленосреднос6.3%-0.32mmol/l(12.3mg/dl)(Р<0.001срав-нениемеждудветегрупи).След8седмици,LDLхолестеролътбенамаленс30.9%-1.49mmol/l(58.2mg/dl,Р<0.001)вгрупатаналечениесNeolipidra,тованамалениебезначителнопо-голямо(Р<0.001)оттова,полученовпозитивнатаконтролнагрупа8.3%-0.39mmol/l(15.3mg/dl)(фигура15).


контролната група и изходно ниво (mg/dl)


контролната група и изходно ниво (mg/dl) при пациенти с изходни нива ≥ 300 mg/dl

*р<0,001спрямоизходнониво

*р<0,001спрямоконтролнагрупаиизходнониво

*р<0,001спрямоконтролнатагрупаиизходнониво

Фигура 15.Намаляване на LDL спрямо контролната

група и изходно ниво (mg/dl)

Таблица 15.Ефектът на Neolipidra върху серумните

липиди

НамаляваненасерумнитетриглицеридиОбщо222-мапациенти(157влечебнатагрупаи65вконтролнатагрупа)сас

нивапредилечениетонасерумнитеTG>или=2.25mmol/l(200mg/dl)и<4.49mmol/l(400mg/dl)(таблица15).СерумнитеTGнамаляватсреднос19.8%,-0.61mmol/l(-54.0mg/dl), Р<0.001) след4 седмици лечение сNeolipidra в сравнение с 9.2%намаление -0.27mmol/l(24.6mg/dl))вположителнатаконтролнагрупа(Р=0.012,сравнениемеждудветегрупи).След8седмицинамалениетое34.1%-1.06mmol/l(94.1mg/dl),Р<0.001и12.8%-0.39mmol/l(34.7mg/dl))съответнозагрупатаналечениесNeolipidraикон-тролнатагрупа(Р<0.001сравнениемеждудветегрупи)(фигура16).

Повишаваненасерумнителипопротеинисвисокаплътност(HDL)Mеждупациентитe,включенивтовапроучване,186(129вгрупатаналечение

и57вконтролнатагрупа)саснискиизходниниванаHDLхолестерол-мъже<1.03mmol/l(<40mg/dl),жени<1.15mmol/l(<45mg/dl))(Таблица15).След4седмицилечениесNeolipidraнивотонаHDLхолестеролсеповишавасреднос12.8%-0.12mmol/l(4.5mg/dl,Р<0.001),докатосреднотоповишениевконтролнатагрупаeсамо4.9%-0.04

mmol/l (1.6mg/dl), (Р=0.002 сравнениемежду двете групи). Осем седмичното лече-ниесNeolipidraповишавас19.9%-0.18mmol/l(7.2mg/dl)ниватанаHDLхолестерол(Р<0.001),коетоестатистическизначимоповече(Р<0.001)отповишениетос8.4%-0.07mmol/l(2.9mg/dl),измереновпозитивнатаконтролнагрупа(фигура17).

АнализнаобщатаефективностАнализът на общата ефикасност отNeolipidra показва, че 258 пациенти по-

криваткритерия за постиганена клиничен контрол (н=169) иливисокоефективнолечение(н=89),коетодаварезултатот79.6%заобщатастепеннависокаефек-тивност.Вположителнатаконтролнагрупа38пациенти (31.1%)задоволяватсъ-щите критерии. Общата степен на ефективност е постигната при 93.2% отпациентитевгрупатаналечениесNeolipidra,коетоестатистическизначимопо-високо(Р<0.001)отсъщатастепеннаефективност,достигнатапри50.8%отпа-циентитевположителноконтролиранатагрупа.

Лечебна група

(н=32)

Положителна

контролна група (н=122)

Р

Клиничноконтролиран 169(52.2%) 1(10.7%)<0.001(лечебнасрещу

контролнагрупа)

Високоефективен 89(27.5%) 25(20.5%)

Ефективен 44(13.6%) 24(19.7%)

Неефективен 22(6.8%) 60(49.2%)

Общастепен

нависокаефективност+

258(79.6%) 38(31.1%) <0.003

Общастепен

наефективност++

302(93.2%) 62(50.8%) <0.001

Клиниченконтрол=ниватанасерумнителипидиследлечениетосавнормалниграници-общхолестерол(ТС)<5.13mmol/l(200mg/dl),липопротеиниснискаплътност(LDL-холестерол)<3,33mmol/l(<130mg/dl),триглицериди(TG)<1.8mmol/l(<160mg/dl)илипопротеинисвисокаплътност(HDL-холестерол)>1.02mmol/l(>40mg/dl)замъжеи>1.15mmol/l(>45mg/dl)зажени;

Високоефективен=понееднаотследнитепроменивсерумнителипидиследлечението:TCнамаляс>или=на20%,TGнамаляха>или=40%,HDLхолестеролсеповиши>или=0.26mmol/l(10mg/dl)илиотношени-етонане-HDL/HDLхолестеролнамаля>или=20%;

Ефективен=понееднаотследнитепроменивсерумнителипидиследлечението:TCнамаляс>или=на10%до<20%,TGнамаляха>или=20-<40%,HDLхолестеролсеповиши>или=0.10mmol/l(4mg/dl)до<0.26mmol/l(10mg/dl)илиотношениетонанеHDL/HDLхолестеролнамаля>или=10%до<20%;

Неефективен=ниватанасерумнителипидиоставатнепроменениследлечениетоилинедостигаткри-териитезаоценка“Eфективен”.

+Общатастепеннависокаефективностсеполучава,катосесъбератстойноститеотпациентитевграфите“Клиничноконтролиран”и“Високоефективен”.

++Общатастепеннаефективностсеполучава,катосесъбератстойноститеотпациентитевграфи-те“Клиничноконтролиран”,“Високоефективен”и“Ефективен”.

РезултатизабезопасностипроявананежеланилекарствениреакцииОт324пациентилекувани8седмицисNeolipidra,6-мапациенти(1.9%)изпит-

ватпаренезадгръднатакост,3-мапациенти(0.9%)газовеиподуваненастомахаи1пациент(0.3%)световъртеж.Тезисимптомипреминаватбезспецифичнолечениеипациентитезавършватпроучването.Никойотпациентитевлечебнатаиликон-тролнатагрупанееполучилповишениенааланин-аминотрансферазатанад2пътинадгорнатаграница(Н=<40IU/L)след8седмицилечение.АбнормнитепроменивЕКГпредилечениетона18(5.6%)отпациентитесеподобряватследлечениетосNeolipidra.Серумнияткреатинкиназа(Н=<200IU/L)сеповишаваслед8седмициипридветегрупи-средно+31IU/L(46%)вгрупатаналечениесNeolipidraи+24IU/L(39%)в

Фигура 17. Повишаване на НDL спрямо контролната

група и изходно ниво (mg/dl)


Таблица 16.Цялостен анализ на клиничната

ефикасност на Neolipidra след 8 седмици лечение.*


Фигура 16.Намаление на триглицериди (ТG) спрямо

контролната група и изходно ниво (mg/dl)

48/49

положителнатаконтролнагрупа.Нямазначителниразликивизходнитениваинива-таследлечениетонакреатинкиназаипридветегрупи.

Изводи:1.Neolipidra,прилаганежедневноза8седмици,евисокоефективензанамаляваненасерумнияхолестеролсъссреднонамалениеот22.7%наобщияхолестерол(ТС)и30.9%наLDL-холестеролавусловиятанаединичносляпоклиничнопроуч-ване,включващопациентиотчетириклиничницентъра.

2.ПроцентнотонамалениенаобщияхолестеролиLDLхолестеролаприлечени-етосNeolipidraенезависимоотизходнитенива,нофактическотонамалениебепо-голямоприпациентитесизходенобщхолестерол>7.69mmol/l(300mg/dl)илиLDLхолестерол>5.13mmol/l(200mg/dl).

3.Neolipidraеефективенпри93.2%отпациентитеивисокоефективенпри79.6%отлекуванитепациенти.

4.ОсемседмичнотолечениесNeolipidraповишавас19.9%-0.18mmol/l(7.2mg/dl)ниватанаHDLхолестерол(Р<0.001).

5.Neolipidraефективнонамаляваниватанатриглецирдиспрямоизходнотонивоиспрямоконтролнатагрупаза8седмицис34,1%

6.ЕфектътнаNeolipidraебързистатистическизначимиразликисеоткриватощеприпървотоотчитанена 4-ата седмица.Статистически значимираз-лики сеотчитат спрямовсичкипроследяванипоказателина4-атаседмица–намаляваненаобщияхолестерол,намаляваненатриглицеридите,намалява-ненаLDL,повишаваненаHDLинамаляваненасъотношениетоне-HDLкъмHDLхолестерол.

7.Повремена8-седмичнотопроследяваненесенаблюдаватклиничнозначимистраничниефекти.ВгрупатанаNeolipidraсенаблюдаватпреходнистраничниефектипри3.1%отпроследяванитепациенти(10от324пациенти).

8.ПриемътнаNeolipidraневодидопромениилинарушениявчернодробнатаилибъбречнатафункция

СравнениенаефектитенаNeolipidra*исимвастатинвърхупроменитевлипиднияпрофилнапациентисхиперхолестеролемия[95]

Цел:ДасепроучиефектътнаNeolipidraвърхупроменитевлипиднияпрофилнапациентисхиперхолестеролемияидасесравнисъссимвастатин.

Методи:28пациентисхиперхолестеролемиясаслучайноразпределенивле-чебнагрупа(н=15,Neolipidra1.2g/day,р.о.)иконтролнагрупа(н=13,симвастатин10mg/day,р.о.).Взетисакръвнипробиотвенатанапредмишницата(след12часаглад)предилечениетоина4-атаи8-амаседмицаотлечението.Серумниятлипиденпро-филеустановенчрезензименанализитурбиметрия.

Резултати: (1) Ефектите на Neolipidra за намаляване нивата за серумнияобщхолестерол(ТС)илипопротеиниснискаплътност(LDLхолестерол)сасъщите,катотезинасимвастатин,концентрациитенаобщхолестеролиLDL-холестеролнамаляват съответно с 20.7%и 28.2%в групата наNeolipidra (Р<0.001, <0.01) и с22.5%и33.0%вконтролнатагрупа(Р<0.001,<0.01).(2)Neolipidraнамалявасерумни-тетриглицериди(TG)с17.4%(Р<0.05)след4седмици,нонамалениетовниватанаTGотсимвастатиннеестатистическизначимо.(3)Въпрекичеконцентрациитена липопротеините с висока плътност (HDL холестерол) не са променени след 4-

седмично лечение, нивата на аполипопротеин Al (аpo Al) се повишават с 12.7% и13.6%съответнозадветегрупи,ниватанааполипопротеинВ (аpoB)намаляватсоколо8% (Р<0.05)ивдветегрупи.Интересноедасеотбележиичениватаналипопротеин(а)(Lp a) намаляха с 31.3% и 27.8% (Р<0.05), съответно за групата наNeolipidraитазинасимвастатинслед8седмицилечение.(4)Разликитевефектитеинадветелекарствавърхусерумниялипиденпрофилслед4ислед8седмицинесазначими,носенаблюдавадопълнителнонамалениевниватаналипопротеин(а)след8седмицилечениесNeolipidraвсравнениесниватаслед4седмица.

Заключение: Neolipidra може подчертано да намали нивата на общия хо-лестеролиLDL-холестеролаприпациентисхиперхолестеролемияиефектитенаNeolipidraсасъщитекатотезинасимвастатин.НамалениетонаTGотNeolipidraепо-голямооттованасимвастатин.

Резултати1.Нямастраничниефектислед4седмициили8седмициотлечениетосNeolipidraилисимвастатин.НямаизначимипроменивниватанаBUN,мианхидрид,ALAT,креатинкиназаиглюкоза.

2.След4и8седмициотлечениетоNeolipidraнамалисерумнияобщхолестерол(ТС)съответнос20.7%и22.3%,асимвастатиннамалисерумнияобщхолес-теролсъответнос22.5%и22.0%,сР<0.001,коетопоказваеднакъвефектнанамалениенаобщияхолестеролиотдветесредства(фигура18).

3.NeolipidraпоказваиподобнонасимвастатиннамалениевниватанасерумнияLDL-холестерол.НиватанаLDL-холестеролнамаляхасъответнос28.3%и30.0%вгру-патанаNeolipidra(Р<0.01),ис33%и32.6%вгрупатанасимвастатин(Р<0.001).


*р<0,05спрямоизходнонивоисимвастатин


симвастатин и изходно ниво (mmol/l)

*р<0,001спрямоизходнонивоизадветегрупи


симвастатин и изходно ниво (mmol/l)

50/51

4.NeolipidraнамалявазначителнонивотонаTGс17.4%след4седмиции18.8%след8седмицилечение(Р<0.05),докатосимвастатинненамализначимониватанаTG.ЗатованамалениетовниватанаобщияхолестеролиLDL-холестеролотNeolipidraисимвастатинбешепо-значимоотнамалениетонаTG(вижтаблица17и18).

5.Впроучванетосепоказасъщо,чеслед4и8седмицилечениесNeolipidraилисимвастатин,въпрекиченямапромянавнивотонаHDLхолестерола,концен-трациитенаApoAl сеповишаватсъответнос12.7%и11.9%вгрупатанаNeolipidra и с 13.6%и 18.2%в групатана симвастатин.НивотонаApoB се

понижавас8%ивдветегрупи.ОсвентоваNeolipidraнамаляваLp(a)с31.3%(Р<0.01),асимвастатиннамаляваLp(a)с27.8%(Р<0.05)(вижтаблица17и18).

6.Резултатитеотпроучванетосапоказанивтабличенвид:

7.Резултатитепоказватсъщо,чесизключениенадопълнителнотонамалениенаLp(а) след8седмицилечениесъссимвастатинлипидорегулиращитесвой-стванадватамедикаментанесеразличаваха значителнона8-атаседмицаоттезина4-атаседмица.

Изводи:1.Приемътна1.2gNeolipidraможезначителноданамалисерумнитеобщхолес-теролиLDL-холестеролитованамалениеесъщотокатоприприемнасимвас-татин.

2.NeolipidraнамалявауспешнониватанаTG.ТованамалениеетясносвързаносъссъдържаниетонаненаситенимастникиселинивNeolipidra.

3.Neolipidraефективнонамалявасерумнитениванаобщхолестерол,LDLхолес-теролиTGиповишаванивотонаHDLхолестеролприпациентисхиперлипи-демия.

4.Втовапроучванесимвастатинеизбранзаконтролнатагрупа,задаможедасесравнилипидорегулиращияефектнадватамедикамента.

5.Neolipidra понижава концентрациятана Lp(a) в по-голяма степенотсимвас-татин.

6.Neolipidra намалява в еднаква степен общия холестерол и LDL холестеролакатосимвастатин.

7.Neolipidraнамалявапо-силнониватанаTGотсимвастатин.

8.Повремена8-седмичнотопроследяваненесасъобщенинежеланилекарствениреакциисдватамедикамента.

ЕфектътнаNeolipidra*върхузахарнияилипиднияметаболизъмпритип2захарендиабет[96]

РезюмеЦел: Да се потвърди ефектът на Neolipidra върху метаболизма на захари и

липидипритип2захарендиабет(ЗД).

Методи:100случаянапациентисъсзахарендиабетбяхаразпределенив4групи:групаА(н=30)безхиперлипидемияигрупаB(н=30)схиперлипидемия;групиCиD(общон=40съвместимислучая)бяхаконтролизасъответнителечебнигрупи.Па-циентитеотгрупиАиВприемахапо2таблеткиNeolipidra300мгдвапътинаден,за2месеца,докатогрупиCиDнеприемахамедикаменти,намаляващилипидите.

Резултати:Нивотонакръвнатазахарнагладнонамаляс7.6%±7.7%и10.8%±9.6%,кръвнатазахар2часаследхранененамаляс14.1%±9.0%и12.2%±10.5%,HBA1намаляс11.0%±5.4%и6.3%±7.8%,общиятсеруменхолестеролнамаляс9.0%±9.0%и15.0%±9.0%,серумнитетриглицеридинамаляхас4.0%±13.0%и21.0%±26.0%,съответнозагрупаАигрупаВ.Стойноститеследлечениетосеразлича-ваха значителнооттезипреди лечението (Р<0.05иР<0.01, съответнозадветегрупи).ПригрупиCиDнямашепромянавтезипараметрипредииследпериодана

Таблица 17.Сравнение в липидните нива между двете групи (mmol/l, Х ±s)

Липиден профил Преди Лечението 4 седмица от лечението 8 седмица от лечението

Neolipidra Симвастатин Neolipidra Симвастатин Neolipidra Симвастатин

СеруменTC 6.64±0.88 6.71±0.59 5.26±0.78* 5.20±0.77* 5.16±0.75* 5.23±0.65*

СерумниTG 2.82±0.58 2.23±0.66 2.33±0.616 1.97±0.84 2.29±0.72є 1.99±0.94

HDLХ-л 1.44±0.19 1.41±0.15 1.49±0.24 1.43±0.15 1.47±0.22 1.44±0.23

LDLХ-л 3.90±0.95 4.27±0.73 2.80±0.87- 2.86±0.92* 2.73±0.70 2.88±0.85*

ApoA1 1.34±0.14 1.32±0.12 1.51±0.15- 1.50±0.17- 1.50±0.15- 1.56±0.11

ApoB 1.15±0.10 1.19±0.06 1.06±0.11° 1.10±0.11° 1.05±0.08є 1.10±0.14

Lp(a) 0.16±0.07 0.18±0.07 0.11±0.05° 0.15±0.07~ 0.11±0.06°~ 0.13±0.05°

Таблица 18.Сравнение на Neolipidra и симвастатин за модификация на липидите при хиперхолестеролемични пациенти mmol/l, Х ±s)

Групи

Хиперлипидемични пациенти

TC TG HDL LDL ApoA1 ApoB Lp(a)

IIa IIb

Neolipidra 6 9 6.64±0.88 2.82±0.58 1.44±0.19 3.9±0.95 1.34±0.14 1.15±-0.10 0.16±0.07

Simvastatin 6 9 6.71±0.59 2.23±0.66 1.4±0.15 4.27±0.73 1.32±0.12 1.19±0.06 0.18±0.07

Забележка: Сравнено с това преди лечението °Р<0.05, -Р<0.01, *Р<0.001.


52/53

*р<0,05спрямоизходнонивоисимвастатин

Фигура 20.Намаляване на триглециридите TG

спрямо симвастатин и изходно ниво (mmol/l)

проучването.Припациентите, лекуванисNeolipidra, несенаблюдавахастраничниефекти

Заключение:Neolipidraенесамоефективензакоригираненалипиднинару-шения, но има и положителен ефект, като подобрява хипергликемията притип 2захарендиабет.

Изводи:1.Приемътна1.2gNeolipidraзначителнонамаляваниватанакръвнатазахарнагладнои2часаследнахранванеприпациентистип2захарендиабетспрямоактивнитеконтролиза8седмици.

2.Neolipidra намалява успешно нивата на общия холестерол итриглицеридите(TG) при пациенти стип 2 захарен диабет спрямо активните контроли при8-седмичнопроследяване.

3.Повременаосемседмичнотопроследяваненесесъобщавазапояванастра-ничниефектиотприеманаNeolipidraприпациентисъсзахарендиабеттип2.

ПилотнопроучванезабезопасносттаиефикасносттанаNeolipidra*прилечениенаХИВсвързанадислипидемия[97]

Резюме

Цел:СъбираненапредварителниданнизабезопасносттаиефикасносттанаNeolipidraприпациентисдислипидемия,свързанасвирусаХИВ.

Методи:Четиринадесетвъзрастнисдислипидемия,свързанасвирусаХИВ,характеризиращасесхиперхолестеролемия,хипертриацилглицеролемияилиидве-теучастватврандомизирано,двойносляпо,плацебоконтролиранопилотнопроуч-ваневклиникапоинфекциозниболести,базиранавакадемичномедицинскозаведе-ние.Участницитесаразпределенинаслучаенпринципдаполучават1.2гNeolipidraдвапътинаден(н=7)илиплацебо(н=7)за8седмици.Основнитепоказателизаизхо-дасабезопасност(изследваненачернодробнафункция,ниванаплазменаРНКнаХИВ-1вируса,бройнаCD4+клетки,страничниефекти)иефикасност(общхолестерол,липопротеини с висока и ниска плътности серумнитриацилглицероли на гладно).Показателитезабезопасностиефикасностсаоценяванина2-раи8-аседмица.

Резултати:12участници(н=6завсякагрупа)завършиха8-седмичнотопро-учване.След8седмицитерапиясNeolipidraсенаблюдавазначителнонамалениеотизходнитестойностивсреднитенива(±стандартнагрешкаотсреднатастой-ност)наобщияхолестеролнагладно(-30.8±8.8срещу7.7±5.6;Р=0.01)илипопроте-инитеснискаплътност(-32.2±7.2срещу26.3±14.2;Р=0.01)срещуплацебо.Освентованамалениетовобщияхолестеролна гладное значително (-40.2±4.8 срещу2.8±11.9;Р=0.006)ощенавторатаседмицаоттерапията,като инивотонали-попротеинитеснискаплътностприближавастатистическазначимост(-30.2±7.4

Фигура 22. Намаляване на кръвната захар в

проценти 2 часа след хранене спрямо началото

Фигура 23. Промяна в нивата на общия холестерол

спрямо началото


Фигура 24. Промяна в нивата на триглицериди

спрямо началото

54/55

Фигура 21. Намаляване на кръвната захар на гладно

в проценти спрямо началото

срещу4.4±15.2;Р=0.068).Ниватаналипопротеинитесвисокаплътноститезинатриацилглицеролнесепроменятдокраянапроучването.ТерапиятасNeolipidraнедавастраничниефекти.

Заключение: Neolipidra може безопасно да намали общия холестерол и ли-попротеинитеснискаплътностприпациентисдислипидемия,свързанасХИВви-руса.Имаоснованиезапо-големиипо-дългипроучвания.

Изводи:1.Приемътна1.2gNeolipidraзначителноибезопаснонамаляваниватанаобщияхолестероли липопротеинитес ниска плътностприпациентис дислипиде-мия,свързанасХИВвируса.

2.БързинатанадействиенаNeolipidraвнамаляванетонасерумнителипопроте-инисеотчитаощенавторатаседмицаотлечението.

3.Повременаосемседмичнотопроследяваненесеотчитатлекарственивза-имодействия с антиретровирусната терапия и Neolipidra, както и липсватстраничниефектиотприложениетонаNeolipidra.

5.ИндикациизаприложениеТерапиятасNeolipidraтрябвадабъдечастотмножественатаинтервенция

върхурискаприиндивидисдислипидемия,прикоитоимарискотатеросклерозанакръвоноснитесъдове.Neolipidraтрябвадасеприлагавсъчетаниесдиета,ограни-чаващаприемананаситенимазниниихолестеролкаточастотлечебнастратегияза намаляване на общияи LDL–холестерола дожеланотониво, когатоотговоръткъмдиетатаинефармакологичнитесредства,прилаганисамостоятелнонеебилдостатъченданамалириска.

Първична превенция на исхемичната болест на сърцето

Припациентибезсимптоматичносърдечно-съдовозаболяванесумеренопо-вишени общи LDL–холестерол и сHDL-холестерол под средните ниваNeolipidra епоказан,задасенамалирискътот:

•Инфарктнамиокарда;

•Нестабилнаангинапекторис;

•Процедуризареваскуларизациянакоронарнитесъдове.

Исхемична болест на сърцето

Neolipidra е показен за забавяне прогресията на коронарната атеросклерозаприпациентисисхемичнаболестнасърцетокаточастотлечебнатастратегиязанамаляваненаобщияиLDL–холестероладожеланитенива.

Хиперхолестеролемия

Терапиятасагенти,променящинивотонахолестерол,трябвадабъдечастот множествената интервенция върху риска при индивиди със значително пови-шен риск от атеросклероза на съдовете поради хиперхолестеролемия. Neolipidraепоказан,катодопълнениекъмдиетазанамаляваненаповишенияобщиLDL–хо-лестерол,припациентиспървичнахиперхолестеролемия (видове IIaи IIb), когатоотговоръткъмдиетаограничаващаприемана наситенимазнинии холестерол икъмфармакологичните средства прилагани самостоятелно не е бил достатъчен.Neolipidraсъщоепоказаназаприложение,припациентисизвестнипротивопоказа-ниязаприемнастатини.

Подрастващи пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

NeolipidraепоказанкатодопълнениекъмдиетазанамаляваненаобщияиLDL-холестеролинааполипопротеинВприподрастващимомчетаимомичета,коитосапонееднагодинаследменархе,навъзрастсамежду10и17годиниисасheFH,икогатоследадекватнадиетасенамерятследнитепоказатели:

1.LDL-Cоставанад4.85mmol/l(189mg/dl).

2.LDL-Cоставанад4.10mmol/l(160mg/dl)и:

•имафамилнаанамнезазаранноразвиващисесърдечно-съдовиболестиили

•имаоще2илиповечерисковифакторазасърдечно-съдовозаболяваневпод-растващияпациент.

Общи препоръки

ПредидасезапочнелечениесNeolipidra,трябвадасеизключатвторичнитепричинизахиперхолестеролемия(напр.лошоконтролиранзахарендиабет,хипоти-реоидизъм, нефрозен синдром, диспротеинемии, обструктивна болест на черниядроб,лекарственатерапия,алкохолизъм),кактоидасенаправилипиденпрофил,задасеполучатстойноститена общхолестерол,HDL-холестеролитриглицериди

Фигура 26. Намаляване на LDL холестерола на гладно спрямо плацебо в mg/dl за 8

седмици

56/57

Фигура 25. Намаляване на серумния общ холестерол

на гладно спрямо плацебо в mg/dl за 8 седмици

(TG).ПрипациентисниванаTGпод400mg/dl(<4.5mmol/l),LDL-холестеролможедабъдеизчислен,използвайкиследнатаформула:

LDL-C=total-C–[0.2x(TG)+HDL-C]

ЗаниванаTGнад400mg/dl(>4.5mmol/l)тазиформулаенеадекватнаиниватанаLDL-холестеролтрябвадасеизмерятчрезултрацентрофугиране.ПрипациентисхипертриглицеридемияниватанаLDL-холестеролмогатдасанискииливнорма,въпрекиповишенияобщхолестерол.ВтакиваслучаиNeolipidraнеепоказан.

ОсновнитепринципизалечениенаNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)сададенипо-долу:

СледкатоцелевотонивонаLDL-холестеролепостигнато,акотриглицериди-тесавсеощенад2.25mmol/l(200mg/dl),не-HDL-холестерол(общхолестеролминусHDL-холестерол)стававторацелзатерапията.Целитеприне-HDL-холестероласадасепостигнатнивас0.78mmol/l(30mg/dl)по-високиоттезизаLDL-холестеролзавсякарисковагрупа.

Повременахоспитализациятапоповодостъркоронаренинцидентможедаседадепрепоръказазапочваненамедикаментознатерапияследизписването,аконивотонаLDL-холестероленад3.33mmol/l(130mg/dl)(вижнасокитезатерапиянаNCEPпонагоре).

ТъйкатоцелтанатерапиятаедасенамалинивотонаLDL-холестерол,NCEPпрепоръчвадасеизследваизходнотонивонаLDL-холестеролидасеизползвапо-на-татъкнивотозаоценканарезултатаоттерапията.НиватанаобщияхолестеролмогатдасеизползватзамониторингнатерапиятасамоакониватанаLDL-холес-теролнемогатдасеизследват.

ВъпрекичеNeolipidraможедасеизползвазанамаляванениватанаLDL-холес-теролаприболнискомбиниранахиперхолестеролемияихипертриглицеридемия,къ-детохиперхолестеролемиятаеосновнатапатология(типIIbхиперлипопротеине-мия),пилотнитепроучванияпоказватдобъртерапевтиченефектиприсъстояния,

къдетоосновнатапатологияеувеличениетонахиломикроните,VLDLилиIDL(типI,III,IVиVхиперлипопротеинемия).

Класификацията на NCEP за нивата на холестерол в педиатрични пациентисфамилнаанамнезазахиперхолестеролемияилипреждевременнисърдечно-съдовизаболяванияедаденанакратко:

Категория Общ холестерол mmol/l (mg/dl) LDL-холестерол mmol/l (mg/dl)

Приемлива <4.36(170) <2.82(110)

Гранична 4.36–5.10(170-199) 2.82–3.32(110-129)

Висока >5.13(200) >3.33(130)

Деца, лекувани с Neolipidra в юношеския период, трябва да се преоценят,катостанатвъзрастниитрябварежимътимзанамаляваненахолестероладасепроменитака,чедасепостигнатцелитезанамалениенаLDL-холестеролпривъзрастни.

6.ЛекарственаформаидозиранеЛекарственатаформанаNeolipidraетаблетназапероралноприложение.Всяка

филмиранатаблеткасъдържа300mgалкохоленсухекстрактотметаболититенаферментациятанаMonascuspurpureusвърхувлаженориз. Таблеткитесе съхраня-ватвблистерниопаковки,катовсякаопаковкасъдържа60таблети.

ДозировкатанаNeolipidraсеопределяспоредтелеснототеглоитежесттанасъстоянието.

ТерапевтичнатадозанаNeolipidraе2таблеткиот300mg2пътидневноили1,2грамадневно. Оценкатанаефективносттаотлечениетотрябвадасеизвърши не по-рано от 8-та седмица (2-ри месец) от началото на приема. ПринезадоволителнонамаляваненаниватанаобщияхолестеролиLDL-холестеролиприпациентисвисокотелеснотегло(BMI>27)сепрепоръчвапокачваненаднев-натадозасъсстъпкаот2таблетки(600mg)за2седмици.Допълнителнатадоза

Рискова група Целево ниво на LDL-Cmmol/l(mg/dl)

Нива на LDL-C, при които да се започне терапевтичната промяна на начина на животmmol/l(mg/dl)

Нива на LDL-C, при които да се обсъди започване на лекарствена терапияmmol/l(mg/dl)

ИБС†илирискове,равнинаИБС(10-годишенриск>20%)

<2.56(100)

>2.56(100)

>3.33(130)2.56–3.32(100-129)–лекарстватасапоизбор††

2+рисковифактора(10-годишенриск<20%)

<3.33(130) >3.33(130) 10-годишенриск10-20%:>3.33(130)10-годишенриск<10%:>4.10(160)

0-1рисковифактора†††

<4.10(160)

>4.10(160)

>4.87(190)4.10–4.87(160-190)-намаляващLDL-Cме-дикамент-поизбор

Таблица 19.Целеви нива на LDL-холестерол и основи

за терапевтична промяна на начина на живот и лекарствена терапия при

различните рискови групи

Таблица 20

ИНДИКАЦИИЗАПРИЛОЖЕНИЕ1.NeolipidraепоказанзапървичнапревенциянаисхемичнаболестнасърцетоприпациентисумереноповишениобщиLDL-холестерол,кактоиHDL-холестеролподсреднитенива.

2.NeolipidraепоказанзазабавянепрогресиятанакоронарнатаатеросклерозаприпациентисисхемичнаболестнасърцетокаточастотлечебнатастратегиязанамаляваненаобщияиLDL–холестерол.

3.ПрофилътнабезопасностилипсатанаклиничнозначимилекарственивзаимодействияпозволяватNeolipidraдасеприлагаприпациентисизвестнипротивопоказаниязалечениесъсстатини.

58/59

† ИБС – Исхемична болест на сърцето

†† Някои автори препоръчват намаляващ LDL-холестерол медикамент в тази група, ако не могат да се

постигнат желаните нива на LDL-холестерол само с промяна на начина на живот. Други предпочитат

медикаменти, които променят главно триглицеридите и HDL-C, като никотинова киселина или фибрати.

Определянето може да се направи и по клинична преценка.

††† Почти всички хора с 0-1 рискови фактори имат 10-годишен риск <10%; затова и определянето на 10-годишния риск при тази група не е необходимо.

от2таблетки(600mg)сеприемасвечерниятприем,т.е.сутрин2таблеткипо300mgивечер4таблеткипо300mgиобщдневенприемот1.8г.Принеоб-ходимостотдопълнителноповишаваненадневнатадозадо2.4г/денприемитесеразпределятпоравнонасутрешенивечерен–4таблеткипо300mgсутрини4таблеткипо300mgвечер.Продължителносттанатерапиятасеопределявзависимостоттипанадислипидемиятаиотпостигнатиятконтролнаднива-таналипидите.

7.ПоносимостибезопасностКарциногенеза,мутагенеза,нарушениенафертилитетаВ21-месечнопроучваненакарциногенезатанаHMG-CoAредуктазниинхиби-

торипримишкисенаблюдавастатистическизначителноувеличениевчестота-танахепатоцелуларникарциномииаденомикактопримъжкитакаиприженскипол,придози500мг/кг/ден.Тазидозапродуциратоталнаплазменаекспозициякъммедикамента от 48 до 64 пъти по-голяма от тази при хора, приемащи най-ви-сокатапрепоръчителнадозанаNeolipidra (лекарственатаекспозициясеизмервакатототалнаHMG-CoAредуктазнаинхибиторнаактивноствизвлеченаплазма).Туморни увеличениянебяханаблюдаванипри20-100мг/кг/ден, дози, продуциращилекарственаекспозицияот5до32пътипо-голямаоттазиприхора,приемащиNeolipidra2,4г/ден.Статистическизначимоувеличениевбелодробнитеаденомибеотбелязановженскитемишкиприекспозицияоколо64пътипо-голямаоттазиприхора.

Наблюдаваноеувеличениевчестотатанапапиломитенане-жлезнаталигави-цанастомаханамишките,започващоприекспозиция16-32пътипо-голямаоттазипри хора при приложение на статини. Жлезната мукоза не се засяга. Човешкиятстомахимасаможлезнамукоза.

В24-месечнопроучваненакарциногенезатаприплъховесенаблюдаваположи-телнадозозависимавръзка за хепатоцелуларна карциногенностпримъжкитеплъ-ховеприлекарственаекспозициякъмстатини32-112пътипо-голямаоттазиприхора,приемащи2.4г/денNeolipidra.

Увеличенатачестотанатиреоиднинеоплазмиприплъховетебешеотговор,койтоенаблюдаванипридругиHMG-CoAредуктазниинхибитори.

Нямадоказателства замутагенноствмикробенмутагенентест, използващму-тиралищамовенаSalmonellatyphimuriumсъсилибезактивиранеметаболизманачерниядробнамишкиилиплъхове.Освентованесеоткриватдоказателствазаувреданаге-нетичнияматериалвинвитроалкаленелуционенанализизползващмишиилиплъшихепа-тоцитивъвV-79бозайниковоcell-forwardмутационнопроучване,винвитропроучваненахромозомнатааберациянаСНОклеткииливинвивоанализнахромозомнатааберациявмишикостенмозък.

Лекарственосвързанатестикуларнаатрофияприприемнастатини,намаленаспер-матогенеза,сперматоцитнадегенерацияиобразуваненагигантскиклеткисенаблюдаваприкучета,започвайкипри300мг/кг/денНесеоткриватлекарственосвързаниефективърху фертилитета при проучвания на ловастатин с плъхове. В плъхове, лекувани съссъщияредуктазенинхибиторвдоза2700мг/кг/ден,сенаблюдавадегенерациянасемини-фернитетубули(некрозаизагубанасперматогеннияепител).Втестиситенаплъховеиотдветепроучваниянесенаблюдавахамикроскопичнипромени.Клиничнатазначимостнатезинаходкинееясна.

8.ПротивопоказанияСвръхчувствителносткъмнякояотсъставките,кактоиизвестнасвръхчувстви-

телносткъмдрожди.

Бременност и кърмене. Атеросклерозата е хроничен процес и спирането налипидонамаляващататерапияпрезбременносттаикърменетобитрябвалодаповлияенезначителнонадългосрочнияефектоттерапиятазахиперхолестеролемия.Освентовахолестеролътидругипродуктиотхолестероловатабиосинтезасаесенциалнизаразви-тиетонаплода,нанеговатасинтезанастероидииклетъчнимембрани.

ЗарадиспособносттанавсичкиинхибиторинаHMG-CoAредуктазатаданамаляватсинтезанахолестерол,авероятноинадругипродуктиотбиосинтетичнияпътнахолес-терола,Neolipidra е противопоказан при бременност и кърмене.Акопациентказабременее,докатоенатерапиясNeolipidra,медикаментъттрябвадасеспреведнагаипациенткататрябвадасепредупредизавъзможнитенежеланиефекти.

ИмаредкисъобщениязавроденианомалииследвътрематочнаекспозициякъмHMG-CoAредуктазниинхибитори.Припреглед[92]наоколо100проспективнопроследенибре-менностиприжени, приемалиHMG-CoAредуктазенинхибитор, честотатанавродени-теаномалии,спонтанниабортиимъртвородениненадвишаватази,коятосеочаквавобщатапопулация.В89%отпроспективнопроследенитебременностилекарственататерапията е започната преди забременяването и е прекратена в някакъв момент оттретиятриместър,когатоебилаоткритабременността.ТъйкатобезопасносттаприбременностнееустановенаинямаочевиднаползаоттерапиятасNeolipidraповременабременността,лечениетоследвадабъденезабавнопрекратеновмомента,вкойтосеустановибременност.

ЛЕКАРСТВЕНАФОРМАИДОЗИРАНЕ1.Лекарственатаформаиприемътдвапътинаденсалеснизаприложениезапациентаиосигуряватвисокастепеннакомплайънс.

2.Терапевтичнатадозазавсичкипациентие2пътинаденпо2таблеткиот300mgNeolipidra.

3.Дневнатадозаможедабъдеповишенапринедостатъчентерапевтиченотговорилиприпациентисвисокотелеснотегло.

ПОНОСИМОСТИБЕЗОПАСНОСТПрилаганитетерапевтичнидозинаNeolipidraприхораневодятдокарциногенност,мутагенностинарушениявъвфертилитета.

60/61

Кърмене

НееизвестнодалиNeolipidraсеизлъчваскърмата.Тъйкатоимавъзможностзасериознинежеланиреакциивкърменитебебета,жени,коитоселекуватсNeolipidra,нетрябвадакърмят.

Педиатрична употреба

Безопасносттаиефективносттаприпациентинавъзрастот10-17годинисheFHеоцененавконтролираниклиничнипроучванияс48-седмичнапродължител-ностприподрастващимомчетаиконтролираниклиничнипроучванияс24-седмичнапродължителностпримомичета,коитосапоне1годинаследменархе.Пациентите,лекуванисинхибиториHMG-CoAредуктазата,иматпочтисъщияпрофилнанеже-ланиреакции, катотозинапациентите, лекуванисплацебо. Втезиограничениконтролиранипроучваниянесеоткривавреденефектвърхурастежаисексуалнотоузряванепримомчетатаивърхупродължителносттанаменструалнияцикълпримомичетата.Нямаданнизаупотребатанастатинипридецапод10-годишнавъз-раст.НесепрепоръчваупотребатанаNeolipidraпридецапод10-годишнавъзраст.

Гериатрична употреба

Фармакокинетично проучване с инхибиторHMG-CoAредуктазата показа, ченивотонасреднатаплазменаконцентрациянаHMG-CoAредуктазнатаинхибитор-наактивностпривъзрастнипациентимежду70и78годиниеоколо45%по-високаоттазиприпациентинавъзрастмежду18и 33 години, ноопитътотклиничнипроучвания с възрастни пациенти показва, че не е необходимо коригиране на до-зата на базата натази възрастовосвързана фармакокинетична разлика. В дветеголеми клинични проучвания с ловастатин (мевинолин) (EXCEL и ANCAPS/TexCAPS)21%(3094/14850)отпациентитесанад65-годишнавъзраст.Липидонамаляващатаефикасностепонетолковаголяма,колкотоиприпо-младипациенти,икатоцялонямаразликавбезопасносттаприприлаганенамаксималнопрепоръчванитедози.Neolipidraможеуспешнодасеприлагапривъзрастнипациентисизвестнипротиво-показаниязаприемнастатини.

9.СтраничниефектиВтерапевтичнидозинесенаблюдаватстраничниефектиотупотребатана

препарата.Припредозиранеевъзможнодасенаблюдаватпреходнигастроинтес-тиналнисимптоми,каторефлукс,сухотавустатаиповръщане.Принормализираненадозататезисимптомибързоизчезват.Neolipidraкатоцялосепонасядобре,не-желанитестраничниреакциинай-честосалекиибързопреходни.

Страничнитеефекти,съобщаванивклиничнитепроучваниязаNeolipidra,сасъ-поставимистезиприплацебо.ПриемътнаNeolipidraнесеасоциирасъсстраничнитеефектинастатините,кактоиневодидопроменивлабораторнитепоказатели.

ПриприемнаNeolipidraмогатдабъдатсъобщаваниследнитеефекти.

Скелетни:Рядкосесъобщавазамускулниболки.Neolipidra,заразликаотста-тините,несесвързвасмиопатия,рабдомиолизаилиартралгии.

Гастроинтестинални: Редки, съобщаватсепри<3%отлекуванитепа-циенти.Най-честатаимизяваепаренезадгръднатакост(рефлукс)ифлатуленция(газовеиподуваненастомаха).

ПриемътнаNeolipidraнесесвързваспроменивлабораторнитепоказатели,катоповишенитрансаминази, алкалнафосфатаза, гама-глутамилтранспептидазаибилирубин.

10.ПредозиранеСледоралноприложениенаNeolipidraпримишкисреднаталеталнадозаеизме-

ренана>240g/m2.

Петимадоброволцисаприемалидо200mgловастатинкатоединичнадозабезклиничнозначиминежеланиреакции.Съобщеноезаняколкослучаянаслучайнопредо-зиране,нитоединпациентнееималспецифичнисимптомиивсичкипациентисасевъзстановилибезпоследствия.

Бездасанаправенидопълнителнипроучвания,неможедасепрепоръчаспеци-фичнолечениенапредозиранетосNeolipidra.

ДиализибилитетътнаNeolipidraинейнитеметаболитипричовеканесаиз-вестникъмнастоящиямомент.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ1.ПрепоръчвасепрекратяваненаприеманаNeolipidraповременабременностикърмене.

2.НесепрепоръчваприемнаNeolipidraотдецапод10-годишнавъзраст.

3.УпотребатанаNeolipidraпривъзрастнипациентииприпациентисчернодробнозаболяваненеизисквапромянаилиредукциянаприлаганатадоза.

СТРАНИЧНИЕФЕКТИ1.ВтерапевтичнидозинесенаблюдаватстраничниефектиотприложениетонаNeolipidra.

2.ПриемътнаNeolipidraнесеасоциирасъсстраничнитеефектихарактернизастатините.

3.ДългосрочнатаупотребанаNeolipidraневодидопроменивлабораторнитепоказатели.

ПРЕДОЗИРАНЕNeolipidraесмногошироктерапевтиченпрозорец,коетопрактическиелиминирарискаотпредозиране.

62/63

11.Лекарственивзаимодействия

Лекарствени взаимодействия

CYP3A4 взаимодействия

МонаколинитевNeolipidraсеметаболизиратотCYP3A4,ноNeolipidraнепри-тежаваинхибиторнаактивностсрещуCYP3A4,затоваинесеочакватедаповли-яятнаплазменитеконцентрациинадругилекарства,метаболизираниотCYP3A4.МощнитеинхибиторинаCYP3A4намалявателиминациятанамонаколини-итрако-назол,кетоконазол,еритромицин,кларитромицин,ХИВпротеазниинхибитори,не-фазодон,циклоспорин, големиколичествасокотгрейпфрут (>1.14литрадневно).Проучваниятадомоментасочат,ченамаляванетонаелиминациятанамонаколиниводидонезначителноувеличениенаплазменитеимнивабез клинична значимостпрезпериоданауспореденприемнаNeolipidraсмощниинхибиторинаCYP3A4.

Други възможни лекарствени взаимодействия

Амиодарон или верапамил:Рискътотмиопатия/рабдомиолизасепови-шава,когатоамиодарониливерапамилсеприлагатедновременносвисокидозиотнякоиHMG-CoAредуктазниинхибитори.ЗаразликаоттяхуспореднотоприложениенаNeolipidraиамиодарониливерапамилнесесвързвасповишенрискотмиопатия/рабдомиолиза.

Кумаринови антикоагуланти: В малко клинично проучване, при коетоинхибиторнаHMG-CoAредуктазатаеприложенприпациентиналечениесварфа-рин,неерегистриранефектвърхупротромбиновотовреме.НодругинхибиторнаHMG-CoAредуктазатаепоказал,чепричинявапо-малкоот2-секундноувеличениенапротромбиновотовремеприздравипациенти,приемащинискидозиварфарин.Същотакакървенеи/илиувеличенопротромбинововремесасъобщенипринякол-ко пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти едновременно с ловастатин.Neolipidra не се асоциира с кървене и/или промени в протромбиновото време припациентинеприемащиантикоагуланти.

Пропранолол:Приздравидоброволцинесеоткриваклиничнозначимофарма-кокинетичноилифармакодинамичновзаимодействиеприедновременнотоприлага-ненаединичнидозиNeolipidraипропранолол.

Дигоксин:Припациентисхиперхолестеролемияедновременнотоприложе-ниенаNeolipidraидигоксинневлияенаплазменитеконцентрациинадигоксина.

Орални хипогликемични средства:Прихиперхолестеролемичнипациен-тиснеинсулинозависимдиабетнесеоткривавзаимодействиенаNeolipidraсглипи-зидилисхлорпропамид.

ЛЕКАРСТВЕНИВЗАИМОДЕЙСТВИЯУспореднатаупотребанаNeolipidraсмедикаментиотразличникласовеневодидоклиничнозначимилекарственивзаимодействия.

64/65

Библиография

Goldstein JL, Hazzard WR, Schrott HG, et al: Hyperlipidemia in coronary heart dis¬ease. I. Lipid levels in 500 survivors of myocardial infarction. J Clin Invest 52:1533, 1973

37. Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR, et al: Hyperlipidemia in coronary heart dis¬ease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherit¬ed disorder, combined hyperlipidemia. J Clin Invest 52:1544, 1973

38. Hazzard WR, GoldsteinJL, Schrott MG, et al: Hyperlipidemia in coronary heart disease. III. Evaluation of lipoprotein phenotypes of 156 genetically defined survivors of myocardial infarctton. J Clin Invest 52:1569,1973

39. A yyobi AF, McGladdery SH, McNeely MJ, et al: Small, dense LDL and elevated apolipoprotein B are the common characteristics for the three major lipid phenotypes of familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vase BioI 23:1289, 2003

40. Jarvik GP, Brunzell JD, Austin MA, et al: Genetic predictors of FCHL in four large pedigrees. Influence of ApoB level major locus predicted genotype and LDL subclass phenotype. ArteriosclerThromb 14:1687, 1994

41. Austin MA, Horowitz H, Wijsman E, et al: Bimodality of plasma apolipoprotein B levels in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 92:67, 1992

42. Babirak SP, Brown BG, Bmnzell JD, et al: Familial combined hyperlipidemia and abnonnallipoprotein lipase. ArteriosclerThromb 12:1176, 1992

43. Purnell JQ, Kahn SE, Schwartz RS, et al: Relationship of insulin sensitivity and ApoB levels to intra-abdominal fat in subjects with familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vasc BioI 21:567, 2001

44. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al: Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 323:1289, 1990

45. Calhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al: Primary prevention of cardio¬vascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo controlled trial. Lancet 364:685,2004

46. Marks D, Thorogood M, Neil HA, et al: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 168:1, 2003

47. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME: Efficacy, safety, and tolerability of once-dai¬ly niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of Niaspan trial. Arch lntern Med 162:1568,2002

48. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 273:199, 1995

49. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative random¬ized controlled trial. JAM A 291:1701, 2004

50. Joven J, Villabona C, VUella E, et al: Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome. N Engl J Med 323:579, 1990

51. Samuelsson O, Altman PO, Knight-Gibson C. et al: Effect of gemfibrozil on lipopro¬tein abnormalities in chronic renal insufficiency: a controlled study in human chronic renal disease. Nephron 75:286, 1997

52. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, et al: Infection and inflammation-in~ duced proatherogenic changes of lipoproteins. J Infect Dis 181:5462, 2000

53. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 251:351, 1984

54. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The rela¬tionship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 251:365, 1984

55. Frick MH, Elo 0, Haapa K, et al: Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 317:1237, 1987

56. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N EnglJ Med 333:1301, 1995

57. Baseline risk factors and their association with outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Am J CardioI79:756, 1997

58. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 97:1440, 1998

59. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279:1615, 1998

60. Gotto AM Jr, Boccuzzi S, Cook JR, et al: Effect of lovastatin on cardiovascular re¬source utilization and costs in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). AFCAPS/TexCAPS Research Group. Am J Cardiol 86:1176,2000

61. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Low¬ering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 361:1149, 2003

62. Pekkanen J, Linn S, Heiss C,et al: Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. N EnglJ Med 322:1700, 1990

63. Watts GF, Lewis B, Brunt]N, et al: Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas’ Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 339:563,1992

64. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, et al: Effect of a Mediterranean type of diet on the rate of cardiovascular complications in patients with coronary artery disease: insights Into the cardioprotective effect of certain nutriments. J Am Coli CardioI28:1103, 1996 65. de Lorgeril M, Salen PI MartinJL, et al: Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 99:779, 1999

1. Havel R, Kane J: Introduction: structure and metabolism of plasma lipoproteins. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et ai, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2705

2. Brunzell JD, Chait A, Biennan EL: Pathophysiology of lipoprotein transport. Metab¬olism 27:1109, 1978

3. Brunzell JD, Albers JJ, Chait A, et al: Plasma lipoproteins in familial combined hy¬perlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J Lipid Res 24:147, 1983

4. Kanep, Havel RJ: Disorders of the biogenesis and secretion of lipoproteins contain¬ing the B apolipoproteins. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et aI, Ed •. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001

5. Utermann G: Lipoprotein (a). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Dis¬ease, 8th ed. Scriver CS, Beaudet AL, Sly WS, et aI, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2753

6. Brumell J, Oeeb 5: Familial lipoprotein lipase deficiency, apo cn deficiency, and he¬patic lipase deficiency. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th cd., Vol 2. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et ai, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2789

7. Mahley R, Rall S: Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the roie of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. The Metabolic and Molecular Bases of lnherited Disease, 8th ed. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et aI, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2835

8. Goldstein JL, Hobbs H, Brown MS: Familial hypercholesterolemia. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. Scriver CS, Beaudet AL, Sly WS, et ai, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2863

9. Tan A, Breslow J, Rubin E: Genetic disorders affecting plasma high-density lipopro¬teins. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. Scriver CS, Beaudet AL, Sly WS, et al, Eds. McGraw-Hill Book Co, New York, 2001, p 2915

10. Deeb SS, Zambon A, Carr MC, et al: Hepatic lipase and dyslipidemia: interactions among genetic variants, obesity, gender, and diet. J Lipid Res 44:1279, 2003

11. F rikke Schmidt R, Nordestgaard BG, Jensen GB, et al: Genetic variation in ABC transporter Al contributes to HDL cholesterol in the general population. J Clin Invest 114:1343,2004

12. Carr MC, Brunzell JD: Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syn¬drome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coro• nary artery disease risk. J Clin Endocrinol Metab 89:2601, 2004

13. Griffin BA: Lipoprotein atherogenicity: an overview of current mechanlsms. Proc Nutr Sac 58:163, 1999

14. Steinberg D, Pearson T A, Kuller LH: Alcohol and atherosclerosis. Ann Intern Med 114:967,1991

15. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Pro¬gram (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cho¬lesterol in adults (adult treatment panel In). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 285:2486, 2001

16. Brown CD, Higgins M, Donato KA, et al: Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res 8:605, 2000

17. Austin MA, McKnight B, Edwards KL, et al: Cardiovascular disease mortality in fa¬milial forms of hypertriglyceridemia: a 20-year prospective study. Circulation 101:2777, 2000

18. Knopp RH: Drug treatment oflipid disorders. N Engl J Med 341:498, 1999

19. Rubins HB, Robins J, Collins D, et al: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. NEnglJ Med 341:410, 1999

20. Coronary Drug Project Research Group: Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 231:360, 1975

21. Carr MC: The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin En¬docrinol Metab 88:2404, 2003

22. Lemieux S, Despres JP, Moorjani 5, et al: Are gender differences in cardiovascular disease risk factors explained by the level of visceral adipose tissue? Diabetologia 37:757, 1994

23. Nieves D, Cnop M, Retzlaff B, et al: The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat. Dia¬betes 52:172, 2003

24. Purnell JQ, Kahn SE, Albers IT, et al: Effect of weight loss with reduction of intra-ab¬dominal fat on lipid metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab 85:977, 2000

25. Grundy SM: Approach to lipoprotein management in 2001 National Cholesterol Guidelines. Am J CardioI90:l1i, 2002

26. Cefalu WT, Wang ZQ, Werbel S, et a1: Contribution of visceral fat mass to the in• sulin resistance of aging. Metabolism 44:954, 1995

27. Bermudez aI, Tucker KL: Total and central obesity among elderly Hispanics and the association with type 2 diabetes. Obes Res 9:443, 2001

28. Lempiainen P, Mykkanen L, Pyorala K, et a1: Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly nondiabetic men. Circulation 100:123, 1999

29. Mykkanen L, Kuusisto J, Haffner SM, et a1: Hyperinsulinemia predicts multiple atherogenic changes in lipoproteins in elderly subjects. Arteriosder Thromb 14:518; 1994

30. Cefalu WT, Werbel SI Bell-Farrow AD, et al: Insulin resistance and fat patterning with aging: relationship to metabolic risk factors for cardiovascular disease. Metabolism 47:401,1998

31. Ginsberg HN: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 106:453, 2000

32. Ford E, Giles W, Dietz W: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 287:356,2002

33. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, et al: NCEP-defined metabolic syn¬drome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES ill partici¬pants age 50 years and older. Diabetes 52:1210, 2003

34. Lamarche B, Moorjani S, Cantin B, et al: Associations of HDL2 and HDL3 subfrac¬tions with ischemic heart disease in men. Arteriosc1er Thromb Vase BioI 17:1098, 1997 35. Williams RR, Hopkins PN, Hunt SC, et al: Population-based frequency of dyslip¬idemia syndromes in coronary-prone families in Utah. Arch Intern Med 150:582, 1990 36.

66/67

68

66. Zambon A, Hokanson JE, Brown BG, et at: Evidence for a new pathophysiological mechanism for coronary artery disease regression: hepatic lipase-mediated changes in LDL density. Circulation 99:1959, 1999

67. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart dis¬ease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (45). Lancet 344:1383,1994

68. Pedersen TR, Olsson AC, Faergeman О, et al: Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 97:1453, 1998

69. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 339:1349,1998

70. Simes RJ, Marschner IC, Hunt D, et al: Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LWID) Trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation 05:1162, 2002

71. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LAI et al: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 335:1001, 1996

72. Sacks FM, Moye LAI Davis BR, et al: Relationship between plasma LDL concentra¬tions during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the Choles¬terol and Recurrent Events trial. Circulation 97:1446, 1998

73. MCR/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 360:7, 2002

74. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al: Intensive versus moderate lipid low¬ering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350:1495, 2004

75. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al: Effect of intensive compared with mod¬erate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 291:1071, 2004

76. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et a1: Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 345:1583, 2001

77. Snow V, Aronson MD, Hombake ER, et al: Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 140:644,2004

78. D’ Agostino RB Sr, Grundy S, Sullivan LM, et al: Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA 286:180, 2001

79. Uu J, Hong Y, D’Agostino RB Sr, et al: Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi¬Provincial Cohort Study. JAMA 291:2591, 2004

80. Brindle P, Emberson J, Lampe FI et al: Predictive accuracy of the Framingham coro¬nary risk score in British men: prospective cohort study. BM} 327:1267, 2003

81. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et a1: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 360:1623, 2002 82. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et aI: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case¬control study. Lancet 364:937, 2004

83. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al: Ezetimibe coadministered with simva¬statin in patients with primary hypercholesterolemia. } Am ColI Cardio140:2125, 2002 84. Cholesterol in childhood. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutri¬tion. Pediatrics 101:141, 1998

85. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RLI et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321, 2002

86. Carlsson CM, Carnes M, McBride PE, et al: Managing dyslipidemia in older adults. JAm GeriatrSoc47:1458, 1999

87. Murphy, Franklin L., Atherogenesis and dyslipidemia, UCLA School of Medicine, CA

88. Schaefer EJ. Diagnosis and management of lipoprotein disorders. In: Rifkind BM, ed. Drug treatment of hyperlipidemia. New York: Dekker, 1991:17-52

89. Frederickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins – an integrated approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 1967; 276:34-42, 94-103, 148-56, 215-25, 273-81

90. National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501. 1992.

91. Cantola Т. et al., Clin Pharmacol Ther 1998; 63(4):397-402.

92. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing surveillance of lowastatin and simvastatin exposure during pregnancy. Reproductive toxicology, 10(6): 439-446. 1996.

93. Heber, D., Yip, I., Ashley, J. et al. Cholesterol-lowering effects of a proprietary Chinese red yest rice dietary supplement. American Journal of Clinical Nutrition, 1999;Vol.69,No.2, 231-236

94. Wang, J., Lu, Z., et al. Multi-center Clinical Trial of the Serum Lipid Lowering Effects of a Monascus Purpureus ( Red Yeast) Rice Preparation from Traditional Chinese Medicine. Current Therapeutic Research, 1997; Vol.58, December 1997

95. Guoping, L., Yongchu, S., et al. Comparison of the Effects of Xuezhikang and Simvastatin on lipid Profile Modification in Patients with Hypercholesterolemia. Chinese Journal of Internal Medicine, 1998, Vol.37, No.6

96. Meizhen S, Linhua T, et al. The Effects of Xuezhikang (proprietary red yeast rice) on Sugar and Lipid Methabolism in Type II Diabetes Mellitus. Chi Jiamin, Beijing Hospital, Beijing 100730

97. Keithley JK, Swanson B, Sha BE, Zeller JM, Kessler HA, Smith KY. A pilot study of the safety and efficacy of cholestin in treating HIV-related dyslipidemia. Nutrition. 2002 Feb; 18(2): 201-4

98. Ma J., Li QY., Li J. et al. Constituents of Red Yeast Rice, a traditional Chinese food and medicine. J Agric Food Chem. 2000, 48, 5220 – 5225

99. Li Y., Zhang F., Wang Z. et al. Identification and chemical profiling of monacolins in red yest rice using high – performance liquid chromatography with photodiode array detector and mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2004, 35, 1101-1112

: I I

Documents

Съдържание - Neopharm (Неофарм)neopharm.bg/data/ufiles/files/Neolipidra_Monography_Spreads.pdf · Биосинтеза на холестерола. ацетил –СоА