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第八章主要组织相容性复合体及其编码分子

遵义医学院免疫学教研室 罗军敏

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第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子

MHC 结构及其多基因特性 MHC 的多态性 MHC 的生物学功能 HLA 与临床医学

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主要组织相容性复合体： (major histocompatibility complex,MHC) 是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性

抗原，控制细胞间相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群。

呈高度多态性。 组织相容性抗原 : 诱发移植排斥反应的抗原被称为移植抗原或组织

相容性抗原，其中可诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原。

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巴努 · 贝纳塞拉夫（ Baruj Benacerraf ） 美国医学家和免疫学家，主要贡献是在研究器官移植排

斥现象时，发现了 MHC （主要组织相容性复合体）中的免疫应答基因（ Ir ），指出免疫现象由此基因所控制

吉罗格 ·D· 斯奈尔（ George D.Snell ） 美国免疫学家，他通过对小鼠的组织移植实验提出 : 不

同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的 , 即组织相容性抗原（也称 H 抗原），由 H 基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域，这一区域被称为主要组织相容性复合体（ MHC ）。

让 · 多塞（ Jean Dausset ） 法国免疫学家，他发现了人类白细胞抗原（ HLA ）和决

定这些抗原的基因 HLA 基因， 即相当于小鼠的 H 基因；还证实人类和其他许多动物都具有 MHC 。

3 人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得 1980 年诺贝尔生理学或医学奖。

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第一节 MHC 结构及其多基因特性

MHC 结构十分复杂，显示多基因性和多态性 多基因性：由多个位置相邻的基因座位所组成， 编码产物具有相同或相似的功能。 多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。

传统分为三类 : MHC-I 、 II 、Ⅲ类 新分类：经典的 MHC I 类和 II 类基因 免疫功能相关基因

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一、经典的 MHC I 类和 II 类基因

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HLA 复合体： 人类 MHC 亦称 HLA 复合体，第六号染色体短臂 1. 经典的 HLA-Ⅰ 类基因 HLA-B 、 -C 、 -A ， 具有多态性， 编码 HLA-Ⅰ 类分子 主要生物学功能是参与递呈内源性抗原 2. 经典的 HLA-Ⅱ类基因 HLA-DP、 -DQ和 -DR， 也具有高度多态性，编码 HLA- Ⅱ类分子 主要生物学功能是递呈外源性抗原

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1.HLA -Ⅰ 、 Ⅱ类分子的分布 HLA -Ⅰ 类分子主要分布于机体所有有核细胞

表面（包括血小板和网织红细胞）。 HLA -Ⅱ类分子仅表达于专职抗原递呈细胞

（ B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、活化的T细胞及胸腺上皮细胞等表面 。

二、 I 类、 II 类基因的表达产物 ----HLA 分子

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2. HLA -Ⅰ、 II 类分子的结构： HLA -Ⅰ类分子属糖蛋白 重链：也称为 α链，具多态性。 轻链： β-2微球蛋白 (β2m) ，无多态性 第 15号染色体的非MHC 基因所编码 维持Ⅰ类分子天然构型的稳定性。

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HLA - Ⅱ类分子属糖蛋白 α和 β肽链以非共价键连接而成 ，具多态性。

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肽结合区：结合抗原肽 Ig样区：保持MHC 分子天然构型， 与 CD4/CD8 结合的部位 跨膜区：锚定 胞浆区：传递信号

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三、免疫功能相关基因 免疫功能相关基因包括传统的 HLA-Ⅲ 类基因，以及除了经典的 HLA-I 、 HLA-II 类基因之外的新近确认的多种基因，他们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。

HLA-Ⅲ 类基因 : 位于Ⅰ类与Ⅱ类基因之间 编码补体 C4b 、 C4a 、 C2和 Bf 的基因 编码炎症相关分子、 TNF、 热休克蛋白 (HSP70) 等的基因

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1 ）血清补体成分编码基因（ HLA-Ⅲ 类基因） 编码补体 C4b 、 C4a 、 C2和 Bf 的基因 2）抗原加工提呈相关基因 非经典Ⅱ类基因 包括低分子量多肽（ LMP）基因、抗原加工 相关转运体（ TAP）基因、 TAP相关蛋白 基因、 HLA-DM 基因及 HLA-DO基因等， 这些基因编码产物的主要功能是参与抗原加 工和转运。

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3 ）非经典 HLA-Ⅰ 类基因 HLA-E、 F、 G 基因 4）炎症相关基因（ HLA-Ⅲ 类基因） 编码 TNF、热休克蛋白 (HSP70) 等的基因

免疫无关基因： 21羟化酶基因、假基因

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第二节 MHC 的多态性

一、 多态性的基本概念 多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。 对同一个体而言，染色体上任一基因座位只能有两

个等位基因，分别来自父、母的同源染色体。 MHC 的多态性是一个群体概念，指群体中不同个

体在等位基因拥有状态上存在差别 。

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MHC 多态性的产生机制 : 1．复等位基因 (multiple allele) 在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为

复等位基因。 MHC 复合体的多数基因座均有复等位基因。

2．共显性 (co-dominant) 表达 两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基

因，均能编码特异性抗原。

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二、连锁不平衡和单体型 连锁不平衡 (linkage disequilibrium) ： 分属两个或两个以上基因座位的等位基因，

同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。

单体型 (haplotype) ：连锁在一条染色体上的若干基因座，其等位基因的组合构成。

是将MHC遗传信息传给子代的基本单位， MHC 基因型 (genotype)

MHC 表型 (phenotype)

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三、 MHC 多态性的意义 1．赋予种群适应多变的环境条件 2．实现对机体免疫应答的遗传控制 3．使MHC 成为个体的终身遗传标志 4．增加了寻找合适同种器官移植供者的难度

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第五节 MHC 的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 1. 参与 T细胞限制性识别： TCR在识别抗原肽的

同时，还须识别与抗原肽结合的同基因型MHC 分子，此即 MHC 限制性（ MHC restriction ）。

CD8+T细胞在识别抗原肽的同时， 须识别MHC-Ⅰ 类分子，此为 MHC-Ⅰ 类限制性 CD4+T细胞在识别抗原肽的同时， 须识别MHC-Ⅱ类分子，此即 MHC-Ⅱ类限制性

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彼得 ·C·杜赫提（ Peter C.Doherty ） 澳大利亚病毒学和免疫学家 罗夫 ·M·辛克纳吉（ Rolf M.Zinkernagel ） 瑞士免疫学家 共同获得 1996年诺贝尔生理学或医学奖。 首次证明：细胞毒性 T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体（ MHC ）的限制， 只能识别与自身表达的 MHC 相同的细胞。他们还进一步证明了 T细胞所受的这种限制不是遗传决定的，而是 T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。

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Th与 APC相互作用的MHC限制性

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Tc与靶细胞相互作用的MHC限制性

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2. 诱导移植排斥反应，参与 T细胞在胸腺的发育 3.MHC 是疾病易感性个体差异的主要决定者 不同品系小鼠对同一抗原的反应强度可有明显差别，受 H-2复合体 I 区的免疫应答基因（ Ir 基因）控制。

4.MHC 参与构成种群基因结构的异质性。

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二、作为调节分子参与固有免疫应答 主要是 MHC 中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。

1. 经典的 III 类基因为补体成分编码，参与补体反 应和免疫性疾病的发生。 2. 调节 NK细胞和部分杀伤细胞的活性。 3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在 应激反应中发挥作用。

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第五节 HLA 与临床医学 一、 HLA 与同种器官移植 二、 HLA 与疾病关联 已发现 500余种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与 HLA 关联（ association ），即携带某型HLA 的个体比不携带此型别的个体易患（或不易患）特定疾病。其中最典型的例子是 90％以上强直性脊柱炎患者具有 HLA-B27 抗原。

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三、 HLA 分子表达异常与疾病的发生 1． HLA -Ⅰ 类分子表达降低与恶性肿瘤 2． HLA -Ⅱ类分子异常表达与自身免疫病 四、 HLA 分型在法医学中的应用 1．无亲缘关系的个体间，其 HLA 等位基因完全 相同的机率几乎为零。 2． HLA 是伴随个体终身的遗传标志。 HLA 分型技术已成功地应用于法医学领域的 亲子鉴定与个体识别。

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１ .掌握MHC 、 HLA 及 MHC 限制性的概念

２ .掌握MHC 的基因组成 ３ .掌握MHC 分子的结构、分布及生物学功能 4 .熟悉 HLA 的医学意义

本 章 小 结